This study focuses on the question of the epidemiology of resistance to antibiotics in Acinetobacter baumannii, which is nowadays one of the most problematic bacterial patho- gens associated with failing antimicrobial therapy. Its aim was to define population-genetic properties, epidemiology and the nature of multidrug resistance for a sample of the current population of A. baumannii from Czechia. A total of 55 isolates were collected in eight medi- cal facilities in central Bohemia from October 2016 to May 2018. The isolates were assessed for their identity at the species, clonal and strain levels as well as resistance phenotype and genotype; they were classified into five clonal groups, each of which encompassed isolates that were likely to be epidemiologically related. The 55 isolates studied belonged, nearly exclusively, to global clone ECII, with 53 % of them forming a genetically relatively homoge- neous group characterized by extensive resistance to antibiotics (susceptible only to col- istin), the presence of genes encoding ArmA a OXA-23 (resistance to all aminoglycosides and carbapenems) and spread in all locations. The in-depth epidemiological analysis of isolates from the city of Příbram and its vicinity indicated the regional spread of two strains, one of which belonged to the...

Notre travail est une contribution à l'étude des leishmanioses en Iran. Il s'est focalisé sur trois volets. Le principal concerne les Phlébotomes. Les deux autres sont constitués par les Rongeurs réservoirs de L. major et l'Homme.L'étude des phlébotomes s'est réalisée selon deux axes : systématique et épidémiologique. Les approches de systématique nous a conduit à réaliser des inventaires faunistiques dans plusieurs régions d'Iran (nord-ouest, Nord-est, est et centre du pays). Ces inventaires nous ont permis de réactualiser la distribution de certains groupes, notamment les phlébotomes du sous-genre Adlerius et de mentionner deux espèces nouvelles pour la faune du l'Iran : Phlebotomus turanicus et P. salangensis. A côté de ces travaix de faunistique, nous avons réalisé deux travaux de systématique évolutive qui couplent des approches morphologique et morphométrique à des approches moléculaires associant un marqueur ribosomique à un marqueur mitochondrial. Nous avons ainsi étudié P. perfiliewi s.l. et le sous-genre Adlerius sur un échantillonnage débordant largement le cadre de l'Iran. Les travaux d'épidémiologie nous ont permis de vérifier que les foyers que nous avons étudiés fonctionnent sur un mode classique dans lequel P. papatasi, et à un degré probablement moindre les femelles du groupe Caucasicus transmettent Leishmania major alors que P. sergenti assure la transmission de L. tropica. L'identification des parasites est réalisée par voie moléculaire : PCR et RFLP et/ou séquençage de marqueurs ribosomiques. L'étude des Rongeurs réservoirs de L. major nous a permis de constater le rôle essentiel de réservoir de Rhombomys opimus et de Meriones libycus dans le pays avec l'observation de prévalences très élevées, supérieures à 30 % chez ces espèces.Enfin, une étude a été conduite dans la region de Fars où sévissent classiquement des leishmanioses à L. major, L. tropica et à L. infantum. Chez 44 patients présentant des lésions cutanées, nous avons isolé et identifié essentiellement L. major et quelques souches de L. tropica. / This work focused on the leishmaniases in Iran. It includes three topics: i) the Phlebotomine sand flies, ii) the rodent reservoirs of Leishmania major and iii) the Humans.The entomological studies concern both systematics and epidemiology.The systematic part of the study of Phlebotomine sand flies includes several inventories carrired out in several provinces of Iran (North-West, North-East, East and Center of the country). Our results update the distribution of the subgenus Adlerius. We also recorded two new species for the fauna of Iran: Phlebotomus turanicus and P. salangensis. We also carried out evolutive and comparative systematics including specimens from Iran, neighbouring and Mediterranean countries. We coupled morphology to morphometrics and molecular systematics. In the latter approach, we coupled a ribosomal DNA marker to a mitochondrial one. We studied P. perfiliewi s.l. and the subgenus Adlerius. Our epidemiological works focusing on the epidemiology in several parts of the country showed that the studied foci are classical: P. papatasi, and also the females of the Caucasicus group transmit Leishmania major whereas P. sergenti is the vector of L. tropica.The identification of the Leishmania has been done using PCR then RFLP and/or sequencing of rDNA Internal Transcribed Spacer 1.We studied the rodent reservoirs of L. major. Rhombomys opimus and Meriones libycus play an important role and the percentage of L. major infection is high (> 30%).Lastly, we carried out a study on patients from the province of Fars. In this area, leishmaniases are due to L. major, L. tropica and L. infantum. We have typed strains isolated from 42 ot 44 patients. The majority of the strains have been identified as L. major and a few L. tropica.

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La présence de Leishmania infantum et Toxoplasma gondii en Provence Alpes Côte d’Azur (PACA) est connue depuis plus d’un siècle. Depuis, leur distribution évolue, l'environnement change, les populations touchées se déplacent, et de nouveaux outils techniques et statistiques permettent de mieux les saisir. Une réactualisation de nos connaissances paraissait donc nécessaire. Nous avons d’abord mené une revue de la littérature sur les leishmanioses viscérales. Ensuite, nous avons montré que la leishmaniose muqueuse à L. infantum est marquée par un probable sous-diagnostic, un caractère peu invasif localement et un risque de viscéralisation significatif. Puis une étude éco-épidémiologique a montré que les deux foyers de leishmaniose en PACA impliquaient des biotopes différents, avec une transmission en zone urbanisée dans le foyer marseillais. Enfin, une étude entomologique a confirmé cette transmission urbaine.Nous avons ensuite étudié la toxoplasmose congénitale. D’abord, nous avons essayé d'améliorer les performances techniques du dépistage en montrant l’intérêt pour le diagnostic moléculaire anténatal d’une extraction optimisée de l’ADN parasitaire sur liquide amniotique en utilisant NucliSENS easyMAG plutôt qu’une extraction manuelle utilisant QIAamp DNA minikit. Nous avons également montré l’apport pour le diagnostic néonatal de la toxoplasmose congénitale des IgM ciblant des antigènes de haut poids moléculaire lors de la comparaison des sera des mères et des enfants par Western Blot. Enfin, nous avons rapporté l’évolution sur 16 ans de 127 patients traités pour toxoplasmose congénitale et montré que 19% des enfants présentaient une choriorétinite au cours du suivi. / The epidemiology of Leishmania infantum and Toxoplasma gondii in the Mediterranean basin has been studied for more than a century. Yet, our understanding of these diseases must be updated because ongoing environmental modifications impact their distribution, because affected population change, and because new technical and statistical tools have become available. We first reviewed scientific literature about visceral leishmaniasis. Then, we conducted a clinical study about autochtonous mucosal leishmaniasis due to L. infantum: we showed that this disease was characterized by underrecognition, low local invasiveness, and risk of visceral spreading. Afterwards, an eco-epidemiological study showed that foci of leishmanisis involved different biotopes in South-Eastern France: we specifically highlighted a urban transmission in the Marseille focus. Finally, an entomological survey confirmed this urban transmission and addressed cocirculation with phleboviruses.Then, we studied congenital toxoplasmosis. We contributed to improve technical performances of current screening strategy: we first showed that an optimized extraction of Toxoplasma DNA from amniotic fluid using NucliSENS easyMAG proved superior to manual extraction using QIAamp DNA minikit. Then, we found that comparison of mother and child antibodies that target high-molecular-mass Toxoplasma gondii antigens by immunoblotting improves neonatal diagnosis. Finally, we reported the 16-year long evolution of 127 children congenitally infected with T. gondii and showed that despite early treatment 19% of children finally developed chorioretinitis.

L’infection par le virus du Chikungunya est devenu en quelques années un problème de santé publique. D’abord limitée dans les régions tropicales et subtropicales, la diffusion mondiale du vecteur de l’infection couplée à la migration humaine et aux adaptations du virus contribue à la survenue de phénomènes épidémiques fréquents et touchant de nombreux territoires jusqu’aux pays tempérés. Dans les prochaines décades, la population des 65 ans ou plus sera probablement largement impactée lors des épidémies. Les conséquences de la maladie dans cette population est méconnu du fait de l’absence de données d’observation disponibles. Or, les spécificités de cette population sont connues (risque de comorbidité associée, immunosenescence, modifications physiologiques affectant le système rénal, cardiaque, pulmonaire…) et influencent fortement son mode de réponse et sa capacité à supporter un épisode infectieux. A travers l’observation et le suivi de la cohorte ChikOld constituée de 687 sujets âgés de 65 ans ou plus ayant contracté ou non la maladie en 2014, nous avons mis en évidence que les outils d’aide au diagnostic élaborés dans une population d’adultes jeunes avaient des performances médiocres dans la population âgée. Nous avons également pu mettre en évidence que les tableaux cliniques habituellement décrits de la maladie ne sont pas ceux observés le plus fréquemment dans une population de sujets de 65 ans ou plus. Ces observations ont abouti à l’élaboration un outil d’aide au diagnostic (score) spécifique à cette population. De nombreuses questions subsistent concernant cette infection, notamment sur les conséquences à moyen et long terme, sachant les conséquences en phase aiguë et l’existence de formes chroniques. Une étude préliminaire que nous avons conduit suggère l’absence de surmortalité à moyen terme (un an) et la majoration de la dépendance dans les suites d’une infection par le virus du Chikungunya. D’autres travaux seront nécessaires pour caractériser la forme habituelle de la maladie chez les sujets âgés ainsi que pour mieux appréhender les conséquences à moyen et long terme concernant la mortalité et la dépendance. / Chikungunya virus infection is an emergent arthropod-borne alpha-virus transmitted by mosquito bites, and causes fever with debilitating arthritic illness. Chikungunya virus infection is still considered as an emerging public health problem in both tropical and temperate regions. The presence of favourable conditions in temperate regions has enabled propagation of the vector, leading to the emergence of the first autochthonous cases of CHIKV in Europe and the USA. Older people may be particularly concerned about infection during an outbreak. CVhikungunya virus infection prevalence rates are not fully known, and vary from 18% to 48% The use of predictive scores would thus be very helpful in this situation. We have showed that predictive scores developed in young population have poor diagnostic performances in elderly population. In fact, the populations described in observational studies of chikungunya virus infection were predominantly young subjects. Clinical and epidemiological data in older subjects (aged 65 and over) are sparse. The mortality and morbidity related to infection in elderly people is poorly documented. We showed that the usual clinical expression of CHIKV infection is different in elderly subjects (absence of fever, arthralgia or both). We have developed and validated a new Chikungunya virus infection screening score specifically for use in the aged population.Some questions remain, in particular concerning mid- or long-term consequences of infection in elderly people. In a preliminary study, we have showed that the mid-term mortality rate of aged people infected by Chikungunya was lower than that of uninfected aged people.We need to continue our work on this thematic to explore more precisely the consequences of chikungunya virus infection in elderly people (mid- and long-term mortality, loss of autonomy, chronic form…).

L'évaluation économique de nouveaux vaccins exige de modéliser la transmission infectieuse au sein de la population, et donc des hypothèses sur la structure et la répartition des contacts. Les matrices de contact obtenues à partir d’enquête de population ont été déterminées pour 8 pays européens. Mais aucune donnée de ce type n'existe à ce jour pour la France. L’étude ComesF (Contact Matrix Estimation – France) vise à combler cette lacune.MéthodologieL'enquête s’est effectuée sur 3 périodes (Février-Mars, Avril, Mai-Avril) avec 278 participants communs à la première et dernière période. Les participants devaient rapporter tous leurs contacts au cours de 2 jours consécutifs dans un journal, avec l'âge, le sexe, l'endroit, la fréquence, le type et la durée du contact.En combinant des enquêtes sérologiques de 2009 et 2013 et les données de couverture vaccinales, nous avons modélisé la séroprévalence de la rougeole, des oreillons et de la rubéole; puis extrapolé la susceptibilité selon l’âge par département à l'année d'intérêt (2016) ; enfin le potentiel épidémique et l'incidence relative selon l’âge d'une future épidémie ont été estimés.Nous avons analysé l'influence de conditions météorologiques sur les variations temporelles des matrices de contact. La population de l'étude a été analysée selon le jour et la météorologie pour estimer le nombre moyen de contacts et le potentiel de transmission estimée avec le R0. Nous avons effectué une revue systématique de la littérature sur les différences selon le genre pour la grippe, la rougeole, les oreillons et la rubéole, puis exploré l'impact du genre sur les matrices de contact et la modélisation des maladies infectieuses.Résultats2033 participants ont rapporté 38881 contacts (médiane pondérée [premier quartile-troisième quartile] : 8 [5–14] par jour) et 54378 contacts avec les contacts professionnels supplémentaires (9 [5–17]). Contrairement à l'âge, le genre, la taille du foyer, les vacances scolaires, le week-end et l'activité professionnelle, la période de l'année influait peu le nombre de contacts ou les schémas de contact. Les schémas de contact étaient influencés par l'âge indépendamment du lieu de contact, et par le genre, les femmes ayant 8 % plus de contacts que les hommes. La plupart des contacts avaient lieu à la maison et à l'école, mais l'ajout des contacts professionnels modifiait la structure des schémas de contact. Les vacances scolaires et les week-ends réduisaient le nombre de contacts, et le R0 de 33 % et de 28 %, respectivement. Le risque pour les Oreillons et la Rubéole concerne surtout le Sud Est et le Centre de la France, alors que le risque pour la rougeole est plus dispersé. Le risque varie avec le genre pour la Rougeole et la Rubéole. Outre les bébés < 1 an, l’épidémie toucherait surtout les adolescents et les jeunes adultes.Les conditions météorologiques influençaient les schémas de contact différemment entre les jours de semaine ou les weekends. La correction pour analyse répétée limitait le nombre de résultats significatif, mais la tendance pour un effet de la météorologie variant entre les jours de semaine et le week-end restait.Les différences de genre dans le schéma de contact pourraient expliquer en partie les différences de genre dans l'épidémiologie des maladies infectieuses. L'utilisation de données spécifiques par genre avait un impact significatif sur le résultat de la modélisation du risque d’une épidémie.Les matrices de contact françaises partageaient de nombreux points communs avec les autres matrices européennes, notamment avec un impact substantiel des fermetures d’école en cas d’épidémie sur la progression de l’épidémie. Le risque d'une nouvelle épidémie de rougeole persiste, mais prédomine pour les oreillons. L'effet des conditions climatiques sur les schémas de contact était modeste, voire négligeable. L’utilisation des données spécifiques par genre est à considérer en modélisation. / The economic evaluation of new vaccines requires the modeling of infectious disease transmission within a population, which in turn requires some assumption of specific mixing patterns. Matrixes generated from social contact studies were determined for 8 European countries. To date, no such data exist for France. The ComesF study (Contact Matrix Estimation – France) aimed to fill this gap.MethodologyThe survey was carried out over 3 different periods (Feb-Mar, Apr, Apr-May) with 278 participants common to the first and the last periods. Participants had to list all their contacts for 2 consecutive days in a diary, with the age, sex, location, frequency, type and duration of the contact, from which we estimated French contact matrixes.Combining cross-sectional serological surveys from 2009 and 2013 and vaccine coverage information, we have determined an optimal model for the serology of measles, mumps and rubella for the year of the data collection; age-dependent susceptibility by department was then derived to the year of interest (2016), and effective reproduction number and age-dependent relative incidence of a potential outbreak were estimated using the French contact matrixes.We analysed the influence of meteorological conditions on the temporal variations in mixing patterns. The population of the study was split according to the day and the weather at the time when the diary was filled in. The mean number of contacts and the potential for transmission summarized with R0 were calculated for type and location of contact under different weather conditions.We conducted a systematic review on gender differences in infection focusing on influenza, measles, mumps and rubella. Finally, we provided an exploration of the impact of gender on mixing patterns, and eventually the potential implication for modelling.ResultsThe 2033 participants reported 38 881 contacts (weighted median [first quartile-third quartile]: 8[5–14] per day), and 54 378 contacts with supplementary professional contacts (9[5–17]). Contrary to age, gender, household size, holidays, weekend and occupation, the period of the year had little influence on the number of contacts or the mixing patterns. Contact patterns were highly assortative with age, irrespective of the location of the contact, and gender, with women having 8% more contacts than men. Although most contacts occurred at home and school, the inclusion of professional contacts modified the structure of the mixing patterns. Holidays and weekends reduced the number of contacts dramatically, and as proxies for school closure, reduced R0 by 33% and 28%, respectively.The risk for Mumps and Rubella mainly concerned southeastern and south central France, while the risk for measles was more scattered over the country. Risk differed with gender for Measles and Rubella. Besides infants under 1, the highest share of participation would concern teenagers and young adults.The weather had a differential effect on social mixing according to the type of day, notably weekdays and weekend. But correction for repeated analysis made some results no more significant, although the trend for a differential effect between weekdays and weekend remained.Gender differences in social mixing might explain some gender differences in infectious disease epidemiology. Using gender-specific susceptibility and gender-specific contact matrixes had a significant impact on the result of the modeling. Despite the differences, French contact matrixes shared many aspects with those of other European countries. Notably, school closures were likely to have a substantial impact on the spread of close contact infections in France. While the risk of a new Measles outbreak persists, it predominates for Mumps. The effect of weather on social mixing was mild, if not negligible. Gender differences in modelling should be emphasized.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) désignent deux affections, la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ces maladies sont caractérisées par une grande disparité de répartition dans le monde et une forte augmentation de leur incidence depuis 50 ans. Leur physiopathologie fait intervenir une composition anormale du microbiote intestinal (appelée dysbiose), une dysfonction de la barrière épithéliale, un déficit de l'immunité innée et une dérégulation de l'immunité adaptative. Plus de 163 gènes de prédisposition ont été identifiés, mais la plupart d'entre eux ne sont associés qu'à une augmentation modeste du risque de MICI (Odds Ratios compris entre 1,02 et 1,2). Les facteurs d'environnement semblent jouer un rôle important dans la survenue de ces maladies. Le tabagisme a un effet démontré, favorable dans la RCH, néfaste dans la MC. L'exposition solaire, la vitamine D, l'alimentation, les agents infectieux et les médicaments ont été associés aux MICI mais leur effet est moins bien démontré. Cette thèse d'épidémiologie est consacrée aux MICI; plus précisément, à l'étude de leurs facteurs d'environnement, et au risque de cancer associé aux médicaments des MICI. Elle est fondée sur l'étude de bases de données françaises et européennes. Un premier travail a exploré l'association entre l'exposition à l'isotrétinoïne (médicament prescrit pour traiter l'acné) et la survenue de RCH, rapportée par une étude américaine. Cette étude cas témoin a été menée à l'échelle de la France entière à partir des données du système national d'information inter-régimes de l'assurance maladie (SNIIRAM). Dans ce travail très peu de patients atteints de MICI ont reçu de l'isotrétinoïne durant l'année précédant le diagnostic de la maladie. La prise d'isotrétinoïne n'est pas associée au risque de RCH mais inversement associée au risque de MC.Dans un deuxième travail, nous avons étudié l'impact gobal de l'alimentation en modélisant les profils alimentaires associés à la survenue de RCH et de MC dans la cohorte prospective européenne EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer). Un profil alimentaire riche “en produits sucrés et sodas” est associé à l'incidence de RCH dans le sous-groupe diagnostiqué au delà de 2 ans. Aucun profil alimentaire n'est associé au risque de MC. Le régime méditerranéen n'est ni associé à la RCH ni à la MCDans un troisième travail, nous nous sommes intéressés aux risques de cancer associés à l'exposition aux médicaments des MICI : immunosuppresseurs et anti-TNF. Leur prescription a beaucoup augmenté ces dernières années. Cependant ils ont été associés à un risque de lymphome, de cancer de la peau non mélanocytaire et de mélanome pour les thiopurines et les anti-TNF, respectivement. Nous avons évalué prospectivement le risque de cancer associé à ces médicaments, à l'échelle de la France entière dans des conditions de prescription courante, grâce aux données du SNIIRAM. Les résultats sont en en cours d'analyse.Notre thèse montre que l'étude des bases de données peut apporter une réponse à une question importante en pratique clinique , portant sur le lien entre isotrétinoïne et MICI. Notre travail a également permis de générer des hypothèses sur le lien entre les profils alimentaires et la survenue de MICI. Les limites de l'exercice (détaillées dans le manuscrit) ne doivent pas être sous estimées. Nos résultats suscitent des questions et appellent d'autres travaux, menés à une échelle encore plus vaste et avec d'autres méthodes statistiques. / Inflammatory bowel diseases refer to two conditions: Crohn's disease and ulcerative colitis. These diseases display an important geographic heterogeneity worldwide and an increase in incidence during the last fifty years. Their physiopathology is complex, involving anormal composition of gut microbiota (dysbiosis), dysfonction of epithelial barrier and dysregulation of innate and adaptative immune response. More than 163 predisposing genes have been identified, but most of them carry modest association with IBD (Odds ratios varrying from 1.02 to 1.3) (1–3). Environmental factors seem to play an important role in IBD onset. Smoking has a positive effect on UC and harmfull effect on CD. Sun exposure, vitamin D, diet, infections have been inconsistently associated with IBD. This epidemiology thesis is devoted to IBD and specifically, to environemental risk factors, and also to the risk of cancer associated to IBD drugs. It is based on French and European databases. Our first work, explored the association between isotretinoin and UC reported in a US study. Our study was performed in a case-control study in the whole French territory thanks to a medico-administrative database (SNIIRAM). In this work, only a few patients with IBD were exposed to isotetinoin in the year before disease onset. Exposure to isotretinoin was not associated with UC but negatively associated with CD.In a second study, we explored the global impact of diet on UC and CD in a European prospective study (European Prospective Investigation Into Cancer (EPIC)). A dietary pattern with “high sugars and soft drinks” was associated with UC risk when restricted to cases diagnosed at least two years after dietary assessment. No dietary pattern was associated with CD. Mediterranean diet had no effect on UC nor CD risks.In the third part of this work, we investigated the risk of cancer associated with IBD drugs: immunosuppresive agents and anti-TNF. These medications are more and more prescribed nowadays. Howevere, they are associated with an increased risk of cancer in observationnal studies: lymphoma and non melanoma skin cancer with thiopurines and anti-TNF agents respectively. Therefore, we aimed to investigate the cancer risks associated with thiopurine and/or anti-TNF exposure in the whole French territory in the real life , using a medico-adminstrative database (SNIRAM). Currently, we are still analyzing the results.Our work shows that studying large databases can answer an important issue in clinical practice related to a potential link between isotretinoin and IBD. Also, it has generated hypotheses about the link between dietary pattern and IBD. Limitations of our work (detailed in the manuscript) should be considered.. Otr studies using larger databases and other statistical methods should address these limitations.

Titre : EVALUATION DE LA FRAGILITE EN ONCOLOGIE GERIATRIQUE : DEVELOPPEMENT ET VALIDATION D’UNE NOUVELLE ECHELLE DE DEPISTAGE.Mots clés : fragilité, sujet âgée, cancer, dépistage, développement, validation, analyse de survie.Résumé : Une évaluation gériatrique (EG) est recommandée pour tous les patients âgés atteints de cancer pour identifier d’éventuels problèmes de santé et ainsi optimiser la stratégie thérapeutique. Néanmoins, elle est très consommatrice de temps et de moyens. Plusieurs outils de dépistage ont été développés mais a) aucun ne dispose de propriétés diagnostiques adéquates en pratique clinique, b) ils ont le plus souvent été développés sur la base d’opinions d’experts sans développement statistique spécifique, et c) peu de données sont disponibles pour apprécier leur robustesse au changement de gold standard pour définir le concept de « fragilité ». Par conséquent, notre objectif était 1) de construire et valider un outil de dépistage performant de la fragilité et de le comparer à l’outil de dépistage G8 actuellement utilisé en oncogériatrie, 2) d’en tester la robustesse vis-à-vis de 6 définitions de référence de la fragilité et 3) d’en évaluer la valeur pronostique pour la mortalité à 1 et 3 ans. Les données étaient issues de deux cohortes prospectives de patients âgés atteints de cancer : ELCAPA (2007–2012: n=729 [développement]), et ONCODAGE (2008–2010: n=1304 [validation externe]). L’outil G8 modifié final (aire sous la courbe ROC [AUROC] : 91,6% ; Sensibilité=89% ; Spécificité=79%) comprenait 6 items indépendants : perte de poids, problèmes neuropsychologiques, statut fonctionnel, état de santé perçu, poly-prescription et existence parmi les antécédents d’une insuffisance cardiaque ou coronaropathie. Les travaux accomplis dans le cadre de cette thèse ont de plus permis de confirmer ses bonnes propriétés diagnostiques en validation externe (AUROC : 84,6% ; Sensibilité=82% ; Spécificité=69%), sa robustesse au changement de gold standard et sa valeur pronostique forte vis-à-vis de la mortalité. L’utilisation du G8 et G8 modifié devrait être encouragée en oncologie gériatrique. / Title : ASSESSMENT OF FRAILTY IN GERIATRIC ONCOLOGY: DEVELOPMENT AND VALIDATION OF A NEW SCREENING TOOL Key words: frailty, older person, cancer, screening, development, validation, survival analysis.Abstract: The comprehensive geriatric assessment (GA) is recommended in older cancer patients to inventory health problems and tailor treatment decisions accordingly. However, GA is time- and resource-consuming. Several screening tools have been developed but a) their diagnostic performance is insufficient, b) most instruments have been developed exclusively on the basis of experts’ opinions without any specific statistical psychometric development, and c) a wide variability of criteria have been used to define “frailty” as the gold standard, with no investigations of their influence on the diagnostic properties of screening instruments. Therefore, our objective was 1) to develop and validate a new screening tool for frailty that achieves high diagnostic accuracy, and to compare it to the G8 screening tool, currently used in oncogeriatrics, 2) to evaluate its robustness to modifications on the gold standard, for which 6 reference definitions were tested, and 3) to assess its prognostic value for 1- and 3-years mortality. We used two prospective cohorts of older patients with cancer: ELCAPA (2007–2012: n=729 [development]), and ONCODAGE (2008–2010: n=1304 [external validation]). The final modified-G8 (area under the ROC curve [AUROC]: 91.6%; Sensitivity=89%; Specificity=79%) included 6 independent items: weight loss, cognition/mood, performance status, self-rated health status, polypharmacy and history of heart failure or coronary heart disease. The work carried out in this thesis has also confirmed its good diagnostic properties in external validation analyses (AUROC: 84.6%; Sensitivity=82%; Specificity=69%), its robustness to modifications of the gold standard definition and its strong prognostic value for overall survival. The use of the G8 and modified-G8 should be encouraged in geriatric oncology.

Nicotine was not included in previous efforts to identify the most important toxicants of tobacco smoke. A health risk assessment of nicotine for smokers of cigarettes was conducted using the margin of exposure (MOE) approach and results were compared to literature MOEs of various other tobacco toxicants. The MOE is defined as ratio between toxicological threshold (benchmark dose) and estimated human intake. Dose-response modelling of human and animal data was used to derive the benchmark dose. The MOE was calculated using probabilistic Monte Carlo simulations for daily cigarette smokers. Benchmark dose values ranged from 0.004 mg/kg bodyweight for symptoms of intoxication in children to 3 mg/kg bodyweight for mortality in animals; MOEs ranged from below 1 up to 7.6 indicating a considerable consumer risk. The dimension of the MOEs is similar to those of other tobacco toxicants with high concerns relating to adverse health effects such as acrolein or formaldehyde. Owing to the lack of toxicological data in particular relating to cancer, long term animal testing studies for nicotine are urgently necessary. There is immediate need of action concerning the risk of nicotine also with regard to electronic cigarettes and smokeless tobacco.

The aim of this diploma thesis was to describe information about SARS-CoV-2 virus and coronavirus disease (COVID-19), to evaluate the course of the disease in the Home with a special regime in Břevnice, in which the epidemic took place at the beginning of the first wave of COVID-19 pandemic in spring 2020. Another goal was to perform an antibody analysis and evaluate the obtained data. I divided the diploma thesis into three main parts: theoretical, experimental and discussion. In the theoretical part, I worked with the literature and described information related not only to COVID-19, but also to other serious infections caused by human coronaviruses. In the experimental part, which I performed in the immunological laboratory of the Department of Joint Laboratories at Havlíčkův Brod Hospital, I dealt with the issue of the clinical course of the disease, the severity of the disease and possible consequences after the infection. I also dealt with methods for the determination of antibodies, the principles of which are described in Chapter 4.5. The diagnostic methods and procedures used are described in Chapter 5.3 Laboratory Assays. From the obtained data, I prepared graphs and tables and processed data on the clinical course of the infection in the Břevnice Home, both for the clients and the...