Les mécanismes épigénétiques contribuent à générer une variabilité phénotypique héréditaire. Le plus étudié de ces mécanismes est la méthylation de l'ADN au niveau des résidus cytosine. Cette méthylation est principalement (mais pas exclusivement) située dans le contexte CpG. En dépit d'être l'un des supports épigénétiques les plus analysés, Cette méthylation n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Au cours de mon doctorat, j'ai contribué à développer un nouveau logiciel de prédiction de la méthylation de l'ADN basée sur les taux de mutation localisés au niveau des régions CpG. L’analyse de séquences issues de bases de données pour 150 espèces ont permis d’identifier 4 profils de méthylation dans les corps des gènes. Ces profils de méthylation ne sont pas congruents avec la classification du vivant. Ces résultats suggèrent une convergence évolutive sous contraintes environnementales ou fonctionnelles et une universalité du code de méthylation de l'ADN. Nos différents résultats permettent de générer des liens conceptuels entre méthylation de l'ADN, fonction des gènes et environnement pour une large gamme de clades phylogénétiques. Pour valider l’importance de l’épigénétique dans la plasticité phénotypique, je me suis focalisé dans une seconde partie de ma thèse au succès parasitaire de Schistosoma au sein de son hôte intermédiaire, le mollusque Biomphalaria glabrata. En effet, l'interaction entre ce parasite trématode agent de la bilharziose et ce mollusque est caractérisée par un polymorphisme de compatibilité. Du côté du parasite, le principal marqueur moléculaire de la compatibilité est le profil d'expression de mucines polymorphes appelées SmPoMuc. Nous montrons que l’utilisation d’agent épimutagènes provoque des modifications de la structure de la chromatine notamment au niveau des promoteurs SmPoMuc. Ces modifications sont à l’origine de la variabilité phénotypique puisque le succès parasitaire s’en trouve augmenter. Nous établissons ici que les changements épigénétiques peuvent être un élément important de la plasticité phénotypique adaptative chez S. mansoni, aussi importante que la composante génétique. / Epigenetic mechanisms contribute to generate heritable phenotypic variability. The most studied of these mechanisms is DNA methylation on cytosine residues. Methylation is predominantly (but not exclusively) located in CpG dinucleotides context. Surprisingly, DNA methylation has not been exhaustively studied in many species. During my PhD, I developed a new Galaxy-integrated software to predict DNA methylation based on mutation rates of methylated and unmethylated CpG regions. DNA methylation analysis from several data bases for 150 species have identified 4 typical profiles for methylation distribution all the long gene bodies. These methylation profiles are not congruent with kingdom classification. These results suggest evolutionary convergence under environmental or functional constraints and universality of the DNA methylation code. Our results contribute to pave the way for generating conceptual links between DNA methylation, genes function and environment for a large range of phylogenetic clades.To evaluate the significance of epigenetic program on the phenotypic plasticity, I focused also on the parasitic success of Schistosoma face to its intermediate host, the Biomphalaria glabrata snail. Indeed, the interaction between this trematode parasite causing of the second human disease after malaria and the mollusk is based on a compatibility polymorphism. On the side of the parasite, the main molecular marker of this compatibility is supported by expression profile of polymorphic mucins called SmPoMucs. We demonstrate that epimutator compounds induce chromatin structural modification on mucin promoters. These modifications are directly involved on the phenotypic plasticity since the infectivity rate is enhanced. In this work, we conclude that epigenetic modifications are key elements on adaptive and developmental plasticity for S. mansoni, as essential as the genetic component.

Afin d’initier la transcription par l’ARN Polymérase II, la chromatine est modifiée par des coactivateurs, dont certains catalysent des modifications post-traductionnelles des queues des histones. La protéine GCN5 est une enzyme qui possède une activité histone acétyltransférase (HAT). Elle fait partie du complexe coactivateur SAGA, qui acétyle les histones H3. Or, il existe un second complexe HAT contenant GCN5 : le complexe ATAC, mis en évidence chez la drosophile. Chez l’homme en revanche, l’existence d’un tel complexe n’avait pas encore été démontrée au début de ma thèse.L’objectif de ma thèse a consisté tout d’abord en la purification et la caractérisation du complexe HAT ATAC chez l’homme. Puis, j’ai cherché à comprendre le fonctionnement et la spécificité d’action du complexe ATAC, par rapport au complexe SAGA.Dans une première partie, j’ai ainsi pu montrer que GCN5 fait partie d’un second complexe chez l’homme, le complexe ATAC. La composition en sous-unités du complexe ATAC a été déterminée et l’activité de ce dernier sur les histones étudiée. Nous avons pu démontrer que, comme hSAGA, hATAC acétyle les histones in vitro et in vivo, et préférentiellement la lysine 14 de l’histone H3. Chez les vertébrés, un paralogue de GCN5, PCAF peut se substituer à GCN5 dans les complexes ATAC ou SAGA.Par la suite, j’ai poursuivi la caractérisation de ces complexes HAT afin de comprendre le rôle des enzymes au sein des complexes et leurs fonctions. Pour cela, j’ai voulu comprendre le rôle des sous-unités, comment elles influencent l’activité de l’enzyme, et ainsi identifier les protéines qui permettent la spécificité de hATAC par rapport à hSAGA. / In order to initiate the transcription by the RNA polymerase II, chromatin needs to be modified by coactivators. Some of these coactivators are histone post-translational modifying complexes. GCN5 is a histone acetyltransferase enzyme (HAT), which can acetylate the histones. This enzyme is found in a multiproteic complex named SAGA. Recently, a second HAT complex containing GCN5 was discovered: ATAC, in drosophila. At the beginning of my thesis, the existence of such complex in human was not shown.My thesis objectives were then to identify and characterize an ATAC complex in human cells. In a first part, we purified and identified the composition in subunits of human ATAC. Then we studied the activity and specificity of ATAC on histone substrates, compared to SAGA. Next, we were wondering how the subunits of the two HAT complexes could play a role on the regulation of the activity of the enzyme GCN5, in order to understand the histone specificity of ATAC and SAGA.

Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont évolutivement conservées et sont des régulateurs chromatiniens responsables du maintien de la répression transcriptionnelle des gènes homéotiques (HOX) au cours du développement. Elles assurent ainsi une mémoire cellulaire. Cependant, ces protéines peuvent aussi cibler des gènes contrôlant le cycle cellulaire et la détermination du destin cellulaire. Au laboratoire, il a été montré que dans le disque imaginal d'œil de drosophile, plusieurs gènes de la voie de signalisation Notch sont réprimés par les protéines du PcG. La perte de fonction de ces dernières résulte en l'activation ectopique de Notch et en la formation de tumeurs néoplasiques. De manière intéressante, Notch n'est pas une cible des protéines du PcG dans les embryons. Ceci suggère qu'au cours du développement, les protéines du PcG pourraient être impliquées dans un contrôle dynamique de l'expression génique.L'objectif de ma thèse a été d'étudier le ciblage dynamique des protéines du PcG au cours du développement et de la différentiation tissulaire. Pour cela, j'ai effectué des expériences de ChIP dirigées contre des protéines du complexe PRC1 et pour la marque répressive H3K27me3 (typique du complexe PRC2) à partir de tissus larvaires : les disques imaginaux d'œil et d'aile. En comparant ces données aux données embryonnaires, nous avons découvert un néo-recrutement du système Polycomb spécifique du stade larvaire. Etonnamment, il existe plusieurs catégories de gènes cibles qui se distinguent sur la base de leurs profils de ChIP, ce qui suggère de nouveaux mécanismes de régulation par les protéines du PcG. En effet, certains gènes sont fixés uniquement par les protéines du PRC1 en l'absence de la marque H3K27me3 et inversement. Les 2 complexes PRCs pourraient donc agir indépendamment dans la régulation de l'expression génique. / Polycomb group (PcG) proteins are an evolutionarily conserved set of chromatin regulators implicated in stable long-term homeotic gene silencing. PcG proteins additionally bind and regulate genes implicated in cell cycle control or cellular fate determination, suggesting that PcG proteins can be involved in more dynamic regulation of target genes. Recent studies in Drosophila eye imaginal discs showed that PcG proteins can control cellular proliferation by repression of signalling genes, and that abrogation of this process promotes tumours. Interestingly, one of the regulated genes was not found to be a PcG target in embryonic tissues, suggesting that PcG-mediated gene regulation is dynamic throughout development. To gain a comprehensive view of the targeting of PcG proteins throughout development and to understand its role during tissue differentiation, we performed ChIP experiments in eye and wing imaginal discs for components of the PcG complex, PRC1, and the repressive histone mark H3K27me3 (deposited by the PcG complex, PRC2). Compared to embryo datasets, we find many novel PcG target genes, several with tissue-specific recruitment in eye or wing discs. Furthermore, we report new classes of PcG target genes based on their ChIP profiles, which may have implications for their modes of regulation. For example, some genes are bound only by PRC1 components (Pc, Ph), without the presence of H3K27me3, or vice versa, indicating that these complexes may play more independent roles in gene regulation than previously appreciated.

Au cours du développement, les cellules acquièrent progressivement leur identité en établissant des profils transcriptionnels spécifiques qui seront maintenus à travers les divisions cellulaires successives par des mécanismes dits épigénétiques. En dépit de nombreuses sources de variations de l’environnement, génétiques ou aléatoires, les organismes vivants présentent des phénotypes très stéréotypés. Cela suggère l’existence de processus de régulation assurant l’homéostasie du développement. Chez la drosophile, la protéine Cycline G jouerait un rôle dans la stabilité du développement, processus qui tamponne les variations aléatoires du développement. De plus, cette cycline est un régulateur trancriptionnel et interagit avec deux Enhancers de Trithorax et Polycomb (ETP) : ASX et Corto, impliqués dans l’activation et la répression de nombreux gènes. L’analyse du= transcriptome des disques imaginaux d’ailes de larves de drosophile qui surpexpriment CycG nous a permis d’identifier ses cibles transcriptionnelles. Nous avons montré que le domaine d’interaction avec les ETP (ASX et Corto) de Cycline G pourrait être impliqué dans la stabilité du développement. Nos résultats suggèrent qu’une interaction fonctionnelle entre Cycline G et deux complexes Polycomb répresseurs (PR-DUB et PRC1), contrôlerait l’expression de gènes importants pour la stabilité du développement. Par ailleurs, l’interaction fonctionnelle entre des facteurs d’épissage et Cycline G serait également impliquée dans la stabilité du développement. Nos résultats suggèrent que la dérégulation de CycG induirait une augmentation du bruit transcriptionnel, ayant des répercussions sur la stabilité du développement. / During development, cells progressively acquire their identity by establishing specific transcriptional profiles that will be maintained throughout successive cell divisions by epigenetic mechanisms. Despite numerous sources of developmental variability - whether environmental, genetic or stochastic, living organisms exhibit uncannily stereotyped phenotypes, suggesting the existence of regulation processes tending to developmental homeostasis. In Drosophila, Cyclin G could participate in developmental stability, which buffers stochastic developmental variation. Moreover, this cyclin is a transcriptional regulator and interacts with two Enhancers of Trithorax and Polycomb (ETP): ASX and Corto, both involved in transcriptional gene silencing and activation. By studying the transcriptome of Drosophila imaginal wing discs overexpressing Cyclin G, we have identified its transcriptional targets. We determined that the ETP-interacting domain of Cyclin G (which binds ASX and Corto) may be involved in developmental stability. Our results show that a functional interaction between Cyclin G and two Polycomb group complexes involved in transcriptional gene silencing (PR-DUB and PRC1), may control the expression of genes required for developmental stability. Additionally, Cycling G might participate indevelopmental stability through functional interactions with splicing factors. Altogether, our results suggest that Cyclin G deregulation may induce an increase in transcriptional noise, resulting in heightened developmental variation.

Le déclin de la masse musculaire au cours du vieillissement physiologique, appelé sarcopénie, est un phénomène progressif dont les conséquences sur la santé peuvent être désastreuses. Les cellules souches assurant l’homéostasie musculaire, appelées cellules satellites, perdent progressivement leur capacité́ à régénérer le tissu endommagé. Les mécanismes précis de ce processus dégénératif sont encore mal connus et semblent impliquer des altérations des marques épigénétiques qui régulent l’expression des gènes des cellules satellites.Cette thèse a porté sur les mécanismes conduisant à cette incapacité progressive des cellules satellites à fabriquer de nouvelles fibres musculaires avec l’âge. Les travaux ont été menés autour de deux axes : le rôle d’UTX dans le contrôle de l’expression des gènes musculaires et plus particulièrement leur épissage ; les conséquences des altérations du niveau de triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) régulé par UTX dans les cellules satellites de souris dites « gériatriques ».Nous avons ainsi démontré qu’UTX était nécessaire à différentes étapes du processus de différenciation en permettant d’une part d’activer la transcription des gènes et d’autre part de réguler leurs épissages alternatifs en régulant plusieurs facteurs d’épissage.Chez les individus âgés, l’expression d’UTX est altérée avec pour conséquence une modification du profil épigénétique des cellules satellites et une perturbation de leur programme d’expression génique. Enfin, des résultats préliminaires suggèrent qu’UTX participe aussi au « syndrome inflammatoire chronique » observé chez les souris âgées, en régulant l’expression de facteurs pro et anti-inflammatoires comme l’IL-6. Ces travaux ont permis de mettre en évidence le rôle d’UTX à différents niveaux de régulation de l’expression des gènes dans les cellules musculaires et d’expliquer en partie les défauts de régénération liés à l’âge. / The decline in muscle mass during physiological aging, called sarcopenia, is a progressive phenomenon whose consequences on health can be disastrous. Muscle stem cells, also called satellite cells, ensure muscle homeostasis. They gradually lose the ability to regenerate damaged tissue with age. The precise mechanisms of this degenerative process are still poorly understood but it seems to imply alterations of the epigenetic marks regulating gene expression in satellite cells.This thesis has focused on the mechanisms leading to this progressive incapacity of the satellite cells to make new muscle fibers with age. The work is divided in two major parts: the role of UTX on the expression of muscle genes and more particularly their splicing and the consequences of the alterations in the trimethylation level of histone H3 lysine 27 (H3K27me3) regulated by UTX in the satellite cells of so-called "geriatric" mice.We have thus demonstrated that UTX is necessary at different stages of the differentiation process to activate gene transcription and alternative splicing.In elderly individuals, the expression of UTX is altered, resulting in modifications of the epigenetic profile of the satellite cells and a disruption of their gene expression program. Finally, preliminary results suggest that UTX also participates in the "chronic inflammatory syndrome" observed in elderly mice, regulating the expression of pro-inflammatory factors such as IL-6.This work allowed us to highlight the role of UTX at different levels of regulation of gene expression in muscle cells, explaining at least in part the defects of regeneration related to aging.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est le cancer hématologique le plus fréquent du monde occidental et est caractérisée par une évolution clinique hétérogène :certains patients vivent plusieurs décennies sans symptôme alors que pour d'autres le besoin de traitements est rapide et voient leur survie globale raccourcie. Il est dès lors primordial de savoir à quel type d’évolution le patient sera confronté afin d’adapter au mieux le suivi de la maladie et la précocité ou non du traitement. Ces dernières années, la génétique a mis en évidence des aberrations chromosomiques et des mutations spécifiques récurrentes dans cette maladie mais le domaine de l'épigénétque est encore peu étudié.L'épigénétique étudie les processus induisant des modifications réversibles et héritables de l’ADN sans altérer la séquence en acides nucléiques. La méthylation de l'ADN, les modifications post-traductionnelles des histones, l'interférence par ARN et l'hydroxyméthylation de l'ADN sont les mécanismes qui induisent ces modifications et ont un impact sur l'expression génique. Dans ce travail, nous traitons des histones désacétylases et des gènes TET et IDH impliqués dans l'hydroxyméthylation de l'ADN.Au cours de ce travail, nous avons dressé le profil d'expression des 18 isoenzymes HDAC dans des lymphocytes B de patients atteints de LLC. Nous avons observé une surexpression globale de celles-ci par rapport à des cellules B saines. Nous avons également démontré que HDAC3, 6, SIRT2, 3 et 6 sont corrélés avec le pronostic pour la survie sans traitement ou la survie globale. Quelques isoenzymes sélectionnées par des analyses multivariées (HDAC6, 7, 10 et SIRT3, 5 et 6) ont été combinées pour générer un score HDAC qui s'est avéré être un facteur pronostic puissant divisant significativement notre cohorte (P<0,0001).L'activité enzymatique globale des HDAC fut par la suite étudiée. Elle fut très significativement corrélée avec les deux types de survie et particulièrement avec la survie sans traitement où elle s'impose comme un facteur indépendant. Les patients avec une haute activité présentent une survie globale médiane de 137 mois alors qu'elle est supérieure à 376 mois pour une faible activité (P<0,0001). De fait elle nous permet de raffiner le pronostic en mettant en évidence des sous-groupes au sein de patients catégorisés par des facteurs pronostiques classiques.Enfin, nous nous sommes penchés sur l'hydroxyméthylation de l'ADN et les gènes associés à ce phénomène (TET et IDH) qui, pour certains, voient leur expression dérégulée dans les cellules leucémiques. TET2 et IDH1 prédisent significativement la survie sans traitement, les patients présentant une haute expression de ces gènes ayant une médiane de survie sans traitement plus grande (111 mois) que les autres (78 mois). De plus, l'expression de TET1 est diminuée alors que celle de TET3 et IDH2 est augmentée dans les lymphocytes B de patients lorsque ceux-ci sont cultivés en présence de cellules stromales mésenchymateuses, des acteurs du microenvironnement. Cependant, ces dérégulations d'expression ne sont pas associées à une modification du taux globale d'hydroxyméthylation de l'ADN.Ce travail met en avant une association évidente entre les gènes HDAC, TET et IDH et le pronostic des patients relevant dès lors la pertinence des changements épigénétiques dans la progression de la LLC. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Bovine Leukemia Virus (BLV) latency is a viral strategy used to escape from the host immune system and contribute to tumor development. However, the recent discovery of a highly expressed miRNA cluster has suggested that BLV latency is partially true. In our PhD thesis, we studied the epigenetic and transcriptional regulations of this RNA polymerase III (RNAPIII)- dependent miRNA cluster and of a newly discovered RNA polymerase II (RNAPII)-dependent promoter (which drives an active antisense transcription). Moreover, our data suggested a putative collision phenomenon between RNAPII and RNAPIII convergent transcriptions. In the second part of our PhD thesis, we therefore provided new insights into this complex transcriptional network. In the third part of this work, we demonstrated the recruitment of CTCF, a multi-functional transcriptional regulator, along the BLV genome and provided data explaining its putative functions in BLV transcriptional and epigenetic regulations but also in viral-host genome long-range interactions. In conclusion, our PhD thesis provides a better understanding of the transcriptional network regulating BLV gene expression and new ideas to study BLV-induced leukemia development. La latence virale, principale caractéristique de l’infection par le virus de la leucémie bovine (BLV), permet au virus d’échapper au système immunitaire de l’hôte et contribue au développement tumoral. Cependant, la récente découverte d’une région codant pour des miRNAs viraux et activement transcrite par l’ARN polymérase III (RNAPIII), suggère que la latence virale n’est que partiellement vraie. Dans cette thèse, nous avons étudié les régulations transcriptionnelle et épigénétique du promoteur RNAPIII-dépendant contrôlant l’expression des miRNAs du BLV, ainsi que celles d’un nouveau promoteur ARN polymérase II (RNAPII)-dépendant, découvert au cours de notre travail de thèse. Suite à nos données, suggérant de l’interférence transcriptionnelle, nous avons ensuite étudié le fonctionnement de ce réseau transcriptionnel complexe composé de trois promoteurs distincts régulant l’expression du BLV. Finalement, nous avons démontré le recrutement de CTCF, un régulateur transcriptionnel multifonctionnel, le long du génome du BLV et nos résultats suggèrent des potentielles fonctions de CTCF dans les régulations transcriptionnelle et épigénétique du BLV, mais également dans des interactions longue-distances entre le virus et le génome de la cellule hôte. En conclusion, notre thèse de doctorat apporte une meilleure compréhension du réseau transcriptionnel régulant l’expression génique du BLV et offre de nouvelles pistes pour l’étude du développement tumoral induit par le BLV. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

It has been known for a long time that the cytosine base can be modified to produce a new nucleotide, identified as 5-methylcytosine (mC). In normal cells, mC is correctly distributed into the genome, but in many diseases including life-threatening cancers, its pattern is profoundly perturbed. In 2009, Anjana Rao, published that certain proteins, known as the TET enzymes, are capable of removing mC by further oxidizing it to 5-hydroxymethylcytosine (hmC). This original article, cited more than 1200 times, has led to a great expansion in our understanding of DNA methylation. Such recent publications expanded this knowledge by showing that the TETs successively oxidize hmC to 5-formylcytosine (fC) and 5-carboxylcytosine (caC). <p>These oxidized methylcytosines have been implicated in several mechanisms of DNA demethylation, including “active” demethylation through base excision repair, and “passive” demethylation via successive rounds of DNA replication. In addition, DNA hydroxymethylation is thought to be involved in a wide range of diseases, and a marked decrease of hmC seems to be a “hallmark” of many cancers. <p>However, little is known about the regulation of their modes of action. It is tempting to speculate that these proteins interact with a plethora of factors to elicit coordinated biological functions. Likewise, they might be regulated by environment, which in certain situations, could alter the hydroxymethylome landscape, and lead to cellular malfunction and diseases.<p>In the first study, we pursued a large, unbiased screen of the TET interactome, and discovered that TET2 and TET3 interact with the O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT). OGT is a glycosyltransferase that adds N-acetylglucose moieties on various proteins, including histone H2B, expanding therefore the “histone code”. We further discovered that the TET-OGT association seems to enhance OGT activity and to potentiate glycosylation and stabilization of SET1/COMPASS, a complex that is responsible for the global deposition of the H3K4me3 histone mark that “decorates” active promoters. Finally, we could confirm a decreased genome-wide H3K4me3 deposition in a model of acute myeloid leukemia mutated for TET2, suggesting that the TET-OGT link is implicated in Health and Disease.<p>In the second study, we looked at the impact of the environment on TET activity and on cellular hydroxymethylomes. We focused on oxidative stress assaults that are known to be involved in inflammation, a mediator of cancer and neurodegenerative diseases. We observed a significant decrease of hmC in cell lines treated with various oxidant stressors, likely due to a direct inactivation of the TETs catalytic domain. Moreover, gene ontology analysis of differentially hydroxymethylated regions (dhMRs), profiled by deep-sequencing on treated vs non-treated cells, highlighted pathways involved in oxidative stress response. The implication of TETs in oxidative stress response was further emphasized by a decreased proliferation of TET1-depleted cells when they are treated with oxidant stressors. Importantly, those results were confirmed in mice knockout for the major antioxidant enzymes GPx1 and GPx2. <p>In conclusion, the work of this thesis contributed to better understand the modes of action of the TET proteins, through (1) direct interaction with OGT, and (2) via direct regulation by oxidative-stress-associated molecules, and we hope that these results will bring new insights to better understand these fascinating enzymes. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La CREB Binding Protein (CBP) a une activité lysine acétyltransférase intrinsèque et fonctionne aussi comme un co-activateur transcriptionnel. L'activité acétyltransférase et la fonction de coactivateur transcriptionel sont toutes deux essentielles pour la formation de mémoire à long terme. De plus, la dérégulation de CBP a été observée dans des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington. L'objectif de ma thèse était d'étudier le rôle de la CBP et de son activation pharmacologique dans le cadre de la formation de la mémoire spatiale, une forme de mémoire qui est démantelé très tôt dans la MA. Les données obtenues à partir de ma thèse montrent que l'activation de la fonction acétyltransférase CBP par l’activateur CSP-TTK21 améliore les processus mnésiques chez des souris adultes normales et aussi dans un modèle murin de MA (THY-Tau22). Ainsi, la stratégie d’activation pharmacologique de l'activité acétyltransférase de CBP a un énorme potentiel pour une utilisation en tant qu'agent thérapeutique pour le traitement des maladies liées à l'altération de la mémoire tel que la maladie d'Alzheimer. / CREB Binding Protein (CBP) has an intrinsic lysine acetyltransferase activity and alsofunctions as a transcriptional co-activator. Both the acetyltransferase activity and the transcriptional co-activator function are critical for long-term memory formation. Importantly, CBP dysregulation has been observed in neurodegenerative conditions like in Alzheimer’s disease and Huntington’s disease. The focus of my thesis was to study the role of CBP and its activation by a new pharmacological tool, in the context of spatial memory formation, a form of memory that is very early dismantled in AD. Data obtained from my thesis clearly suggests that activation of CBP acetyltransferase function by small molecule activator CSP-TTK21 can improve memory related processes in healthy adult mice and also in a mouse model of AD, (THY-Tau22). Therefore, the strategy of pharmacological activation of CBP acetyltransferase activity has tremendous potential for use as therapeutics for the treatment of diseases related to memory impairment such as Alzheimer’s disease.

L'épigénomique pourrait nous aider à mieux comprendre pourquoi différents types cellulaires montrent différents comportements. Puisque, dans le cadre d'études épigénétiques, il peut êtrenécessaire de comparer plusieurs profils de séquençage, il y a un besoin urgent en nouvelles approches et nouveaux outils pour pallier aux variabilités techniques sous-jacentes. Nous avons développé NGS-QC, un système de contrôle qualité qui détermine la qualité de données et Epimetheus, un outil de normalisation d'expériences de modifications d'histones basé sur les quartiles afin de corriger les variations techniques entre les expériences. Enfin, nous avons intégré ces outils dans un pipeline d'analyse allèle-spécifique afin de comprendre le statut épigénétique de XCI dans le cancer du sein où la perte du Xi est fréquent. Notre analyse a dévoilé des perturbations dans le paysage épigénétique du X et des réactivations géniques aberrantes dans le Xi, dont celles associées au développement du cancer. / Epigenomics would help us understand why various cells types exhibit different behaviours. Aberrant changes in reversible epigenetic modifications observed in cancer raised focus towards epigenetic targeted therapy. As epigenetic studies may involve comparing multi-profile sequencing data, thereis an imminent need for novel approaches and tools to address underlying technical variabilities. Wehave developed NGS-QC, a QC system to infer the experimental quality of the data and Epimetheus, a quantile-based multi-profile normalization tool for histone modification datasets to correct technical variation among samples. Further, we have employed these developed tools in an allele-specific analysis to understand the epigenetic status of X chromosome inactivation in breast cancer cells where disappearance of Xi is frequent. Our analysis has revealed perturbation in epigenetic landscape of X and aberrant gene reactivation in Xi including the ones that are associated with cancer promotion.