Le génome humain contient environ 200 000 séquences d'origine rétrovirale (HERV), intégrées au fil de l'évolution et organisées aujourd'hui en familles multicopies complexes globalement réprimées par un contrôle épigénétique. L'étude du transcriptome HERV au niveau locus est compliquée par les similarités phylogénétiques au sein d'une famille et par la profusion des sites d'intégration, deux propriétés inhérentes aux éléments transposables. Dans ce travail, nous avons utilisé une méthode de conception de sondes de détection de 25 mer afin d'adresser la question de l'expression individuelle des HERV. Une puce à ADN haute densité intégrant plus de 5 500 séquences HERV et permettant une lecture fonctionnelle de l'activité de leurs LTRs a été utilisée sur un panel de tissus sains et cancéreux. Cela a permis d'identifier 1 718 séquences HERV actives, dont 326 LTRs promotrices et 209 LTRs polyA. L’étude de l’environnement génomique a mis en évidence une fenêtre d’environ 8 kb en amont des LTRs promotrices, caractérisée par une sous-représentation en gènes cellulaires en orientation sens. Nous avons également montré que le transcriptome des rétrovirus endogènes humains suit des règles de tropisme d’expression, qu’il est sensible aux états de différenciation cellulaire et qu’il ne semble pas être corrélé à l’âge des familles. Une première tentative d’exploitation de ce répertoire HERV dans un contexte clinique a visé à rechercher de nouveaux marqueurs diagnostiques du cancer de la prostate à partir de prélèvements urinaires, par la réalisation d’une étude pilote sur 45 patients / The human genome contains around 200,000 endogenous retroviral sequences (HERV) integrated during the evolution and which are nowadays organized into complex multicopy families, globally repressed by epigenetic control. The study of the HERV transcriptome at the locus level is complicated by phylogenetic similarities within one family and by the profusion of integration sites, two inherent characteristics of transposable elements. In this work, we used a method aiming to optimally characterize individual loci associated with 25 mer probes. A custom microarray dedicated to more than 5,500 HERV sequences and allowing a functional interpretation of the LTRs expression was used on a panel of normal and tumor tissues. We therefore identified 1,718 active HERV sequences, including 326 promoter LTRs and 209 polyA LTRs. The study of the genomic environment has highlighted an approximately 8 kb zone upstream of promoter LTRs characterized by a drastic reduction in sense cellular genes. We also showed that the HERV transcriptome follows tropism rules, is sensitive to the state of cell differentiation and, unexpectedly, seems not to correlate with the age of the families. In a first attempt to use the HERV repertoire in clinical, we sought to identify new markers of prostate cancer from urine samples. This goal was pursued by conducting a pilot study on 45 patients

Submitted by Deyse Queiroz (deysequeirozz@hotmail.com) on 2018-05-29T14:38:41Z No. of bitstreams: 1 FRANCISCO GERMANO LEITE FILHO - DISSERTAÇÃO PPGSA PROFISSIONAL 2017..pdf: 1652129 bytes, checksum: 6d87536363723d8e40ca6b871e768e9b (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-29T14:38:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FRANCISCO GERMANO LEITE FILHO - DISSERTAÇÃO PPGSA PROFISSIONAL 2017..pdf: 1652129 bytes, checksum: 6d87536363723d8e40ca6b871e768e9b (MD5) Previous issue date: 2017-03-01 / Fruto de uma pesquisa bibliográfica, a produção acadêmica teve por objetivo mostrar a importância da agricultura familiar como uma alternativa viável ao desenvolvimento local sustentável. Diante dessa finalidade, entende-se por sustentabilidade aquilo que satisfaz às necessidades do presente sem comprometer a capacidade das futuras gerações de satisfazer as suas próprias. Pressupondo assim, a continuidade e a permanência da qualidade de vida e das oportunidades no tempo, incorporando perspectiva de longo prazo. Sua consolidação se dá a partir de um conjunto de ações voltadas para a solução ou, no mínimo, redução de grandes problemas de ordem econômica, ambiental e social, tais como esgotamento de recursos naturais, desigualdade social ascendente e crescimento econômico irresponsável. Dentro desse contexto, surge o desenvolvimento local, visto como um processo endógeno registrado em pequenas unidades territoriais e agrupamentos humanos, onde é capaz de promover o dinamismo econômico e a melhoria da qualidade de vida da população. Na atualidade, principalmente no nordeste brasileiro, a agricultura familiar é apresentada como uma das alternativas mais viáveis ao progresso local sustentável. No Brasil, a agricultura familiar não representa ainda uma real prioridade para as políticas públicas agrícolas. / Because of a bibliographical research, academic production aimed to show the importance of family farming as a viable alternative to sustainable local development. For this purpose, sustainability is understood as meeting the needs of the present without compromising the ability of future generations to meet their own needs. Assuming, therefore, the continuity and permanence of quality of life and opportunities in time, incorporating a long-term perspective. Its consolidation comes from a set of actions aimed at solving or at least reducing major economic, environmental and social problems, such as depletion of natural resources, rising social inequality and irresponsible economic growth. Within this context, local development appears as an endogenous process registered in small territorial units and human groups, where it is capable of promoting economic dynamism and improving the quality of life of the population. At present, mainly in the Brazilian northeast, family farming is presented as one of the most viable alternatives to sustainable local progress. In Brazil family farming does not yet represent a real priority for agricultural public policies.

The thesis deals with monetary disequilibrium in the theory of endogenous money. In the new consensus economics, money is endogenous and passive. Money market is not considered and if yes, then only in an implicit equilibrium, whereas mechanisms ensuring this equilibrium are not discussed. In post-Keynesian economics, there is an explicit discussion, whether monetary disequilibrium may occur. Horizontalists argued for equality of money supply and money demand. On the other hand, arguments of some structuralists based on an independent demand for money function show that monetary disequilibrium may occur. The thesis therefore analyses mechanisms ensuring equilibrium in the money market. The only mechanism among them which enables the passivity of money is the reflux mechanism. However, it can not be regarded as universal since not all economic subjects which create demand for money are in debt to the banking system. For that reason accommodation of some factors of money demand function is necessary and money is endogenous and active. Econometric tests studying independent money demand and the consequent possibility of monetary disequilibrium based on Granger causality tests seem to be methodologically problematic and showing mixed results. Monetary disequilibrium can not be ruled out. Contemporary monetary policy based mainly on new consensus approach thus omits one channel of monetary policy transmission. Theoretical analysis suggests that monetary equilibrium has to be (at least partly) restored through changes in factors of money demand, which can lead to changes of other macroeconomic variables including inflation.

Une grande partie du génome des eucaryotes est constituée d’éléments transposables(ET). Ces séquences d’ADN répétées ont la capacité de se déplacer d’un site chromosomiqueà un autre et de multiplier le nombre de leurs copies, pouvant ainsi être la cause d’uneinstabilité génétique. Face à ce potentiel de mutagénèse, un certain nombre de systèmes ontété sélectionnés dans les génomes eucaryotes qui conduisent à une réduction de l’activité desET. Notamment, chez la drosophile, on a récemment mis en évidence des mécanismes derégulation impliquant les modifications d’histones, et une nouvelle classe de petits ARN,appelés piARN, qui contrôlent spécifiquement les éléments transposables dans les tissusreproducteurs.tirant est un rétrotransposon à LTR de la drosophile, de type Gypsy, isolé au sein dulaboratoire dans les populations naturelles de D. simulans, où le nombre de ses copies estvariable entre populations. Cet ET possède la même structure génomique que les rétrovirus.Dans la première partie de cette thèse, j’ai caractérisé un élément tirant actif dans lespopulations naturelles de D. simulans. Je me suis intéressé en particulier au gène de laprotéine d’enveloppe (env), qui confère le caractère infectieux du rétrovirus. La comparaisondes transcrits et de la protéine du gène env entre populations de D. simulans a montré quetirant est actif dans une population, et cette activation est associée à sa mobilisation, alors quedans les autres populations tirant est présent, mais régulé.Dans la deuxième partie de mon travail, je me suis intéressé à l’étude de l’influence detirant sur la structure de la chromatine au niveau de son site d’insertion et à son influence surl’expression des gènes voisins. J’ai étudié trois modifications d’histones dans troispopulations naturelles, dont une où tirant est inséré dans un intron du gène tkv. Les résultatsobtenus montrent que tirant est capable de modifier la structure de la chromatine au niveau deson site d’insertion, mais aussi en amont, par l’hétérochromatinisation d'un promoteur du gènetkv, en affectant ainsi son taux de transcription.Enfin, je me suis intéressé à la régulation post-transcriptionnelle de tirant par lespiARN. Par l’analyse de croisements intraspécifiques entre des souches contenant ou non descopies de tirant dans l’euchromatine, j’ai montré qu’une régulation post-transcriptionnelle parles piARN germinaux qui contrôle tirant dans les cellules folliculaires de l’ovaire. J’ai aussipu montrer une expression variable entre populations des gènes de la voie piARN. / Eukaryotic genomes harbor a wide variety of repeated sequences, such as transposableelements (TE). These sequences are able to move from one chromosomal site to another, tomultiply their number of copies, and can be the cause of a genetic instability. Sophisticatedgenomic defenses have evolved to restrict their activity. In Drosophila, epigeneticmodification such as post-translational histone modifications and RNAi interference areinvolved in TE silencing in reproductive tissues. The silencing of an LTR like element, tirant,has been deeply analyzed in this work. Tirant is a Gypsy like element, isolated in ourlaboratory in natural populations of D. simulans, in which a high level of copy numbervariability is observed between strains.Here, I first describe an active tirant element in natural populations of D. simulans. Ihave focused on the envelope protein gene (env), which confers the infectious behavior to theretrovirus. By comparison of tirant transcripts level and protein localization between naturalpopulations of D.simulans, I showed that tirant is active in one population, and this activationis correlated with its mobilization.I then focused on the effects of TE insertions on chromatin structure and in its influenceon the expression of the nearby genes. I studied three histone modification marks in threenatural populations, in the locus in which tirant was inserted. I show that tirant is associatedwith repressive marks and active marks, which explains the activity of the element. We alsoshowed that tirant modifies the structure of the chromatin at the level of its site of insertion,but also upstream, by the heterochromatinization of the promoter of tkv gene, interfering withthe level of transcription of the gene.Finally, I was interested in the post-transcriptional regulation of tirant involving thepiRNA pathway. By crossing D.simulans strains which contains different copy numbers ofthe tirant element, I showed that tirant is regulated in the follicular cells by the germ linepiRNA pathway. I was also able to show a variable expression between populations of theproteins of the piRNA pathway.

Le sepsis est défini par l’apparition de dysfonctions d’organes, multiples et mortelles, causées par une réponse de l’hôte dérégulée suite à une infection. L’hétérogénéité de la maladie représente un défi clinique majeur au regard de la prise en charge thérapeutique, et à ce jour les marqueurs proposés ne suffisent pas à stratifier les patients. Les rétrovirus endogènes humains (HERV) pourraient être des marqueurs pertinents,compte tenu des propriétés immunosuppressives de leurs enveloppes et de leur expression dans des maladies inflammatoires et auto-immunes. Cette thèse a pour objectif de savoir dans quelle mesure les HERV sont exprimés et modulés, dans des conditions d’inflammation et d’immunosuppression. Pour cela,nous avons utilisé une puce à ADN haute densité permettant (i) l’analyse de la transcription de 363 689HERV et 1500 gènes, et (ii) une lecture fonctionnelle de l’activité des LTR. L’expression des HERV a été objectivée (i) dans un modèle ex-vivo de tolérance à l’endotoxine sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) d’individus sains et (ii) sur sang total provenant d’individus sains et de patients en choc septique, stratifiés ou non en fonction du statut immunitaire. (1) De 5,6% à 6,9% des HERV sont exprimés dans le compartiment sanguin et environ 20% des LTR possèdent une fonction promotrice ou polyA, les deux fonctions étant mutuellement exclusives. (2) Le contenu du transcriptome HERV est modulé ex vivo dans le contexte de tolérance à l’endotoxine laissant apparaitre deux grands phénotypes transcriptionnels. L’expression de certains loci HERV est corrélée au statut immunitaire de patient septique.L’évaluation d’une signature moléculaire complexe sur une cohorte de validation, permet la séparation en deux groupes présentant des critères de sévérité distincts, suggérant les HERV/MaLR comme biomarqueurs de stratification. (3) L’analyse de la co-expression des gènes et des HERV a permis d’intégrer ceux-ci au sein de réseaux associées à la réponse de l’hôte et de proposer des hypothèses fonctionnelles. / Sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection.The heterogeneity of the disease present a major clinical challenge with regard to the therapeutic coverage,and this day the proposed markers are not enough to stratify patients. The human endogenous retrovirus(HERV) could be relevant markers, considering the immunosuppressives properties of their envelopes andtheir expression in inflammatory and autoimmune disease. The aim of this thesis is to know to what extentthe HERVs are expressed and modulated, in inflammatory and immunocompromised contexts. For this, weused a high density DNA chip allowing (i) the transcription analysis of 363,689 HERV and 1500 genes,and (ii) a functional reading of LTRs activities. The HERVs expression was objectified (i) in endotoxintolerance ex vivo model in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy volunteers and (ii) inwhole blood of healthy volunteers and septic shock patients, stratified or not according to immunity state.(1) Of 5,6% at 6,9% of HERVs are expressed in the blood compartment and around 20% of LTRs have apromoter or polyA function, both functions being mutually exclusive. (2) The HERV transcriptome ismodulated in ex vivo endotoxin tolerance model letting appear two higher transcriptional phenotypes. Theexpression of some HERVs loci are correlated of the immunity state of the septic shock patients. Theevaluation of molecular signature in validation cohort, allowed to separate in two patients groupspresenting different severity criteria, suggesting HERV/MaLR as biomarkers of stratification. (3) The coexpressedanalysis of genes and HERVs allowed to integrate these within signaling pathways associated atthe host immune response and to provide functional hypothesis.

L'objectif de ce travail de thèse est de développer une sonde optique dédiée à aider le neurochirurgien à parfaire la résection des glioblastomes. Ce type de tumeurs est le plus fréquent et le plus agressif. Améliorer son exérèse permettrait d’augmenter la durée de survie moyenne du patient. Une exposé des tumeurs cérébrales et de leur prise en charge médicale introduit cette thèse. Le développement comporte trois volets. En premier lieu, le dispositif expérimental et la sonde utilisée fibrée sont caractérisés. Pour ce faire, des fantômes optiques calibrés aux géométries variées ont été conçus. Après validation, ils ont permis de définir la profondeur détectée en fonction de la variation de coefficients optiques.Deuxièmement, un programme de simulation Monte-Carlo a été développé et adapté au dispositif de mesures. Grâce aux mesures sur fantômes, ce programme a été validé. Cet outil permet un gain de temps considérable dans le processus de définition des propriétés de détection d'une sonde en fonction de sa géométrie.Enfin, dans le but d'identifier des indicateurs potentiels du tissu cérébral tumoral, une campagne de mesures sur modèle animal a été menée. Une étude spectroscopique approfondie a été effectuée sur des échantillons frais ex vivo. Plusieurs indices caractéristiques des tissus tumoraux ont été mis en évidence grâce à ce travail. / This work is dedicated to the development of an optical probe, which aims at helping the neurosurgeon during glioblastoma surgery. These brain tumours are the most frequent and aggressive ones. The quality of the tumour resection is crucial for the patients’ survival.As an introduction, the different types of brain tumours are described and the way they are taken in care is explained. The manuscript is divided into three parts. First, the experimental set-up and the home-made fibre-probe are characterized, thanks to optical calibrated phantoms. The depth of detection has been determined for several optical coefficients and phantom geometries.A dedicated Monte-Carlo simulation program has been developed. Based on phantom measurements, this program has been validated. The time-consuming process of fibre probe characterisation via phantoms can be replaced by the use of the program.At last, the identification of indicators of tumourous brain tissue is studied by means of an animal model. A spectroscopic study has been performed on fresh ex-vivo rat brain slices. Several tumourous indicators have been highlighted within this study.

Ao longo dos processos de imortalização e transformação maligna, as células adquirem inúmeras alterações genéticas, que são causadas por fatores endógenos e exógenos como agentes biológicos e a geração de espécies reativas de oxigênio. Neste trabalho, uma linhagem celular espontaneamente transformada foi clonada a partir de explantes de embriões de camundongos C57bl/6. Esta linhagem mostrou-se produtora de pigmento escuro; a análise citoquímica e ultraestrutural permitiu caracterizar a linhagem como tendo origem melanocítica. A linhagem, denominada Mgal3, mostrou-se tumorigênica quando implantada no tecido subcutâneo de animais singenéicos, apresentando capacidade de disseminação linfática, dando origem a metástases em linfonodos, o que permitiu caracteriza-la como uma linhagem de melanoma murino. O processo de transformação deste melanoma caracterizou-se pela expressão de genes retrovirais endógenos, com expressão do antígeno associado a melanoma (MAA), reconhecido pelo anticorpo monoclonal MM2-9B6; ausência de mutações nos exons 5 a 8 do gene supressor de tumor TP53; e, silenciamento do gene CDKN2a, que codifica duas proteínas que atuam em redes de supressão de tumores, p16INK4a e p19ARF. A perda de expressão de pelo menos um destes produtos gênicos parece associada a mecanismos epigenéticos, uma vez que o tratamento de Mgal3 com o inibidor de DNA metiltransferase 5-Aza-2-deoxicitidina, restaurou a transcrição de pelo menos um dos transcritos do gene CDKN2a. Da mesma forma, observamos que o gene LGALS3, que codifica a lectina animal galectina-3 também é silenciado nesta linhagem, mostrando que esta molécula não está associada à manutenção desta célula transformada em condições de cultivo. / A novel murine melanoma cell line named Mgal3 was generated from embryo explants. This cell line gave rise to metastatic tumors when injected subcutaneously in C57bl/6 mice. Tumor histogenesis was determined at the cytochemical (Fontana Masson staining), immunohistochemical (staining with anti-HMB45 and anti-S100) and ultrastructural levels. Mgal3 produces high amounts of retroviral C particles and was recognized by the mAb MM2-9B6, which reacts with a melanoma associated antigen derived from the envelope of the ecotropic retrovirus MelArv. No mutations were found in TP53 exons 5-8, however loss of CDKN2a expression was observed. Treatment of Mgal3 with the demethylating agent azadeoxycytidine indicated that at least one of the genes encoded at the CDKN2a locus was silenced by promoter hypermethylation. Furthermore, this cell line did not express the animal lectin, galectin-3. The galectin-3 gene promoter seemed to be hypermethylated, since treatment of Mgal3 with azadeoxycytidine led to the de novo expression of the lectin.

La préoccupation majeure de tout État moderne est d’assurer son développement économique et social. Chaque État définit ses stratégies de développement en fonction de ses réalités. C’est le cas de la République centrafricaine (RCA). L’économie du pays est fragile et demeure marquée par une faible capacité à générer des revenus. En dépit d’un potentiel naturel très important, la RCA pâtit de son enclavement qui pèse sur le développement économique du pays. Or, l’un des problèmes-clés du développement économique est celui de son financement endogène. Si les capacités contributives font défaut, il est impossible d’assurer un développement harmonieux. En effet, le financement du développement d’un État reste tributaire de la performance des ressources fiscales et douanières. La politique fiscale a un rôle important à jouer dans le développement économique d’un pays. En Centrafrique, comme dans les pays en développement, la politique fiscale est la locomotive du développement. Car, l’outil essentiel de toute politique de mobilisation de ressources et de financement adéquat du développement est la fiscalité, véritable instrument de politique économique et sociale. La fiscalité est à ce titre la carte maîtresse des programmes économiques de ce pays qui, non seulement, est enclavé mais doit relever le défi de la reconstruction à la suite des troubles politiques qui l’ont secoué durant des décades. Ainsi, la question du financement endogène du développement en Centrafrique se situe dans un contexte nouveau et doit prendre en compte plusieurs paramètres, en vue d’améliorer la mobilisation des ressources financières nationales permettant d’assurer le financement du développement / The major concern of every modern State is to ensure its economic and social development. Since living conditions are not the same, each State sets its development strategies according to its realities. This is the case of the Central African Republic (CAR). The economy remains fragile and is marked by a low capacity to generate income. Despite its huge natural potential (dense water network, large forest, vast mineral resources, extensive arable land etc.), CAR suffers from its hemmed-in position which weighs on the country's economic development. Yet, one of the key problems of economic development is endogenous funding. If the contributory capacities of citizens are limited, it is impossible to ensure a harmonious development. Indeed, the funding of any State development remains dependent on the performance of tax and customs resources. Thus, fiscal policy has an important role to play in the economic development of a country. In Central Africa, as in developing countries, fiscal policy is the locomotive of development. Since the essential tool of all resource mobilisation and adequate development funding policy is taxation, which is the real instrument of economic and social policy. Taxation is as such the trump card of economic programs of this country which, not only is landlocked but must face the challenge of rebuilding following the political unrest that shook it for more than two decades. In this sense, the question of endogenous financing of Central Africa’s development lies within a new context and must take into account several factors in order to improve the mobilization of domestic financial resources to ensure development growth

Les môles hydatiformes sont une prolifération placentaire prétumorale pouvant évolueren tumeur alors traitée par chimiothérapie. Afin de réduire la mortalité et d’optimiser laprise en charge thérapeutique, l’objectif de cette thèse est d’identifier les gènespermettant de prédire la transformation en tumeur post môlaire et la chimiorésistance.Concernant la prédiction de la transformation, l’analyse de l’expression de gènescandidatssur tissu molaire décrit la relocalisation apicale de la Syncytine-1 en cas detransformation maligne, sans modification de transcription de ses récepteurs ni de deuxautres enveloppes rétrovirales placentaires. L’analyse sans à priori du transcriptome par3 méthodes différentes n’a pas permis d’identifier de gène différentiellement expriméselon la transformation. Cela suggère que la variabilité interindividuelle et les diverscritères utilisés pour le diagnostic de tumeur nuisent à l’identification de biomarqueursrobustes.Concernant la prédiction de la chimiorésistance, une approche transcriptomique largespectre sur tissu tumoral de choriocarcinome identifie une réduction de transcriptiond’HLA-G en cas de monochimiorésistance, confirmée au niveau protéique par immunohistochimie. L’analyse en réseaux de l’ensemble des gènes différentiellementexprimés suggère que la monochimiorésistance est associée à une altération de ladifférenciation des lymphocytes T alors que la polychimiorésistance est associée à unealtération de la prolifération des cellules sanguines.In fine, l’objectivation de l’expression trophoblastique du point de contrôle PD-L1 aconduit à évaluer l’efficacité d’un anti PD-L1 chez les patientes chimiorésistantes. Lesrésultats encourageants de cet essai et la possibilité de stratifier les patientes à l’aidedes marqueurs HLA-G et Syncytine-1 incitent à évaluer la place de l’anti PD-L1 associéà une monochimiothérapie en première ligne de traitement des tumeurstrophoblastiques. / Hydatidiform moles are a pretumoral placental proliferation which can turn into a tumorrequiring chemotherapy. In order to reduce mortality and propose an optimal therapeuticmanagement, the aim of this thesis is to identify genes which are predictive of postmolartumor transformation and chemoresistance.Concerning the prediction of transformation, the expression analysis of candidate-geneson molar tissue shows a relocalization of Syncytin-1 at the syncytiotrophoblast apicalborder in moles followed by malignant transformation, without modification oftranscription of its receptors and two other retroviral placental envelopes. A wholetranscriptomeapproach using 3 different microarrays-based methods did not identify anydifferentially expressed gene according to the post molar evolution. This may reflect thatinter-individual variability and the different criteria used for tumor diagnosis impede theidentification of robust biomarkers.Concerning the prediction of chemoresistance, a broad-spectrum transcriptomicapproach on choriocarcinoma tumor tissue identifies a down regulation of HLA-G in case of monochemoresistance, confirmed at the protein level by immunohistochemistry.Pathway analysis of the differentially expressed genes suggests thatmonochemoresistance is associated with impaired T-cell differentiation, whereaspolychemoresistance is associated with impaired proliferation of blood cells.Ultimately, the evidence of trophoblastic ubiquitous expression of the PD-L1 immunecheckpoint led us to the evaluation of the efficacy of PD-L1 blockade in chemoresistantpatients. The encouraging results of this trial and the possibility of stratifying patientswith HLA-G and Syncytin-1 markers encourages the assessment of PD-L1 blockadecombined with monochemotherapy as a first line treatment for trophoblastic tumors.

Ces travaux abordent la problématique du contrôle endogène dans les Systèmes Multi-Agents (SMA) pour la résolution de problèmes complexes, que nous explorons grâce au problème de partage de ressources critiques. Les problèmes dits complexes que nous abordons se caractérisent par une explosion combinatoire du nombre de solutions avec la taille des problèmes, une forte dynamique des données du problème induite par un environnement ouvert dans lequel de nombreux événements peuvent avoir lieu, une grande complexité systémique issue des interdépendances entre les nombreuses variables du problèmes et enfin une décentralisation du processus de résolution imposée par une distribution physique et fonctionnelle des variables incompatible avec une vision centralisée du problème. Un parcours complet des espaces de recherche associés à de tels problèmes est irréaliste en un temps acceptable, il est alors nécessaire d'employer des méthodes de résolution dite incomplètes. Quelque soit l'approche incomplète considérée, le parcours incomplet de l'espace de recherche requiert un contrôle afin de maximiser la probabilité de converger vers une solution satisfaisante. Nous identifions trois niveaux de contrôle du parcours de l'espace de recherche indépendamment de l'approche utilisée : un contrôle statique (définition a priori du comportement du système), un contrôle dynamique (évoluant en cours de résolution selon des mécanismes préétablis) et un contrôle adaptatif (évoluant dynamiquement en cours de résolution). Nous montrons qu'un contrôle endogène de l'activité du système, c.-à-d. un contrôle adaptatif issu de l'activité même des agents, est nécessaire au guidage du parcours de l'espace de recherche dans le contexte de résolution de problèmes complexes. Ces travaux ayant été réalisés dans un contexte de collaboration industrielle, ils s'appuient sur une approche développée au cours de précédents travaux : CESNA (Complex Exchanges between Stigmergic Negotiating Agents). CESNA est une approche multi-agents auto-organisationnelle exploitant des agents situés dans un environnement matérialisant le problème et exploité par un processus de résolution basé sur une négociation stigmergique entre les agents. Le cas applicatif utilisé par l'approche CESNA et permettant d'illustrer ces travaux est le problème de partage de ressources critiques, caractérisé par un ensemble restreint de ressources exploitées par un grand nombre de consommateurs. Nos contributions sont de deux types : nous avons dans un premier temps proposé des évolutions de la représentation du problème exploitée par l'approche initiale (CESNA) afin d'en supprimer les limitations interdisant un passage à l'échelle, et dans un second temps, nous avons défini un nouveau modèle (MANA : Multi-level bAlancing Negotiating Agents) exploitant cette nouvelle représentation à l'aide d'un nouveau processus de résolution basé sur des mécanismes endogènes de contrôle de l'activité du système. Ces mécanismes reposent sur la matérialisation des effets microscopiques du phénomène macroscopique à orienter (le parcours de l'espace de recherche) afin de le rendre perceptible localement par les agents. Nos mesures montrent que ce nouveau modèle permet le passage à l'échelle (la résolution de problèmes industriels de grande taille) et une amélioration significative des performances de résolution par rapport à l'approche initiale montrant ainsi l'efficacité du guidage permis par les mécanismes utilisés. / This work addresses the issue of the endogenous control of Multi-Agents Systems (MAS) for solving complex problems, which we explore through the critical resources sharing problem. The complex problems we address are characterized by a combinatorial explosion of number of solutions with the size of the problems, a strong dynamic of the problem's data caused by an open environment in which many events can take place, a huge systemic complexity caused by the interdependencies between the many variables of the problem and a decentralization of the resolution process imposed by a physical and functional distribution of the variables incompatible with a centralized view of the problem. A complete course of the search space associated with such problems is unrealistic in an acceptable time, it is necessary to employ resolution methods known as incomplete. Whatever the incomplete approach considered, the incomplete course of the search space requires a control to maximize the probability of converging to a satisfactory solution. We identify three levels of control of the course of the search space regardless of the used approach : a static control (textit a priori definition of the behavior of the system), a dynamic control (evolving during the resolution according to pre-established mechanisms) and adaptive control (dynamically evolving during resolution). We show that an endogenous control of the system activity, ie. an adaptive control from the agents activity, is necessary to guide the course of the search space in the context of solving complex problems. This work was made in a context of industrial collaboration, they rely on an approach developed in previous work : CESNA (Complex Exchanges Between Stigmergic Negotiating Agents). CESNA is a multi-agent self-organizational approach using agents situated in an environment embodying the problem and used by a resolution process based on a stigmergic negotiation between agents. The application used by the CESNA approach allowing to illustrate this work is the critical resources sharing problem, characterized by a limited set of resources exploited by many consumers. Our contributions are of two kinds : we initially proposed changes in the representation of the problem used by the initial approach (CESNA) to remove restrictions prohibiting scalability, and in a second time we defined a new model (MANA : Multi-level balancing Negotiating Agents) using this new representation with a new resolution process based on endogenous control mechanisms of the system activity. These mechanisms are based on the materialization of the microscopic effects of the macroscopic phenomenon to direct (the path in the search space) to make it noticeable by agents. Our measurements show that this new model allows the scaling (the resolution of industrial problems) and a significant performances improvement of the resolution showing the effectiveness of the control allowed by the mechanisms used.