Fundamentação: O tromboembolismo pulmonar (TEP) é uma doença freqüente no ambiente hospitalar e com significativa mortalidade. A investigação diagnóstica envolve uma série de etapas e o desfecho dos pacientes investigados para TEP, mas cuja investigação não confirmou nem excluiu TEP, não está bem documentado. Objetivo: Comparar a mortalidade intra-hospitalar nos casos com suspeita de TEP agudo entre aqueles com diagnóstico confirmado, diagnóstico excluído e investigação inconclusiva. Métodos: Estudo observacional, comparado, retrospectivo (coorte histórica), de pacientes adultos ( 18 anos) com suspeita de TEP internados no HCPA de 1996 a 2000 que realizaram testes diagnósticos para TEP (cintilografia pulmonar perfusional, angio-TC ou arteriografia pulmonar convencional) ou com CID-9 413/CID10 I26 (embolia pulmonar) na ficha de admissão ou na nota de alta/óbito. Resultados: Dos 741 pacientes selecionados, 687 constituíram a amostra final (54 excluídos). A média de idade foi 61,53 ± 16,75 anos, sendo 292 homens (42,5%). Ocorreu início dos sintomas de TEP no domicílio em 330 casos (48%) e no hospital em 357 (52%). Em 120 pacientes (17,5%) TEP foi objetivamente confirmado, em 193 (28,1%) foi objetivamente excluído e em 374 (54,4%) a investigação foi não conclusiva. A mortalidade intra-hospitalar da amostra foi de 19,1% (n=134). Na análise univariada, sexo masculino, hipotensão, TEP nosocomial, neoplasia maligna, investigação não conclusiva, ausência de tratamento para TEP, investigação em 1996-1997 foram associados à maior mortalidade. Na análise multivariada, hipotensão (beta 2,49, IC95% 1,35-4,63), TEP objetivamente confirmado (beta 2,199, IC95% 1,15-4,21), investigação não conclusiva (beta 1,70, IC95% 1,00 – 2,87), neoplasia maligna (beta 2,868, IC95% 1,80-4,45), TEP nosocomial (beta 1,57, IC95% 1,02-2,41), ano de inclusão 1996- 1997 (beta 1,71, IC95% 1,15-2,67) e infecção torácica ou abdominal (beta 1,71, IC95% 1,08-2,71) foram independentemente associados à maior mortalidade intrahospitalar (p<0,05). Conclusões: Pacientes com TEP agudo objetivamente confirmado tiveram mortalidade intra-hospitalar significativa-mente maior que pacientes nos quais TEP foi excluído. A investigação não conclusiva para TEP foi um fator independente para mortalidade intra-hospitalar em pacientes com suspeita desta doença. / Background: Pulmonary thromboembolism (PE) is frequent in hospital setting and has significant mortality. Diagnostic approach of PE has many steps and follow-up of patients with non-confirmed PE is unknown. Purpose: To compare the inhospital mortality in cases with suspected acute PE among those with confirmed diagnosis, excluding diagnosis and inconclusive diagnostic workup. Methods: Historical cohort including adult patients ( 18 years) with clinically suspected PE that performed perfusion lung scan, CT-angiography, pulmonary arteriography or had PE ICD-9 413/ICD-10 I26 at admission or in discharge charts, from 1996 to 2000. We excluded patients with incomplete or lost medical records. Medical records were reviewed using a standardized form. Statistical analysis was done by chi-square-test, Student’s t test and logistic regression, with statistical significance of 5% (bilateral). Results: Of 741 patients, 687 were included (54 were excluded). Mean age was 61.53 ± 16.75 years, 292 patients were men (42.5%). Primary PE was identified in 330 cases (48%) and secondary PE in 357 (52%). In 120 patients (17.5%), PE was objectively confirmed, in 193 (28.1%) was objectively excluded, and in 374 cases (54.4%) the diagnostic approach was non-conclusive. In-hospital mortality was 19.1% (n=134). In univariate analysis, male gender, hypotension, secondary PE, cancer, non-conclusive approach, untreated PE, inclusion in 1996- 1997 were associated to the highest mortality. In multivariate analysis, hypotension (beta 2.49, 95% confidence interval [CI] 1.35-4.63), PE objectively confirmed (beta 2.199, 95%CI 1.15-4.21), non-conclusive approach (beta 1.70, 95%CI 1.00-2.87), cancer (beta 2.87, 95%CI 1.80-4.45), secondary PE (beta 1.57, 95%CI 1.02-2.41), inclusion in 1996-1997 (beta 1.71, 95%CI 1.15-2.67) and thoracic or abdominal infection (beta 1.71, 95%CI 1.08-2.71) were associated with the highest in-hospital mortality (p<0.05). Conclusions: Patients with acute PE objectively confirmed had significantly higher in-hospital mortality than patients in whom PE was excluded. Non-conclusive approach of PE was an independent factor for in-hospital mortality in patients with suspected disease.

Objetivo: Verificar graus de concordância diagnóstica pela Angio-TC entre médicos da emergência, residentes de radiologia e radiologistas torácicos em casos suspeitos de tromboembolismo pulmonar (TEP). Material e Métodos: Foram retrospectivamente estudados 123 pacientes consecutivos com suspeita de TEP, de maço/2012 a fevereiro/2013, os quais realizaram Angio-TC pulmonar, obtida com colimação por multidetector 64x0,5. As imagens foram inicialmente interpretadas isoladamente por dois médicos da Emergência e por dois médicos residentes da Radiologia, e subsequentemente por dois Radiologistas Torácicos em consenso, verificando-se o grau de concordância interobservador entre eles quanto à presença de TEP. Resultados: O grau de concordância entre os Residentes da radiologia e os Radiologistas torácicos foi muito bom (Índice Kappa de 0,82 e 0,81); entre os Médicos da Emergência e os Radiologistas torácicos foi baixo ou moderado (Kappa de 0,37 e 0,42.), com um índice de 40,0% de relatos falso-positivos, aproximadamente. Aproximadamente 40,0% das interpretações falso-positivas correlacionaram-se principalmente com casos de TEP lobar e segmentar, enquanto que as falso-negativas ocorreram mais vezes com casos de TEP segmentar e subsegmentar. O grau de concordância geral entre todos os observadores mostrou-sei também moderado (Kappa de 0,50). Conclusão: Usando a Angio-TC no diagnóstico do TEP, o grau de concordância entre os radiologistas torácicos e os residentes da radiologia foi muito bom; entretanto, a concordância entre os médicos da emergência com os radiologistas torácicos foi baixa, com tendência a superestimar o diagnóstico da condição. / Purpose: To assess interobserver agreement rates between the Radiology resident, the thoracic radiologist and the Emergency physician for diagnosing pulmonary embolism (PE) in Computed Tomography Pulmonary Angiography (CTPA) examinations. Methods: Two Emergency physicians and two Radiology residents retrospectively evaluated 123 CTPA scans at our institution, and reported the presence of PE or not, individually. Two thoracic radiologists then reviewed the images, and a consensus was reached. Statistical analysis was performed, in order to provide the interobserver agreement. Results were expressed in kappa values for subsequent comparison. Results: Very good agreement in CTPA reading was observed between Radiology residents and thoracic radiologists (kappa index of 0.82 and 0.81). Fair and moderate agreement (kappa index of 0.39 and 0.42) was demonstrated between Emergency physicians and thoracic radiologists, with a rate of 40% false-positive reports, approximately, mainly in cases of both lobar and segmental involvement, whereas false-negative occurred more times in cases of segmental and subsegmental PE. The overall agreement was also moderate (kappa index of 0.50). Conclusion: The inter-observer agreement in CTPA examinations between radiology residents and thoracic radiologists in PE diagnoses was good, but it was low between the emergency physicians and the radiologists, with a tendency of overestimating that diagnoses.

Orientadores: Renato Giuseppe Giovanni Terzi, Ilma Aparecida Paschoal / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T22:30:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreira_MarcosMello_D.pdf: 18313915 bytes, checksum: db1efb99a56b2256d14393f2e951147a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Métodos para confirmar o diagnóstico de tromboembolismo pulmonar (TEP) são relativamente invasivos, de alto custo e nem sempre disponíveis. Justifica-se a busca de métodos mais acessíveis, de baixo custo, minimamente invasivos e que possam ser realizados à beira do leito. Foi objetivo deste estudo estabelecer um protocolo de triagem diagnóstica de TEP, minimamente invasivo e de baixo custo, usando para isto a capnografia volumétrica (CV) e o Oímero-O (DO) (ELISA Rápido), para pacientes internados em diferentes unidades de um hospital terciário, atentanto para as possíveis limitações deste protocolo. Foi realizado um estudo prospectivo e observacional com 92 pacientes. Um estudo prévio de CV em 114 voluntários estabeleceu o padrão de normalidade para as variáveis analisadas. No grupo TEP, a CV foi associada à gasometria arterial para cálculo das variáveis do espaço morto e à dosagem do DO. O padrão-ouro para diagnóstico de TEP foi dado pela cintilografia de inalação/perfusão e/ou, tomografia computadorizada helicoidal e/ou, arteriografia pulmonar. Isoladamente, a variável capnográfica que apresentou melhor sensibilidade e especificidade foi a fração tardia do espaço morto alveolar (tO/ate) (91% e 98%, respectivamente). Obteve-se um resultado falso-negativo para o DO e, para a tO/ate, um falso-positivo e três falso-negativos. Quando a tO/ate ,foi associada ao DO, conseguiu-se 100% sensibilidade e 17% de especificidade. Uma outra variável capnográfica importante, por sugerir função pulmonar prévia anormal, e por esta razão, sinalizar uma possível limitação da tO/ate, foi o slope da fase III do capnograma. Por meio dos dados da CV de ambos os grupos (controle e doentes), estabeleceu-se um protocolo que ajuda a direcionar a equipe multiprofissionál quando da suspeita clínica de TEP. / Abstract :Background: Tests used to confirm a diagnosis of pulmonary embolism (PE) are relatively invasive, costly and not always available. Minimally invasive methods that are more accessible, less expensive and easily applied should be sought. Objective: To establish a low-cost, minimally invasive, PE diagnostic protocol in hospitalized patients, using capnographic variables and ELlSA D-dimer (DD) to rule out PE. Methods: A prospective observational study was conducted in 92 patients with suspected PE. The values of reference group for volumetric capnography (VCap) were used in order to compare with patterns of patients with PE. The patients were submitted to arterial blood gas analysis (to calculate the dead space variables) and had the DD values determined. The diagnosis was confirmed through ventilation/perfusion scintigraphy, spiral computed tomography, pulmonary arteriogram, or combinations of the three. Results: The capnographic variable that presented the greatest sensitivity and specificity (91 % and 98%, respectively) was the late dead space fraction (fDlate). Our findings include one false-negative DD result, as well as three false-positive and eight false-negative fDlate results. The combination of the fDlate and DD testing presented 100% sensitivity and 17% specificity. Another important capnographic variable, the phase 111 slope, indicated a possible limitation of VCap, since it interferes with the calculation of fDlate. Conclusion: The protocol established could guide multiprofessional teams in the management of clinical suspicion of PE. We were able to determine that the phase 111 slope might interfere with the calculation of fDlate, especially in patients with a history of abnormal lung function. Throught VCap variables (control group and sickness); was possible establishes a protocol that guide the multiprofissional team in cases of PE. / Doutorado / Pesquisa Experimental / Doutor em Cirurgia

O diagnóstico da tromboembolia pulmonar aguda (EPA) e a avaliação da gravidade desta condição é desafiador. Enquanto as concentrações de troponina I cardíaca (TI) já estão bem estabelecidas quanto ao risco de estratificação, não há estudos prévios que tenham examinado se há alguma relação linear entre as concentrações de TI cardíaca e a gravidade da EPA. Além disso, as metaloproteinases (MMPs) da matriz extracelular estão envolvidas na fisiopatologia da EPA. Entretanto, é desconhecido se o aumento da atividade gelatinolítica das MMPs após a EPA reflete a gravidade desta condição. Nós examinamos se as concentrações circulantes destes biomarcadores aumentam em proporção à gravidade da EPA experimental induzida em cães anestesiados. A EPA foi induzida com coágulos de sangue autólogo (salina, 1, 3 ou 5 mL/Kg) injetados no átrio direito. As avaliações hemodinâmicas foram realizadas no momento basal e 120 minutos após a EPA. Da mesma forma, foram realizadas as quantificações de troponina I no soro e a zimografia das MMPs 2 e 9 no plasma. Nossos resultados sugerem não haver aumento significativo da atividade gelatinolítica da pró-MMP-2 no plasma após a EPA, enquanto que a atividade da pró-MMP-9 aumenta em 80% apenas no grupo que recebeu 5 mL/Kg de coágulos. A TI cardíaca no soro e a atividade da pró-MMP-9 no plasma tiveram uma correlação positiva com o índice de resistência vascular pulmonar (p=0,007 e rs=0,833 para a TI, e p=0,034 e rs=0,684 para a pró-MMP-9) e com a pressão média na artéria pulmonar (p=0,005 e rs=0,610 para a TI, e p=0,022 e rs=0,720 para a pró-MMP-9). Concluímos que a TI cardíaca e a pró-MMP-9 circulantes aumentam em proporção à gravidade da EPA, embora o aumento da pró-MMP-9 não seja muito evidente em graus menos severos da EPA. Estes achados podem ser relevantes para a clínica da EPA. / Making the diagnosis of acute pulmonary thromboembolism (APT) and assessing its severity is very challenging. While cardiac troponin I (CTI) levels are promising in risk stratification, no previous study has examined whether there is a linear relation between CTI levels and the severity of APT. Moreover, matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in the pathophysiology of APT. However, it is unknown whether the increases in MMP levels after APT reflect the severity of this condition. We examined whether the circulating levels of these biomarkers increase in proportion to the severity of experimental APT induced in anesthetized dogs. APT was induced with autologous blood clots (saline, 1, 3, or 5 mL/kg) injected into the right atrium. Hemodynamic evaluations were carried out for 120 min. Gelatin zymography of MMP-2 and MMP-9 from plasma samples were performed and serum CTI levels were determined at baseline and 120 min after APT. Our results sugest that while no significant increases in pro-MMP-2 levels were found after APT, pro-MMP-9 levels increased by 80% only after 5 mL/kg of clot embolization. Serum CTI and plasma pro-MMP-9 levels correlated positively with pulmonary vascular resistance (p=0.007 and rs=0.833 for troponin I, and p=0.034 and rs=0.684 for pro-MMP-9) and with pulmonary artery pressure (p=0.005 and rs=0.610 for troponin I, and p=0.022 and rs=0.720 for pro-MMP-9). We conclude that circulating CTI and pro-MMP-9 increase in proportion to the severity of APT, although the increases in plasma pro-MMP-9 are less clear with less severe APT. These findings may be relevant for clinical APT.

Com a transição epidemiológica no Brasil, as doenças crônicas passaram a ser responsáveis pelo maior número de óbitos entre homens e mulheres. Entre os componentes que definem o estado de saúde humana, alguns do contexto geográfico, como clima local e fatores socioeconômicos, parecem influenciar na mortalidade por doenças do aparelho circulatório, tais como no acidente cerebral vascular (AVC) e na embolia pulmonar (EP). O objetivo principal deste trabalho foi verificar a influência do contexto geográfico (variáveis meteorológicas, índice climático e fatores socioeconômicos) na mortalidade por doenças do aparelho circulatório (AVC e EP) no município de São Paulo, no período de 2002 a 2011. Para analisar a associação da mortalidade com as variáveis meteorológicas foi utilizado um modelo linear generalizado empregando-se o método de Poisson e os modelos de lags distribuídos. Espacialmente a associação da mortalidade com as variáveis socioeconômicas foram testadas utilizando-se os modelos de regressão espacial OLS e GWR. Como resultado encontramos que tanto o frio quanto o calor são fatores de risco para todos os tipos de AVC e EP, com risco maior dependendo do tipo em homens e mulheres. Espacialmente os valores mais elevados do risco relativo (RR) da mortalidade por AVC estavam concentrados nas regiões periféricas do municipio de São Paulo, o que coincidiu com as áreas de menor renda per capita e vegetação e maior porcentagem de população preta. Já com relação à distribuição espacial dos altos valores de RR por EP esses estavam presentes principalmente na região central do município. Concluindo, a nossa pesquisa gerou grande quantidade de resultados que mostram que tanto as variáveis ambientais como socioeconômicas têm influência na mortalidade por algumas doenças do aparelho circulatório. Tendo em vista que o atendimento de urgência para os casos de AVC e EP pode evitar óbitos e sequelas graves, a melhor compreensão da importância do contexto geográfico pode permitir o desenvolvimento de sistemas de alertas junto aos serviços de atendimento de urgência e o direcionamento de campanhas para a prevenção dos fatores de risco evitáveis. / With the epidemiological transition in Brazil, chronic diseases are now responsible for more deaths among men and women. Among the components that define the state of human health, some geographical context, as local climate and socioeconomic factors appear to influence the mortality from circulatory diseases, such as in stroke and pulmonary embolism (PE). The main objective of this study was to investigate the influence of the geographical context (meteorological variables, climate index and socioeconomic factors) in mortality from cardiovascular diseases (stroke and PE) in São Paulo, between 2002 to 2011. In order to analyze the association of mortality with the meteorological variables we used a generalized linear model using the Poisson distribution and distributed lag non linear models. Spatially the association of mortality with socioeconomic variables were tested using the spatial regression models OLS and GWR. As a result we found that both the cold and the heat are risk factors for all types of stroke and PE with a higher risk depending on the type of men and women. Spatially the highest values of relative risk (RR) for stroke mortality were concentrated in the outskirts of the city of São Paulo, which coincided with areas of lower per capita income and vegetation and higher percentage of black population. In relation to spatial distribution of high values of RR PE by these were present mainly in the inner area. In conclusion, our research has generated a lot of results that show that both environmental and socioeconomic variables influence on mortality from some diseases of the circulatory system. In view of the urgent care for stroke and PE cases can avoid serious sequelae and deaths, a better understanding of the importance of geographic context may allow the development of warning systems at the urgent care services and targeting campaigns for the prevention of avoidable risk factors.

O tromboembolismo pulmonar causado por obstrução de ramos arteriais pulmonares por trombos originados de outras partes do corpo apresenta elevada incidência. Em 5% dos casos ocorre a cronificação do processo e manutenção ou agravamento da hipertensão pulmonar Duas hipóteses explicam a cronificação nos casos de embolia pulmonar: 1. manutenção do fator oclusivo como fundamental para o desenvolvimento da resposta vascular pulmonar caracterizada por hipertrofia da camada média; 2. hipertensão pulmonar secundária a uma arteriopatia inicial, nos pacientes que evoluíram de maneira desfavorável. Este estudo tem por objetivo avaliar sob critérios histopatológicos qualitativos e quantitativos o comportamento do leito arterial pulmonar distal (pré e intra-acinar), comparativamente em pulmões de pacientes sem tromboembolismo prévio e de pacientes portadores de tromboembolismo agudo e crônico. Para tanto, estudou-se a resposta vascular através de estudo histológico de 31 casos de embolia (aguda e crônica), comparando-os com 24 pacientes do grupo controle (Infarto agudo do miocárdio) (análise de autópsias). As lâminas de tecido pulmonar foram preparadas e coradas em hematoxilina-eosina e Miller. A análise realizada foi dividida em qualitativa (vasoconstrição e proliferação intimal concêntrica) e quantitativa (hipertrofia da camada média). Foram observadas alterações histopatológicas do leito arterial pulmonar distal nos pacientes portadores de quadro tromboembólico agudo e crônico, em relação aos pacientes sem tromboembolismo prévio. Estas alterações, entre os grupos agudo e crônico, foram: diferentes quanto aos critérios qualitativos, caracterizadas por maior vasoconstrição nos quadros tromboembólicos agudos e maior proliferação intimal concêntrica nos crônicos; semelhantes quanto aos critérios quantitativos, caracterizadas por hipertrofia da camada média. A isquemia decorrente da obstrução parece exercer um importante papel nestas alterações, o que, entretanto, necessita de comprovação futura / The pulmonary embolism, caused by pulmonary artery branches obstruction from thrombus originated on other parts of the body, has a high incidence. However, just 5% of the cases develop the cronification and pulmonary hypertension. Two hypotheses can explain the cronification of tromboembolic pulmonary events: 1. maintenance of occlusive factor with pulmonary vascular response characterized by medial hypertrophy; 2. pulmonary hypertensive response as an initial arteriopathy in patients with bad evolution. This study aims to evaluate histologic aspects of pulmonary arterial bed (quantitative and qualitative), and to compare the results from embolic cases with non embolic cases. The study evaluated 55 patients (31 with pulmonary embolic disease and 24 in the control group myocardium infarction). From the selected cases, the blades with pulmonary tissue were colored by two techniques (haematoxilin-eosin and Miller). The analysis encompassed qualitative (vasoconstriction and intimal proliferation) and quantitative (mensuration of medial thickness) observations. It has been observed histologic changes between the two groups with pulmonary embolic disease (chronic or acute), and the control group. The changes between the embolic groups were: 1. higher vasoconstriction in the acute group, 2. more intimal proliferation in the chronic group, 3. no difference in the quantitative response (medial thickness). The ischemic response to obstruction can perform an important role in these changes, but further studies are necessary. There was a similar response in chronic and acute cases

Submitted by THALITA LEONE ALVES ROCHA null (thalarocha@hotmail.com) on 2016-04-18T15:51:39Z No. of bitstreams: 1 dissertação thalita final.pdf: 794073 bytes, checksum: 8f42b335b8638b50194b64ede638c446 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-04-19T16:16:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rocha_tla_me_bot.pdf: 794073 bytes, checksum: 8f42b335b8638b50194b64ede638c446 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-19T16:16:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rocha_tla_me_bot.pdf: 794073 bytes, checksum: 8f42b335b8638b50194b64ede638c446 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) podem limitar a vasodilatação pulmonar e os efeitos inotrópicos positivos promovidos pela adrenomedulina durante a hipertensão pulmonar. O presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos da administração combinada da doxiciclina (inibidor não seletivo das MMPs) e da adrenomedulina sobre as alterações hemodinâmicas observadas durante a embolia pulmonar aguda em ovinos. Alterações hemodinâmicas e respiratórias foram mensuradas em ovinos anestesiados, pré-tratados com doxiciclina (10 mg/kg por via intravenosa), submetidos à EPA induzida pela injeção intravenosa (IV) de microesferas de silicone (500 mg) e posteriormente tratados com solução salina (grupo Dox+PE) ou adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo Dox+PE+Adm). Os resultados deste estudo foram comparados com grupos históricos recentemente publicados por nosso grupo de pesquisa, realizados sob as mesmas condições experimentais, onde foram utilizados ovinos anestesiados não submetidos a qualquer intervenção (grupo Sham) ou submetidos à EPA e tratados com solução salina (grupo PE) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo PE+Adm). Doxiciclina não produziu efeitos adicionais sobre as diminuições significativas no índice de resistência vascular pulmonar e aumento no índice cardíaco (ambos em 25%) observadas com o uso da adrenomedulina (grupo PE+Adm). A administração da adrenomedulina (grupo PE+Adm e Dox+PE+Adm) diminuiu significativamente a pressão arterial média e o índice de resistência vascular sistêmica, levando a uma hipotensão sistêmica moderada. Reduções significativas na pressão parcial de oxigênio arterial foram observadas após a doxiciclina e a EPA, que não foram afetadas pela administração da adrenomedulina. Estes resultados demonstram que a administração combinada da doxiciclina e adrenomedulina não traz benefícios hemodinâmicos adicionais quando comparada ao uso isolado da adrenomedulina, sugerindo que está combinação não se apresenta vantajosa durante a EPA induzida por microesferas. / Matrix metalloproteinases (MMPs) may limit severely the pulmonary vasodilatory and inotropic effects of adrenomedullin during pulmonary hypertension. Hemodynamic and respiratory changes were measured in anesthetized bovine pre-treated with doxycycline (10 mg/kg intravenously), subjected to APE induced by intravenous injection of silicone microspheres (500 mg) and subsequently treated with physiological saline (Dox+PE group) or adrenomedullin (50 ng / kg / min) (Dox+PE+ Adm group). The results were compared with historical group recently published by our research group, carried out under the same experimental conditions, where anesthetized sheep were used not subjected to any intervention (Sham group) or subjected to APE, and treated with physiological saline (PE group) or with adrenomedullin (50 ng / kg / min) (PE+Adm Group). Doxycycline produced no effect on significant temporal decreases in pulmonary vascular resistance index and increases in cardiac index (both by 25%) observed with adrenomedullin. The administration of adrenomedullin significantly decreased mean arterial pressure and systemic vascular resistance index, leading to a moderate systemic hypotension. Significant decreases in arterial oxygen partial pressure were observed after doxycycline or APE, but these changes were not affected by adrenomedullin. These results demonstrate that the combined administration of doxycycline and adrenomedullin does not provide additional hemodynamic benefits when compared to isolated use of adrenomedullin, suggesting that this combination does not appear advantageous for the APE-induced microspheres. / FAPESP: 2012/12.291-7

Orientador: Carlos Alan Candido Dias Junior / Resumo: As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) podem limitar a vasodilatação pulmonar e os efeitos inotrópicos positivos promovidos pela adrenomedulina durante a hipertensão pulmonar. O presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos da administração combinada da doxiciclina (inibidor não seletivo das MMPs) e da adrenomedulina sobre as alterações hemodinâmicas observadas durante a embolia pulmonar aguda em ovinos. Alterações hemodinâmicas e respiratórias foram mensuradas em ovinos anestesiados, pré-tratados com doxiciclina (10 mg/kg por via intravenosa), submetidos à EPA induzida pela injeção intravenosa (IV) de microesferas de silicone (500 mg) e posteriormente tratados com solução salina (grupo Dox+PE) ou adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo Dox+PE+Adm). Os resultados deste estudo foram comparados com grupos históricos recentemente publicados por nosso grupo de pesquisa, realizados sob as mesmas condições experimentais, onde foram utilizados ovinos anestesiados não submetidos a qualquer intervenção (grupo Sham) ou submetidos à EPA e tratados com solução salina (grupo PE) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo PE+Adm). Doxiciclina não produziu efeitos adicionais sobre as diminuições significativas no índice de resistência vascular pulmonar e aumento no índice cardíaco (ambos em 25%) observadas com o uso da adrenomedulina (grupo PE+Adm). A administração da adrenomedulina (grupo PE+Adm e Dox+PE+Adm) diminuiu significativamente a pressão arterial média e o índice ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Matrix metalloproteinases (MMPs) may limit severely the pulmonary vasodilatory and inotropic effects of adrenomedullin during pulmonary hypertension. Hemodynamic and respiratory changes were measured in anesthetized bovine pre-treated with doxycycline (10 mg/kg intravenously), subjected to APE induced by intravenous injection of silicone microspheres (500 mg) and subsequently treated with physiological saline (Dox+PE group) or adrenomedullin (50 ng / kg / min) (Dox+PE+ Adm group). The results were compared with historical group recently published by our research group, carried out under the same experimental conditions, where anesthetized sheep were used not subjected to any intervention (Sham group) or subjected to APE, and treated with physiological saline (PE group) or with adrenomedullin (50 ng / kg / min) (PE+Adm Group). Doxycycline produced no effect on significant temporal decreases in pulmonary vascular resistance index and increases in cardiac index (both by 25%) observed with adrenomedullin. The administration of adrenomedullin significantly decreased mean arterial pressure and systemic vascular resistance index, leading to a moderate systemic hypotension. Significant decreases in arterial oxygen partial pressure were observed after doxycycline or APE, but these changes were not affected by adrenomedullin. These results demonstrate that the combined administration of doxycycline and adrenomedullin does not provide additional hemodynamic benefits when compared to iso... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introdução: A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) está incluída no grupo 4 da Classificação Internacional de Hipertensão Pulmonar (HP). É caracterizada pela persistência de obstrução por trombos sanguíneos na circulação pulmonar, associada à presença de HP, após três meses de anticoagulação efetiva. O tratamento de escolha é a cirurgia de tromboendarterectomia pulmonar (TEAP), mas alguns dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesta forma de hipertensão ainda permanecem incertos. O redirecionamento dos fluxos sanguíneos pulmonares e a hipóxia exercem papel importante na HPTEC, como também em casos de hipertensão pulmonar residual, após a cirurgia de TEAP. Entretanto, existem poucos dados sobre as respostas das células endoteliais pulmonares a essas mudanças de fluxo e de oxigenação, surgindo a necessidade do estudo da proteostase celular nesta doença. Objetivo: (A) Caracterização morfológica das células em culturas provenientes de artéria pulmonar de pacientes com HPTEC submetidos à TEAP. (B) Avaliação da resposta das células endoteliais, a partir da análise de proteínas envolvidas na proteostase celular, quando submetidas a diferentes níveis de stress mecânico e à hipóxia. Método: Trombos extraídos por TEAP foram processados, as células retiradas foram cultivadas, marcadas com CD31 e submetidas a stress mecânico por vinte e quatro horas, constituindo o grupo HPTEC. A proteostase celular foi avaliada pela medida de proteínas expressas por essas células, tanto em culturas quanto pela análise imuno-histoquímica do tecido vascular pulmonar. Como grupo controle foram utilizadas células endoteliais pulmonares humanas de linhagem (CE) e tecido de artérias pulmonares de doadores de transplante de pulmão. As culturas de ambos os grupos também foram colocadas em hipóxia e analisada a expressão indireta de óxido nítrico (NO) por meio da medida de nitrato. Resultado: as células do grupo HPTEC com morfologia endotelial foram marcadas positivamente com CD31 e apresentaram características semelhantes às do grupo CE. Em relação ao stress mecânico, na condição estática as células HPTEC expressaram menor quantidade de óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Quando submetidas a stress de alta intensidade (shear stress >= 15 dynes/cm2), as reduções ficaram ainda mais evidentes, sinalizando uma disfunção endotelial. Na análise de outras proteínas, como GRP94, GRP78, HSP70, as respostas também foram menores no alto fluxo. Na avaliação imunohistoquímica da camada íntima do vaso pulmonar, a HSP70 apresentava-se diminuída, corroborando os achados das culturas. Os valores de NO foram inferiores no grupo HPTEC quando se comparam hipóxia e normóxia. Conclusão: (A) A avaliação morfológica mostrou que as culturas de células HPTEC eram endoteliais. (B) A análise funcional revelou que estas células apresentaram redução de resposta, o que caracteriza alteração da proteostase, que se tornou mais evidente quando foram submetidas a shear stress de alta magnitude. A hipóxia reduziu a produção de NO, entretanto sem diferenciar os grupos celulares estudados / Introduction: Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is included in group 4 of the International Classification of Pulmonary Hypertension (PH). It is characterized by persistent obstruction by blood clots in the pulmonary circulation, associated with the presence of PH, after 3 months of effective anticoagulation. The treatment of choice is pulmonary endarterectomy (PEA). However, some of the pathophysiological mechanisms involved in this form of hypertension still remain uncertain. The redirection of pulmonary blood flow and hypoxia play an important role in CTEPH, and also, in cases of residual pulmonary hypertension after PEA surgery. Nevertheless, there is insufficient data from the pulmonary endothelial cell responses to this flow and oxygenation changes, reflecting the need to further study of cellular proteostasis in this disease. Objective: (A) Morphological characterization of cells in cultures from the pulmonary artery of CTEPH patients submitted to PEA. (B) Evaluation of the response of endothelial cells, through the analysis of proteins involved in cellular proteostasis, when submitted to different levels of mechanical stress and hypoxia. Method: Thrombus extracted by PEA were processed and the cells removed were cultured, marked with CD31 and submitted to mechanical stress for 24 hours and constituted the group CTEPH. Cellular proteostasis was measured by the quantification of the proteins expressed in cultures and in pulmonary vascular tissue by immunohistochemistry analysis. As a control group, the human pulmonary endothelial cells (EC) and pulmonary artery tissue from lung transplant donors were used. Cultures of both groups were also placed in hypoxia and the indirect expression of nitric oxide (NO) was analyzed by nitrate measurement. Results: The cells with endothelial morphology from the CTEPH group were positively marked with CD31 and presented similar characteristics as the EC group. Regarding mechanical stress, in the static condition, the CTEPH cells expressed a lesser amount of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). When submitted to high flow (shear stress > 15 dynes / cm2) the reductions became even more evident, signaling an endothelial dysfunction. In the analysis of other proteins, such as GRP94, GRP78, HSP70, responses were also lower in high shear stress. In the immunohistochemistry analysis of the intimal layer of the pulmonary vessel HSP70 was diminished, corroborating with the findings of the cultures. The NO values were lower in the CTEPH group when compared hypoxia and normoxia. Conclusion: (A) Morphological evaluation showed that cultures of CTEPH cells were endothelial. (B) Functional analysis revealed that these cells had reduced response, which characterizes proteostasis alterations, which became more evident when they underwent shear stress of high magnitude. Hypoxia reduced NO production, however without differentiating the cell groups studied

Introdução: O termo tromboembolismo venoso (TEV) engloba trombose venosa profunda (TVP) e/ou tromboembolismo pulmonar (TEP). TEV tem sido considerado incomum após cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), e Diretrizes recomendam profilaxia mecânica para todos os pacientes e acrescentar profilaxia com heparina apenas se o tempo de internação hospitalar for prolongado por complicações não hemorrágicas (Grau 2C). Objetivo: Pesquisar o diagnóstico de TEV no pós-operatório de CRM, independente de suspeita clínica, e analisar se os resultados podem contribuir para melhor definição das características clínicas de TEV após CRM. Métodos: Em estudo observacional, prospectivo, unicêntrico, 100 pacientes com doença arterial coronariana crônica realizaram tomografia computadorizada da artéria pulmonar (multidetectores-64) e ultrassonografia compressiva dos membros inferiores após CRM eletiva. Pacientes com alto risco para TEV foram excluídos. Resultados: Por livre escolha dos cirurgiões, 83 cirurgias foram realizadas com circulação extracorpórea e 17 sem extracorpórea. Em média, tomografia e ultrassonografia foram realizadas 7 ± 3 dias após a cirurgia. TEP isolada foi observada em 13/100 (13%), TEP e TVP simultâneos em 8/100 (8%), e TVP isolada em 4/100 (4%) pacientes, totalizando 25/100 (25%) TEVs. Entre as 21 TEPs, 3/21 (14%) envolveram artérias subsegmentares, 15/21 (71%) artérias segmentares, 1/21 (5%) artéria lobar e 2/21 (10%) artérias pulmonares centrais (tronco da artéria pulmonar e/ou seus ramos principais). Das 12 TVPs, todas foram distais (abaixo da veia poplítea) e 2/12 (17%) foram também proximais; 5/12 (42%) foram unilaterais, das quais 3/5 (60%) acometeram a perna contralateral à safenectomia. Nenhum TEV causou instabilidade hemodinâmica e nenhum deles foi clinicamente suspeitado. Conclusões: TEV é frequente e subdiagnosticado após CRM, talvez porque a maioria tenha localização distal e porque os procedimentos habituais desta cirurgia dificultam a suspeita diagnóstica. Os resultados enfatizam a recomendação de recentes Diretrizes que sugerem profilaxia mecânica para todos os pacientes, e ressaltam a necessidade de estudos randomizados para avaliar a relação de benefícios e os riscos de profilaxia farmacológica / Background: Venous thromboembolism (VTE) includes deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE). Currently, VTE has been considered uncommon after coronary artery bypass grafting (CABG) and Guidelines suggest mechanical prophylaxis and adding prophylactic heparin if hospital course is prolonged by nonhemorrhagic complications (Grade2C). Objective: To search VTE after CABG, independent of clinical suspicion, and to analyze whether the results can aid in better defining the clinical characteristics of VTE after CABG. Methods: In a prospective, observational, single-center study, 100 patients with coronary artery disease underwent computed tomographic pulmonary angiography (multidetector-64) and lower-extremity venous compressive ultrasound after elective CABG. Patients at high risk for VTE were excluded. Results: At the discretion of surgeons, 83 surgeries were on-pump and 17 off-pump. On average, tomography and ultrasound were performed 7 ± 3 days after CABG. Isolated PE was observed in 13/100 (13%) patients, simultaneous PE and DVT in 8/100 (8%), and isolated DVT in 4/100 (4%), totaling 25/100 (25%) VTEs. Of the PEs 3/21 (14%) involved subsegmental, 15/21 (71%) segmental, 1/21 (5%) lobar and 2/21 (10%) central pulmonary arteries. Of the 12 DVTs all were distal (below the popliteal vein) and 2/12 (17%) were also proximal; 5/12 (42%) were unilateral, of which 3/5 (60%) on the contralateral vein saphenous harvested leg. No VTE caused hemodynamic instability and none was clinically suspected. Conclusions: VTE is frequent and underdiagnosed perhaps because the majority is distally localized and because the ordinary procedures of GABG conceal the diagnostic suspicion. The results emphasize the current guidelines\' recommendation suggesting mechanical prophylaxis for all patients and highlight the necessity of randomized studies to assess the risk/benefit ratio of pharmacological prophylaxis