INTRODUÇÃO: A dosagem bioquímica do lactato no líquor (LCR) é um procedimento rotineiro e necessário na investigação diagnóstica e no acompanhamento evolutivo de várias doenças neurológicas, como, por exemplo, as doenças mitocondriais (DM). Pacientes com DM e comprometimento do sistema nervoso central frequentemente apresentam aumento do lactato no LCR. O lactato no LCR também pode ser detectado através da espectroscopia de prótons através da ressonância magnética (ERM), uma técnica não invasiva que pode ser empregada juntamente com as imagens estruturais obtidas através da ressonância magnética (RM). Nosso objetivo neste estudo é avaliar a existência ou não de correlação entre a dosagem bioquímica do lactato no LCR e no sangue e a sua quantificação através da ERM em pacientes em investigação de encefalopatia mitocondrial. Não é de nosso conhecimento a existência de estudos semelhantes in vivo na literatura médica. MÉTODOS: 22 pacientes (idades entre 9 meses e 20 anos) em investigação diagnóstica por suspeita clínica de encefalopatia relacionada a DM participara deste estudo prospectivo realizado entre novembro de 2005 a novembro de 2006. Foram comparados os valores do lactato nas dosagens séricas e liquóricas. Todos os pacientes realizaram RM e ERM e, quando presente, analisou-se o pico do lactato (PL). Os dados da quantificação do lactato obtidos nestas três modalidades foram comparados. RESULTADOS: A análise de correlação demonstrou evidências de associação entre as variáveis PL à ERM e lactato liquórico (p=0,001); não foi evidenciada correlação entre os valores do PL à ERM e as medidas sanguíneas dessa substância (p=0,736) e entre as dosagens bioquímicas liquórica e sanguínea (p=0,937). CONCLUSÕES: Este estudo demonstrou a existência de correlação entre a dosagem bioquímica do lactato no LCR e o PL obtido através de ERM. A ERM do LCR é uma técnica factível e recomendamos que a mesma seja empregada rotineiramente em pacientes com suspeita ou em seguimento de DM com comprometimento do sistema nervoso central. / INTRODUCTION: The cerebrospinal fluid (CSF) lactate biochemical dosage is a routine and a requisite procedure to evaluate and to monitor many neurological diseases, such as mitochondrial disease (MD). Patients with MD and central nervous system (CNS) involvement, usually show an increase of CSF lactate. Another choice to study the lactate instead of CSF biochemical dosage is the CSF magnetic resonance proton spectroscopy (SRM), a noninvasive technique, which can be employed as an adjunct tool with structural magnetic resonance imaging (MRI). Our objective is to study the correlation between the CSF and blood lactate dosages and the SRM lactate quantification in patients under investigation for the MD encephalopathy. To our knowledge there is no report of similar studies in vivo in the literature. METHODS: 22 patients (aging 9 months to 20 years old) under investigation for MD encephalopathy were elected for this prospective study between November 2005 and December 2006. The lactate levels were analyzed by biochemical dosages in the CSF and blood serum. Brain MRI was performed for all patients and the lactate peak (LP) obtained from SRM was analyzed. All lactate level data obtained from the three different sources were compared. RESULTS: The statistical analysis demonstrated a correlation between the LP at SRM and the CSF lactate dosage (p=0.0001); no correlation was observed between the LP and the blood lactate (p=0.736) as well the blood lactate and CSF lactate (p=0.937). CONCLUSION: Our study showed correlation between the lactate level in the CSF biochemical dosage and the LP found on SRM. The CSF SRM is tangible technique and we recommend it to be applied in the daily clinical practice to evaluate suspicious and diagnosed CNS compromised ME patients.

O sulfito e o tiossulfato encontram-se acumulados na deficiência da sulfito oxidase (SO), ao passo que o tiossulfato também se acumula na deficiência da proteína da encefalopatia etilmalônica 1 (ETHE1). Os pacientes apresentam principalmente encefalopatia progressiva e convulsões neonatais graves, resultando geralmente em morte prematura. Neste estudo, investigamos os efeitos in vivo do sulfito em estruturas encefálicas de ratos com deficiência da SO, e da administração intraestriatal de sulfito e tiossulfato em ratos normais sobre a homeostase redox e mitocondrial. Também avaliamos alterações nesses parâmetros em fibroblastos de pacientes. Inicialmente, observamos que o sulfito diminuiu os níveis de GSH e as atividades da glutationa redutase (GR) e glutationa S-transferase (GST) no córtex cerebral, e da GST no cerebelo de animais deficientes para a SO. Além disso, o sulfito aumentou as atividades dos complexos II e II-III em estriado e do complexo II no hipocampo, mas diminuiu a atividade do complexo IV no estriado de animais com deficiência da SO. Nesses animais, o sulfito também reduziu o potencial de membrana mitocondrial no córtex cerebral e no estriado, além de diminuir as atividades da malato e glutamato desidrogenase. Já nos animais que receberam injeção intraestriatal de sulfito ou tiossulfato, ambos os compostos diminuíram as atividades da creatina cinase e da citrato sintase, enquanto que o sulfito reduziu a massa mitocondrial. O sulfito ainda diminuiu os níveis de GSH e as atividades da glutationa peroxidase (GPx), GR, GST e glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH), enquanto que o sulfito e o tiossulfato aumentaram a atividade da catalase. O sulfito também diminui os níveis nucleares de PGC-1α e induziu reatividade glial e dano neuronal. As alterações causadas pelo sulfito foram prevenidas pelo tratamento com bezafibrato. Por fim, nos estudos realizados em fibroblastos, utilizamos células de quatro pacientes com deficiência da ETHE1 e de um paciente com deficiência da SO. Observamos diminuição da respiração mitocondrial em todos os tipos celulares, e diminuição de ATP em duas linhagens com deficiência da ETHE1 e na linhagem com deficiência da SO. Também verificamos alterações variáveis no conteúdo de proteínas de dinâmica mitocondrial, e uma diminuição do conteúdo de proteínas envolvidas na comunicação entre retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria. Um aumento nos níveis de DDIT3, marcadora de estresse de RE, na produção de superóxido e apoptose também foram verificados em todos os tipos celulares. O tratamento com JP4-039, um antioxidante mitocondrial, diminuiu os níveis de superóxido em todas as linhagens celulares e aumentou a respiração mitocondrial em duas linhagens com deficiência da ETHE1 e na linhagem com deficiência da SO. Os achados deste trabalho evidenciam que alterações na homeostase energética e redox, na biogênese e dinâmica mitocondrial, bem como na comunicação entre mitocôndria e RE são mecanismos patológicos envolvidos nas deficiências da SO e da ETHE1. Além disso, visto que o bezafibrato e o JP4-039 exerceram efeitos protetores nos diferentes modelos, pode ser sugerido que esses compostos são promissores para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para as deficiências da SO e da ETHE1. / Sulfite and thiosulfate are accumulated in tissues of patients affected by sulfite oxidase (SO) deficiency, whereas thiosulfate also accumulates in the deficiency of ethylmalonic encephalopathy protein 1 (ETHE1). Patients present progressive encephalopathy and severe neonatal seizures, often resulting in early childhood death. In this study, we investigated the effects of sulfite in encephalic structures of SO-deficient rats, and of an intrastriatal injection of sulfite or thiosulfate in normal rats on redox and mitochondrial homeostasis. We also investigated possible alterations in these parameters in fibroblasts of patients. Initially, we observed that sulfite decreased reduced glutathione (GSH) levels and the activities of glutathione reductase (GR) and glutathione S-transferase (GST) in cerebral cortex, and of GST in cerebellum of SO deficient rats. Moreover, sulfite increased the activities of the respiratory chain complexes II and II-III in striatum and of complex II in hippocampus, whereas complex IV activity was decreased in striatum of SO deficient animals. In these animals, sulfite also reduced mitochondrial membrane potential in the cerebral cortex and in the striatum, as well as inhibited the activities of malate and glutamate dehydrogenase in cerebral cortex. Regarding the rats that received sulfite or thiosulfate via intrastriatal injection, both compounds reduced creatine kinase and citrate synthase activities, while sulfite decreased mitochondrial mass. Sulfite also decreased GSH levels and the activities of glutathione peroxidase (GPx), GR, GST, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH), whereas both sulfite and thiosulfate increased catalase activity. In addition, sulfite decreased PGC-1α nuclear levels and induced glial reactivity and neuronal damage. Bezafibrate prevented the alterations induced by sulfite in striatum. Finally, in the experiments with fibroblasts, we used four cell lines with ETHE1 deficiency and one cell line with SO deficiency. We observed a decrease in basal and maximal respiration in all cell lines, and ATP depletion in two ETHE1 deficient cell lines and in the SO deficient fibroblasts. We also verified variable alterations in the content of proteins involved in mitochondrial dynamics, and a decrease in the content of proteins involved in endoplasmic reticulum (ER)-mitochondria communication. Increased content of DDIT3, an ER stress marker, as well as high levels of superoxide and apoptosis induction were further seen in all cell lines. Treatment with the mitochondria-targeted free radical scavenger JP4-039 decreased superoxide levels in all cells lines and increased basal and maximal respiration in two ETHE1 deficient cell lines and in the SO deficient cells. Our findings provide evidence that alterations in energy and redox homeostasis, mitochondrial biogenesis and dynamics, as well as in the communication between mitochondria and ER are pathological mechanisms involved in the SO and ETHE1 deficiencies. Furthermore, since bezafibrate and JP4-039 exerted protective effects, it may be suggested that these compounds are attractive agents for the development of new therapeutic strategies aiming to improve the prognosis of patients affected by SO and ETHE1 deficiency.

O sulfito e o tiossulfato encontram-se acumulados na deficiência da sulfito oxidase (SO), ao passo que o tiossulfato também se acumula na deficiência da proteína da encefalopatia etilmalônica 1 (ETHE1). Os pacientes apresentam principalmente encefalopatia progressiva e convulsões neonatais graves, resultando geralmente em morte prematura. Neste estudo, investigamos os efeitos in vivo do sulfito em estruturas encefálicas de ratos com deficiência da SO, e da administração intraestriatal de sulfito e tiossulfato em ratos normais sobre a homeostase redox e mitocondrial. Também avaliamos alterações nesses parâmetros em fibroblastos de pacientes. Inicialmente, observamos que o sulfito diminuiu os níveis de GSH e as atividades da glutationa redutase (GR) e glutationa S-transferase (GST) no córtex cerebral, e da GST no cerebelo de animais deficientes para a SO. Além disso, o sulfito aumentou as atividades dos complexos II e II-III em estriado e do complexo II no hipocampo, mas diminuiu a atividade do complexo IV no estriado de animais com deficiência da SO. Nesses animais, o sulfito também reduziu o potencial de membrana mitocondrial no córtex cerebral e no estriado, além de diminuir as atividades da malato e glutamato desidrogenase. Já nos animais que receberam injeção intraestriatal de sulfito ou tiossulfato, ambos os compostos diminuíram as atividades da creatina cinase e da citrato sintase, enquanto que o sulfito reduziu a massa mitocondrial. O sulfito ainda diminuiu os níveis de GSH e as atividades da glutationa peroxidase (GPx), GR, GST e glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH), enquanto que o sulfito e o tiossulfato aumentaram a atividade da catalase. O sulfito também diminui os níveis nucleares de PGC-1α e induziu reatividade glial e dano neuronal. As alterações causadas pelo sulfito foram prevenidas pelo tratamento com bezafibrato. Por fim, nos estudos realizados em fibroblastos, utilizamos células de quatro pacientes com deficiência da ETHE1 e de um paciente com deficiência da SO. Observamos diminuição da respiração mitocondrial em todos os tipos celulares, e diminuição de ATP em duas linhagens com deficiência da ETHE1 e na linhagem com deficiência da SO. Também verificamos alterações variáveis no conteúdo de proteínas de dinâmica mitocondrial, e uma diminuição do conteúdo de proteínas envolvidas na comunicação entre retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria. Um aumento nos níveis de DDIT3, marcadora de estresse de RE, na produção de superóxido e apoptose também foram verificados em todos os tipos celulares. O tratamento com JP4-039, um antioxidante mitocondrial, diminuiu os níveis de superóxido em todas as linhagens celulares e aumentou a respiração mitocondrial em duas linhagens com deficiência da ETHE1 e na linhagem com deficiência da SO. Os achados deste trabalho evidenciam que alterações na homeostase energética e redox, na biogênese e dinâmica mitocondrial, bem como na comunicação entre mitocôndria e RE são mecanismos patológicos envolvidos nas deficiências da SO e da ETHE1. Além disso, visto que o bezafibrato e o JP4-039 exerceram efeitos protetores nos diferentes modelos, pode ser sugerido que esses compostos são promissores para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para as deficiências da SO e da ETHE1. / Sulfite and thiosulfate are accumulated in tissues of patients affected by sulfite oxidase (SO) deficiency, whereas thiosulfate also accumulates in the deficiency of ethylmalonic encephalopathy protein 1 (ETHE1). Patients present progressive encephalopathy and severe neonatal seizures, often resulting in early childhood death. In this study, we investigated the effects of sulfite in encephalic structures of SO-deficient rats, and of an intrastriatal injection of sulfite or thiosulfate in normal rats on redox and mitochondrial homeostasis. We also investigated possible alterations in these parameters in fibroblasts of patients. Initially, we observed that sulfite decreased reduced glutathione (GSH) levels and the activities of glutathione reductase (GR) and glutathione S-transferase (GST) in cerebral cortex, and of GST in cerebellum of SO deficient rats. Moreover, sulfite increased the activities of the respiratory chain complexes II and II-III in striatum and of complex II in hippocampus, whereas complex IV activity was decreased in striatum of SO deficient animals. In these animals, sulfite also reduced mitochondrial membrane potential in the cerebral cortex and in the striatum, as well as inhibited the activities of malate and glutamate dehydrogenase in cerebral cortex. Regarding the rats that received sulfite or thiosulfate via intrastriatal injection, both compounds reduced creatine kinase and citrate synthase activities, while sulfite decreased mitochondrial mass. Sulfite also decreased GSH levels and the activities of glutathione peroxidase (GPx), GR, GST, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH), whereas both sulfite and thiosulfate increased catalase activity. In addition, sulfite decreased PGC-1α nuclear levels and induced glial reactivity and neuronal damage. Bezafibrate prevented the alterations induced by sulfite in striatum. Finally, in the experiments with fibroblasts, we used four cell lines with ETHE1 deficiency and one cell line with SO deficiency. We observed a decrease in basal and maximal respiration in all cell lines, and ATP depletion in two ETHE1 deficient cell lines and in the SO deficient fibroblasts. We also verified variable alterations in the content of proteins involved in mitochondrial dynamics, and a decrease in the content of proteins involved in endoplasmic reticulum (ER)-mitochondria communication. Increased content of DDIT3, an ER stress marker, as well as high levels of superoxide and apoptosis induction were further seen in all cell lines. Treatment with the mitochondria-targeted free radical scavenger JP4-039 decreased superoxide levels in all cells lines and increased basal and maximal respiration in two ETHE1 deficient cell lines and in the SO deficient cells. Our findings provide evidence that alterations in energy and redox homeostasis, mitochondrial biogenesis and dynamics, as well as in the communication between mitochondria and ER are pathological mechanisms involved in the SO and ETHE1 deficiencies. Furthermore, since bezafibrate and JP4-039 exerted protective effects, it may be suggested that these compounds are attractive agents for the development of new therapeutic strategies aiming to improve the prognosis of patients affected by SO and ETHE1 deficiency.

The dance is a possibility of non-verbal communication. It is supposed that, like therapy, the dance can embrace and interconnect cerebral areas which are responsible for the cognition, emotion and motor action. To investigate the effect of Dance therapy as tool for improves the quality of life, ROM and functionality of subjects with neuromotor disorders. This controlled and randomized clinical trial was composed by two groups: Dance Therapy and Kinesiotherapy. Both of them were undergone to an 1-hour treatment, twice a week, along two months. The assessment instruments used were: The questionnaire about quality of Life Short-Form 36 (Brazilian version), goniometer (to ROM), and Protocol for Evaluating Motor and Functional Performance of Durigon. The applied procedures in the groups Dance therapy and Kinesiotherapy were conducted in suitable locations for their conducts. Twenty-six subjects were proportionally allocated into two groups of study. The findings suggest impairment in quality of life in various rules in both groups when analyzed through SF-36. The worst scores of quality of life were observed for the field of physical limitation in both groups (Dance Therapy 20.76±6.76, Kinesiotherapy 37.69±8.05). Significant improvement was observed for the items functional capacity (p=0.019), general health (p=0.015), social aspects (p=0.002) and limitation for emotional aspects (p=0.039) only for the group Dance Therapy after treatment. In Group Dance Therapy the sampling variances showed significant improvements in range of motion in all joints and axes of movements (p < .05). The exception was adduction movement in the shoulder joint (p=.174 and p=.082, right and left limbs, respectively). In Group Kinesiotherapy there was significant increase in the passive range of motion in some joints of the upper (p≤.015) and some joints of the lower limbs (p≤.05). A significant enhancement was observed in all of static and dynamic functional activities (p≤.04), except to anterior (p=.083) and posterior gaits (p=.157) for the Dance Therapy group. In the Kinesiotherapy group, there was a significant improvement only for sitting (p=.016) and kneeling postures (p=.025). The Dance Therapy promoted enhancement on the quality of life, the range of motion and the static and dynamic functions in patients with brain-related neuromotor disabilities. / A dança é uma possibilidade de comunicação. Supõe-se que, como terapia, ela possa abranger e interconectar áreas cerebrais responsáveis pela cognição, emoção e ação motriz. Investigar o efeito da Dançaterapia como ferramenta para melhorar a funcionalidade, mobilidade e qualidade de vida de sujeitos com transtornos neuromotores. Este ensaio clínico, controlado e com distribuição aleatória foi composto por dois grupos: Dançaterapia e Cinesioterapia. Ambos os grupos foram tratados com duração de uma hora, duas vezes por semana, por um período de dois meses. Os instrumentos de avaliação utilizados foram: Questionário de Qualidade de Vida SF-36, goniômetro (para mobilidade articular) e avaliação funcional de Durigon. Os procedimentos aplicados nos grupos Dançaterapia e Cinesioterapia foram realizados em locais adequados para as respectivas condutas. Vinte e seis indivíduos foram proporcionalmente distribuídos nos dois grupos de pesquisa. Os resultados encontrados apontam comprometimento na qualidade de vida nos diversos domínios em ambos os grupos quando analisados através do SF-36. Os piores escores de qualidade de vida foram observados quanto ao domínio capacidade funcional em ambos os grupos (Dançaterapia: 20,76±6,76; Cinesioterapia: 37,69±8,05). Melhora estatisticamente significativa para os itens capacidade funcional (p=0,019), estado geral de saúde (p=0,015), aspectos sociais (p=0,002) e limitações por aspectos emocionais (p=0,039) apenas para o grupo Dançaterapia. No Grupo Dançaterapia, as variâncias amostrais demonstraram significativa melhora na amplitude de movimento em todas as articulações e eixos de movimento (p < 0,05). A exceção foi na articulação do ombro no movimento de adução (p=0,174 e p=0,082, membros direito e esquerdo, respectivamente). No Grupo Cinesioterapia, ocorreu acréscimo significativo da amplitude passiva de movimento em algumas articulações de membros superiores (p≤0,015) e algumas articulações de membros inferiores (p≤0,05) Os resultados encontrados apontam, no Grupo Dançaterapia, melhora significativa em todas as atividades funcionais estáticas e dinâmicas (p≤0,04), com exceção de marcha anterior (p=0,083) e posterior (p=0,157). No Grupo Cinesioterapia, houve melhora significativa para sedestação (p=0,016) e ajoelhado (p=0,025). A dança, como terapia, promoveu melhora na qualidade de vida, na mobilidade articular e na função estática e dinâmica de pacientes com transtornos neuromotores de origem cerebral.

O sulfito e o tiossulfato encontram-se acumulados na deficiência da sulfito oxidase (SO), ao passo que o tiossulfato também se acumula na deficiência da proteína da encefalopatia etilmalônica 1 (ETHE1). Os pacientes apresentam principalmente encefalopatia progressiva e convulsões neonatais graves, resultando geralmente em morte prematura. Neste estudo, investigamos os efeitos in vivo do sulfito em estruturas encefálicas de ratos com deficiência da SO, e da administração intraestriatal de sulfito e tiossulfato em ratos normais sobre a homeostase redox e mitocondrial. Também avaliamos alterações nesses parâmetros em fibroblastos de pacientes. Inicialmente, observamos que o sulfito diminuiu os níveis de GSH e as atividades da glutationa redutase (GR) e glutationa S-transferase (GST) no córtex cerebral, e da GST no cerebelo de animais deficientes para a SO. Além disso, o sulfito aumentou as atividades dos complexos II e II-III em estriado e do complexo II no hipocampo, mas diminuiu a atividade do complexo IV no estriado de animais com deficiência da SO. Nesses animais, o sulfito também reduziu o potencial de membrana mitocondrial no córtex cerebral e no estriado, além de diminuir as atividades da malato e glutamato desidrogenase. Já nos animais que receberam injeção intraestriatal de sulfito ou tiossulfato, ambos os compostos diminuíram as atividades da creatina cinase e da citrato sintase, enquanto que o sulfito reduziu a massa mitocondrial. O sulfito ainda diminuiu os níveis de GSH e as atividades da glutationa peroxidase (GPx), GR, GST e glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH), enquanto que o sulfito e o tiossulfato aumentaram a atividade da catalase. O sulfito também diminui os níveis nucleares de PGC-1α e induziu reatividade glial e dano neuronal. As alterações causadas pelo sulfito foram prevenidas pelo tratamento com bezafibrato. Por fim, nos estudos realizados em fibroblastos, utilizamos células de quatro pacientes com deficiência da ETHE1 e de um paciente com deficiência da SO. Observamos diminuição da respiração mitocondrial em todos os tipos celulares, e diminuição de ATP em duas linhagens com deficiência da ETHE1 e na linhagem com deficiência da SO. Também verificamos alterações variáveis no conteúdo de proteínas de dinâmica mitocondrial, e uma diminuição do conteúdo de proteínas envolvidas na comunicação entre retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria. Um aumento nos níveis de DDIT3, marcadora de estresse de RE, na produção de superóxido e apoptose também foram verificados em todos os tipos celulares. O tratamento com JP4-039, um antioxidante mitocondrial, diminuiu os níveis de superóxido em todas as linhagens celulares e aumentou a respiração mitocondrial em duas linhagens com deficiência da ETHE1 e na linhagem com deficiência da SO. Os achados deste trabalho evidenciam que alterações na homeostase energética e redox, na biogênese e dinâmica mitocondrial, bem como na comunicação entre mitocôndria e RE são mecanismos patológicos envolvidos nas deficiências da SO e da ETHE1. Além disso, visto que o bezafibrato e o JP4-039 exerceram efeitos protetores nos diferentes modelos, pode ser sugerido que esses compostos são promissores para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para as deficiências da SO e da ETHE1. / Sulfite and thiosulfate are accumulated in tissues of patients affected by sulfite oxidase (SO) deficiency, whereas thiosulfate also accumulates in the deficiency of ethylmalonic encephalopathy protein 1 (ETHE1). Patients present progressive encephalopathy and severe neonatal seizures, often resulting in early childhood death. In this study, we investigated the effects of sulfite in encephalic structures of SO-deficient rats, and of an intrastriatal injection of sulfite or thiosulfate in normal rats on redox and mitochondrial homeostasis. We also investigated possible alterations in these parameters in fibroblasts of patients. Initially, we observed that sulfite decreased reduced glutathione (GSH) levels and the activities of glutathione reductase (GR) and glutathione S-transferase (GST) in cerebral cortex, and of GST in cerebellum of SO deficient rats. Moreover, sulfite increased the activities of the respiratory chain complexes II and II-III in striatum and of complex II in hippocampus, whereas complex IV activity was decreased in striatum of SO deficient animals. In these animals, sulfite also reduced mitochondrial membrane potential in the cerebral cortex and in the striatum, as well as inhibited the activities of malate and glutamate dehydrogenase in cerebral cortex. Regarding the rats that received sulfite or thiosulfate via intrastriatal injection, both compounds reduced creatine kinase and citrate synthase activities, while sulfite decreased mitochondrial mass. Sulfite also decreased GSH levels and the activities of glutathione peroxidase (GPx), GR, GST, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH), whereas both sulfite and thiosulfate increased catalase activity. In addition, sulfite decreased PGC-1α nuclear levels and induced glial reactivity and neuronal damage. Bezafibrate prevented the alterations induced by sulfite in striatum. Finally, in the experiments with fibroblasts, we used four cell lines with ETHE1 deficiency and one cell line with SO deficiency. We observed a decrease in basal and maximal respiration in all cell lines, and ATP depletion in two ETHE1 deficient cell lines and in the SO deficient fibroblasts. We also verified variable alterations in the content of proteins involved in mitochondrial dynamics, and a decrease in the content of proteins involved in endoplasmic reticulum (ER)-mitochondria communication. Increased content of DDIT3, an ER stress marker, as well as high levels of superoxide and apoptosis induction were further seen in all cell lines. Treatment with the mitochondria-targeted free radical scavenger JP4-039 decreased superoxide levels in all cells lines and increased basal and maximal respiration in two ETHE1 deficient cell lines and in the SO deficient cells. Our findings provide evidence that alterations in energy and redox homeostasis, mitochondrial biogenesis and dynamics, as well as in the communication between mitochondria and ER are pathological mechanisms involved in the SO and ETHE1 deficiencies. Furthermore, since bezafibrate and JP4-039 exerted protective effects, it may be suggested that these compounds are attractive agents for the development of new therapeutic strategies aiming to improve the prognosis of patients affected by SO and ETHE1 deficiency.

Introdução: A esclerodermia é rara doença do tecido conectivo que se manifesta através da esclerose cutânea e variável acometimento sistêmico. Duas categorias de esclerodermia são conhecidas: esclerose sistêmica, caracterizada por esclerose cutânea e acometimento visceral e a esclerodermia localizada ou morfeia que classicamente apresenta evolução benigna e autolimitada, confinada a pele e/ou tecidos subjacentes. Estudos recentes demonstram que a forma localizada possa eventualmente apresentar acometimento de órgãos internos e morbidade variável. Objetivo: Neste estudo objetivamos determinar as características demográficas, a prevalência de manifestações sistêmicas e alterações laboratoriais, bem como a associação com doenças autoimunes, em pacientes com esclerodermia da face. Métodos: Pacientes com esclerodermia localizada, incluindo os casos de esclerodermia em golpe de sabre, síndrome de Parry-Romberg e morfeia em placas com acometimento facial, foram avaliados e submetidos à investigação neurológica, incluindo exame clínico neurológico e ressonância magnética de crânio, e avaliação oftalmológica. Após 3 anos, o subgrupo de pacientes disponível para seguimento foi ressubmetido à ressonância magnética. Resultados: Foram estudados 34 pacientes com esclerodermia localizada da face. Deste total, 64,7% apresentavam uma ou mais manifestações extracutâneas, sendo cefaleia a queixa mais frequente, encontrada em 61,8% dos pacientes. Dos 23 pacientes submetidos à avaliação neurológica, 56,5% apresentaram alterações neurológicas possivelmente associadas à esclerodermia. Alterações à ressonância magnética foram observadas em 50% dos casos. O achado mais frequente foi a presença de lesões parenquimatosas com alteração de sinal em 50% dos pacientes. Dos pacientes que apresentavam alteração neurológica, 80% também apresentavam alguma alteração à ressonância magnética. Doze pacientes foram ressubmetidos a novo exame após 3 anos. Em todos os pacientes os achados de imagem se mantiveram inalterados. Durante esse intervalo de 3 anos, 25% dos pacientes apresentaram sinais de atividade da esclerodermia. Quanto à avaliação oftalmológica, 67,9% dos pacientes avaliados apresentaram alteração, sendo os achados mais frequentes a ocorrência de alterações orbiculares da esclerodermia (20,6%) e xeroftalmia (10,7%). Conclusão: Pacientes com esclerodermia localizada da face apresentam alta prevalência de alterações neurológicas e oftalmológicas. Baseado nestes achados, sugerimos que todos os casos de esclerodermia localizada da face devam ser detalhadamente examinados quanto à presença de alterações sistêmicas / Introduction: Scleroderma is a rare connective tissue disease that manifests as skin sclerosis and variable systemic involvement. Two categories of scleroderma are known: systemic sclerosis, characterized by cutaneous sclerosis and visceral involvement and localized scleroderma or morphea which classically presents benign evolution and selflimited, confined to the skin and / or underlying tissue. Recent studies show that the localized form may possibly course with involvement of internal organs and variable morbidity. Objective: This study aimed to determine the demographic characteristics, the prevalence of systemic manifestations and laboratory findings, as well as the association with autoimmune diseases, in patients with scleroderma of the face. Methods: Patients with localized scleroderma, including cases of scleroderma en coup de sabre, Parry-Romberg syndrome and morphea plaque with facial involvement were evaluated and underwent neurological examination, including neurologic examination and magnetic resonance imaging, and ophthalmology evaluation. After 3 years, the subgroup of patients available for follow-up was subjected again to MRI. Results: We studied 34 patients with localized scleroderma of the face. Of this total, 64,7% had one or more extracutaneous manifestation, headache being the most frequent complaint found in 61,8% of patients. Of the 23 patients undergoing neurological evaluation, 56,5% had neurological changes possibly associated with scleroderma. MRI changes were observed in 50% of cases. The most frequent was the presence of parenchymal lesions with signal alteration in 50% of patients. Of the patients who had neurological deficits, 80% also had a change to MRI. Twelve patients were subjected again to another MRI scan after 3 years. In all patients, imaging findings were unchanged. During this interval of 3 years, 25% of patients showed signs of activity of scleroderma. As for ophthalmologic evaluation, 67,9% of patients showed abnormalities, with the most frequent findings being the occurrence of orbicular changes of scleroderma (20.6%) and xerophthalmia (10.7%). Conclusion: Patients with localized scleroderma face have a high prevalence of neurological and ophthalmological changes. Based on these findings, we suggest that all cases of localized scleroderma of the face should be thoroughly examined for the presence of systemic changes

Introdução: A esclerodermia é rara doença do tecido conectivo que se manifesta através da esclerose cutânea e variável acometimento sistêmico. Duas categorias de esclerodermia são conhecidas: esclerose sistêmica, caracterizada por esclerose cutânea e acometimento visceral e a esclerodermia localizada ou morfeia que classicamente apresenta evolução benigna e autolimitada, confinada a pele e/ou tecidos subjacentes. Estudos recentes demonstram que a forma localizada possa eventualmente apresentar acometimento de órgãos internos e morbidade variável. Objetivo: Neste estudo objetivamos determinar as características demográficas, a prevalência de manifestações sistêmicas e alterações laboratoriais, bem como a associação com doenças autoimunes, em pacientes com esclerodermia da face. Métodos: Pacientes com esclerodermia localizada, incluindo os casos de esclerodermia em golpe de sabre, síndrome de Parry-Romberg e morfeia em placas com acometimento facial, foram avaliados e submetidos à investigação neurológica, incluindo exame clínico neurológico e ressonância magnética de crânio, e avaliação oftalmológica. Após 3 anos, o subgrupo de pacientes disponível para seguimento foi ressubmetido à ressonância magnética. Resultados: Foram estudados 34 pacientes com esclerodermia localizada da face. Deste total, 64,7% apresentavam uma ou mais manifestações extracutâneas, sendo cefaleia a queixa mais frequente, encontrada em 61,8% dos pacientes. Dos 23 pacientes submetidos à avaliação neurológica, 56,5% apresentaram alterações neurológicas possivelmente associadas à esclerodermia. Alterações à ressonância magnética foram observadas em 50% dos casos. O achado mais frequente foi a presença de lesões parenquimatosas com alteração de sinal em 50% dos pacientes. Dos pacientes que apresentavam alteração neurológica, 80% também apresentavam alguma alteração à ressonância magnética. Doze pacientes foram ressubmetidos a novo exame após 3 anos. Em todos os pacientes os achados de imagem se mantiveram inalterados. Durante esse intervalo de 3 anos, 25% dos pacientes apresentaram sinais de atividade da esclerodermia. Quanto à avaliação oftalmológica, 67,9% dos pacientes avaliados apresentaram alteração, sendo os achados mais frequentes a ocorrência de alterações orbiculares da esclerodermia (20,6%) e xeroftalmia (10,7%). Conclusão: Pacientes com esclerodermia localizada da face apresentam alta prevalência de alterações neurológicas e oftalmológicas. Baseado nestes achados, sugerimos que todos os casos de esclerodermia localizada da face devam ser detalhadamente examinados quanto à presença de alterações sistêmicas / Introduction: Scleroderma is a rare connective tissue disease that manifests as skin sclerosis and variable systemic involvement. Two categories of scleroderma are known: systemic sclerosis, characterized by cutaneous sclerosis and visceral involvement and localized scleroderma or morphea which classically presents benign evolution and selflimited, confined to the skin and / or underlying tissue. Recent studies show that the localized form may possibly course with involvement of internal organs and variable morbidity. Objective: This study aimed to determine the demographic characteristics, the prevalence of systemic manifestations and laboratory findings, as well as the association with autoimmune diseases, in patients with scleroderma of the face. Methods: Patients with localized scleroderma, including cases of scleroderma en coup de sabre, Parry-Romberg syndrome and morphea plaque with facial involvement were evaluated and underwent neurological examination, including neurologic examination and magnetic resonance imaging, and ophthalmology evaluation. After 3 years, the subgroup of patients available for follow-up was subjected again to MRI. Results: We studied 34 patients with localized scleroderma of the face. Of this total, 64,7% had one or more extracutaneous manifestation, headache being the most frequent complaint found in 61,8% of patients. Of the 23 patients undergoing neurological evaluation, 56,5% had neurological changes possibly associated with scleroderma. MRI changes were observed in 50% of cases. The most frequent was the presence of parenchymal lesions with signal alteration in 50% of patients. Of the patients who had neurological deficits, 80% also had a change to MRI. Twelve patients were subjected again to another MRI scan after 3 years. In all patients, imaging findings were unchanged. During this interval of 3 years, 25% of patients showed signs of activity of scleroderma. As for ophthalmologic evaluation, 67,9% of patients showed abnormalities, with the most frequent findings being the occurrence of orbicular changes of scleroderma (20.6%) and xerophthalmia (10.7%). Conclusion: Patients with localized scleroderma face have a high prevalence of neurological and ophthalmological changes. Based on these findings, we suggest that all cases of localized scleroderma of the face should be thoroughly examined for the presence of systemic changes