Avec environ 49 000 nouvelles femmes touchées chaque année, le cancer du sein est le plus répandu des cancers féminins. Le dépistage du cancer du sein, ainsi que l'amélioration des traitements ont fait diminuer la mortalité mais il reste encore le plus meurtrier des cancers féminins en France. Le cancer du sein étant une maladie hétérogène, individualiser les traitements des patientes est désormais l'un des objectifs premiers des praticiens. C'est autour de cet objectif commun que se sont articulés les 2 projets de ce travail de thèse. D'une part, pour l'étude clinique, j'ai établi une base de données sur la stratégie néoadjuvante des cancers du sein opérables, regroupant 318 patientes traitées à l'institut Jean Godinot. Cette base nous permet de comparer nos résultats à ceux de la littérature, de mettre en avant l'intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante pour déterminer de nouveaux facteurs pronostics, et de valider l'évaluation des résidus tumoraux dans le sein et les ganglions par l'index RDBN. D'autre part, l'étude expérimentale nous a permis d'améliorer nos connaissances sur les mécanismes moléculaires d'échappement tumoral. Nous avons ainsi démontré le rôle pro-tumoral de l'IL-17A mais aussi de l'IL-17E, ces deux cytokines pouvant être présentes dans le microenvironnement tumoral, et mis en évidence leur implication dans la dérégulation du cycle cellulaire à travers la génération des LMW-E et l'acquisition d'un mécanisme de chimiorésistance. / With around 49 000 new affected women each year, breast cancer is the most common of feminine cancers. Breast cancer screening, and treatments improvements make mortality decreased but it stays the most murderous of feminine cancers in France.Breast cancer being a heterogeneous disease, individualizing patients' treatments is now one of first goals of practitioner. It is around of this common aim that my 2 thesis projects are turned on.On the one side, for clinical study, I designed a database on the neoadjuvant strategy of operable breast cancers, assembling 318 patients treated at Jean Godinot institute. This database allow us to compare our results with literature ones, to highlight the interest of neoadjuvant chemotherapy to determine new prognostic factors, and to validate evaluation of residual disease in breast and nodes by RDBN index.On the other side experimental study allowed us to improve our knowledge on molecular mechanisms of tumor escape. We demonstrated pro-tumoral role of IL-17A but also of IL-17E, these two cytokines can be presents in tumoral microenvironment, and evidenced their implication in cell cycle dysregulation through generation of LMW-E and acquisition of chemoristance mechanisms.

Chaque année, au moins 300 millions de personnes sont touchées par le paludisme et plus d’1 million d’entre elles en décèdent. Le neuropaludisme reste une complication mortelle, notamment chez les jeunes enfants d’Afrique. En dehors de la résistance aux antipaludiques, un défi de la lutte contre le paludisme est de définir la place des traitements protecteurs de l’hôte associés aux antipaludiques. En effet, le taux de mortalité résiduelle au cours du neuropaludisme est d’environ 20%, malgré un traitement adapté. Ce travail décrit les modèles expérimentaux de neuropaludisme, la place des neuroprotecteurs dans cette pathologie, puis, l’efficacité de deux neuroprotecteurs, l’érythropoïétine recombinante et les statines, au cours d’un neuropaludisme expérimental. Enfin, la pertinence de la neuroprotection sera documentée par une étude de preuve de concept chez l’Homme en zone d’endémie. / There are at least 300 million cases of malaria each year, resulting in more than a million deaths. Cerebral malaria is the most severe complication of malaria especially in young African children. Besides drug resistance, another challenge in the fight against malaria is the protective treatment of the host combined to the conventional antimalarial treatment. This opportunity came with the consideration of cerebral malaria residual case fatality rate of about 20%, despite a timely adequate antimalarial treatment. This work describes the available experimental model of cerebral malaria, the place of neuroprotective therapies in this disease and the efficacy of two neuroprotective drugs, recombinant erythropoietin and statins, during experimental cerebral malaria. Last, a proof-of-concept study documented the relevance of neuroprotection during human cerebral malaria in endemic area

Pour comprendre comment se construisent les connaissances sur l’effet des interventions en médecine, il est nécessaire de savoir où est faite la recherche clinique dans le monde, quelles maladies sont étudiées, et quels acteurs la mettent en place. Une vision globale du système de recherche peut aider à identifier des lacunes dans la production de connaissances et à orienter l’activité de recherche vers les priorités de santé, en particulier dans les régions où les ressources sont limitées. Dans ce travail nous avons construit des cartographies de la recherche clinique, c’est-à-dire des analyses agrégées de ce système complexe visant à extraire de l’information sur l’activité globale de recherche. Nous avons utilisé les registres d’essais cliniques inclus dans l’International Clinical Trials Registry Platform de l’Organisation Mondiale de la Santé pour cartographier l’activité de recherche. Dans un premier travail nous avons évalué pour 7 régions l’alignement entre l’effort local de recherche sur 10 ans et le fardeau de 27 groupes de maladies. Ce travail a nécessité le développement d’un algorithme de classification automatique des maladies étudiées dans les essais clinique basé sur des méthodes de traitement automatique du langage. À partir des données de 117,180 essais randomisés, nous avons montré que la recherche faite dans les pays riches était bien alignée avec leurs besoins. Dans toutes les autres régions nous avons identifié des lacunes dans l’effort de recherche. En particulier, en Afrique Subsaharienne, même si des causes majeures de fardeau comme le VIH et le paludisme reçoivent un effort de recherche important, d’autres priorités locales, les maladies infectieuses communes et les pathologies du nouveau-né, ont été négligées par l’effort de recherche. Dans un deuxième travail nous avons évalué l’influence du type de promoteur (industriel ou non-industriel) dans l’utilisation de réseaux de pays pour recruter des patients dans des essais cliniques multi-pays. Nous avons montré que 30% contre 3% des essais à promoteur industriel et non-industriel sont multi-pays, respectivement. Les pays d’Europe de l’Est participent dans leur ensemble de façon surreprésentée dans la recherche multi-pays industrielle. Ceci suggère les grandes capacités des industriels à globaliser leur recherche en s’appuyant sur des réseaux de pays bien définis. À l’échelle de tous les essais clinique enregistrés, nos travaux ont mis en évidence des lacunes majeures dans l’effort de recherche mondial, et montré l’influence des différents acteurs dans la globalisation de celle-ci. Ces travaux forment une brique pour le développement d’un observatoire global de la recherche médicale. / By knowing what clinical research is undertaken worldwide, where it is conducted, which diseases are studied, and who is supporting it, we could have a better understanding on how is created the knowledge concerning health interventions. A global landscape of health research may inform policy makers on knowledge gaps and on how to reallocate resources to address health needs, in particular in low-resource settings. In this thesis we mapped clinical research, i.e. we analyzed at a macro-level the complex system of health research to bring information on the global landscape of health research effort. We based our analyses on clinical trial registries included in the International Clinical Trials Registry Platform from the World Health Organization. In a first project, we evaluated within 7 regions the local alignment between the effort of research and the burden for 27 groups of diseases. This work needed the development of a knowledge-based classifier of clinical trial registries according to diseases studied based on natural language processing methods. We mapped 117,180 randomized controlled trials. For high-income countries, the research effort was well aligned with the needs. In all other regions we identified research gaps. In particular, for Sub-Saharan Africa, where major causes of burden such as HIV and malaria received a high research attention, research was lacking for major causes of burden, especially for common infectious diseases and neonatal disorders. In a second project, we compared the mappings of multi-country trials for industry- and non-industry–sponsored clinical trials, and analyzed the networks of collaboration of countries participating together to the same multi-country trials. We showed that among industry- and non-industry–sponsored trials, 30% and 3% were multi-country, respectively. The collaboration within Eastern European countries was particularly over-represented for industry-sponsored research. Industry sponsors may thus have a greater capacity to conduct globalized research, using well-defined networks of countries. Our large-scale mappings of all registered clinical trials shed light on major gaps in the effort of health research as compared to health needs. In addition, we showed the influence of different sponsors in the globalization of clinical research. These projects are in-line with the development of a global observatory for health research.

Cette thèse est consacrée à l'inférence de certains modèles statistiques mal spécifiés. Chaque résultat obtenu trouve son application dans une étude sur les facteurs pronostiques dans le cancer du sein, grâce à des données collectées par l'Institut Curie. Dans un premier temps, nous nous intéressons au modèle à risques non proportionnels, et exploitons la connaissance de la survie marginale du temps de décès. Ce modèle autorise la variation dans le temps du coefficient de régression, généralisant ainsi le modèle à hasards proportionnels. Dans un deuxième temps, nous étudions un modèle à hasards non proportionnels ayant un coefficient de régression constant par morceaux. Nous proposons une méthode d'inférence pour un modèle à un unique point de rupture, et une méthode d'estimation pour un modèle à plusieurs points de rupture. Dans un troisième temps, nous étudions l'influence du sous-échantillonnage sur la performance des forêts médianes et essayons de généraliser les résultats obtenus aux forêts aléatoires de survie à travers une application. Enfin, nous présentons un travail indépendant où nous développons une nouvelle méthode de recherche de doses, dans le cadre des essais cliniques de phase I à ordre partiel. / The thesis focuses on inference of statistical misspecified models. Every result finds its application in a prognostic factors study for breast cancer, thanks to the data collection of Institut Curie. We consider first non-proportional hazards models, and make use of the marginal survival of the failure time. This model allows a time-varying regression coefficient, and therefore generalizes the proportional hazards model. On a second time, we study step regression models. We propose an inference method for the changepoint of a two-step regression model, and an estimation method for a multiple-step regression model. Then, we study the influence of the subsampling rate on the performance of median forests and try to extend the results to random survival forests through an application. Finally, we present a new dose-finding method for phase I clinical trials, in case of partial ordering.

Cette thèse propose de documenter les dynamiques sociales dans un espace géographique en milieu rural sénégalais — l’aire de Toudinga — où des recherches principalement démographiques et médicales sont menées depuis 1964 dans le cadre des activités de l’IRD (Institut de recherche pour le développement), anciennement Orstom (Office de la recherche scientifique dans les territoires d’outre-Mer). Cette étude se situe au croisement de l’anthropologie de la santé, de l’ethnologie africaniste et de la sociologie des sciences et des organisations. Cette intersection permet d’aborder de multiples aspects socio-culturels relatifs au fonctionnement et aux enjeux de la recherche médicale en Afrique sub-saharienne. Ce travail traite en premier lieu du fonctionnement social de l’aire de Toudinga et présente une analyse des représentations de la recherche scientifique et des interactions entre les professionnels de la recherche et les habitants de la région. Il met également en évidence l’influence des facteurs historiques, identitaires et institutionnels sur la construction locale de l’éthique. Cette étude aborde également des thèmes plus généraux relatifs à l’anthropologie de la recherche médicale tels que l’influence du contexte social sur le recueil du consentement (rapports sociaux de sexe, de classe d’âge, don / contre-don), l’impact de la recherche médicale sur l’offre de soins locale ou encore l’analyse des facteurs sociaux expliquant la crédibilisation des rumeurs de vol de sang / This thesis documents the social dynamics that occur in a rural context in Senegal — the area of Toudinga— where essentially demographic and medical research have been held since 1964 by the IRD (Institut de recherche pour le développement) formerly Orstom (Office de la recherche scientifique dans les territoires d’outre-Mer). At the crossroads of medical anthropology and African ethnology and sociology of science and organizations, the theoretical position adopted in this thesis allows for the examination of numerous social aspects related to medical research in sub-Saharan Africa. This PhD deals with the social organisation of the area of Toudinga. It describes the representations of medical research and the interactions between the research professionnals and the inhabitants of the region and highlights the influence of historic, identity and instititional factors on the local construction of ethics. Futhermore, this work examines wider thematics related the anthropology of medical research such as the influence of the social context on the consentent collection (gender, age group, gift and conter-gift), the impact of medical research on local medical care and the analysis of blood stealing rumors

La qualité de vie relative à la santé (QdV) est désormais un des objectifs majeurs des essais cliniques en cancérologie pour pouvoir s’assurer du bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Cependant, les résultats des données de QdV restent encore peu pris en compte en pratique clinique en raison de la nature subjective et dynamique de la QdV. De plus, les méthodes statistiques pour son analyse longitudinale doivent être capables de tenir compte de l’occurrence des données manquantes et d’un potentiel effet Response Shift reflétant l’adaptation du patient vis-à-vis de la maladie et de la toxicité du traitement. Ces méthodes doivent enfin proposer des résultats facilement compréhensibles par les cliniciens.Dans cette optique, les objectifs de ce travail ont été de faire le point sur ces facteurs limitants et de proposer des méthodes adéquates pour une interprétation robuste des données de QdV longitudinales. Ces travaux sont centrés sur la méthode du temps jusqu’à détérioration d’un score de QdV (TJD), en tant que modalité d’analyse longitudinale, ainsi que sur la caractérisation de l’occurrence de l’effet Response Shift.Les travaux menés ont donné lieu à la création d’un package R pour l’analyse longitudinale de la QdV selon la méthode du TJD avec une interface facile d’utilisation. Certaines recommandations ont été proposées sur les définitions de TJD à appliquer selon les situations thérapeutiques et l’occurrence ou non d’un effet Response Shift. Cette méthode attractive pour les cliniciens a été appliquée dans le cadre de deux essais de phase précoces I et IL La méthode de pondération par probabilité inversée du score de propension a été investiguée conjointement avec la méthode du TJD afin de tenir compte de l’occurrence de données manquantes dépendant des caractéristiques des patients. Une comparaison de trois approches statistiques pour l’analyse longitudinale a montré la performance du modèle linéaire mixte et permet de donner quelques recommandations pour l’analyse longitudinale selon le design de l’étude. Cette étude a également montré l’impact de l’occurrence de données manquantes informatives sur les méthodes d’analyse longitudinale. Des analyses factorielles et modèles issus de la théorie de réponse à l’item ont montré leur capacité à caractériser la Response Shift conjointement avec la méthode Then-test. Enfin, bien que les modèles à équation structurelles soient régulièrement appliqués pour caractériser cet effet sur le questionnaire de QdV générique SF-36, ils semblent peu adaptés à la structure des questionnaires spécifiques du cancer du groupe « European Organization of Research and Treatment of Cancer » (EORTC / Health-related quality of life (HRQoL) has become one of the major objectives of oncology clinical trials to ensure the clinical benefit of new treatment strategies for the patient. However, the results of HRQoL data remain poorly used in clinical practice due to the subjective and dynamic nature of HRQoL. Moreover, statistical methods for its longitudinal analysis hâve to take into account the occurrence of missing data and the potential Response Shift effect reflecting patient’s adaptation of the disease and treatment toxicities. Finally, these methods should also propose some results easy understandable for clinicians.In this context, this work aimed to review these limiting factors and to propose some suitable methods for a robust interprétation of longitudinal HRQoL data. This work is focused on both the Time to HRQoL score détérioration (TTD) as a modality of longitudinal analysis and the characterization of the occurrence of the Response Shift effect.This work has resulted in the création of an R package for the longitudinal HRQoL analysis according to the TTD with an easy to use interface. Some recommendations were proposed on the définitions of the TTD to apply according to the therapeutic settings and the potential occurrence of the Response Shift effect. This attractive method was applied in two early stage I and II trials. The inverse probability weighting method of the propensity score was investigated in conjunction with the TTD method to take into account the occurrence of missing data depending on patients’ characteristics. A comparison between three statistical approaches for the longitudinal analysis showed the performance of the linear mixed model and allows to give some recommendations for the longitudinal analysis according to the study design. This study also highlighted the impact of the occurrence of informative missing data on the longitudinal statistical methods. Factor analyses and Item Response Theory models showed their ability to characterize the occurrence of the Response Shift in conjunction with the Then- test method. Finally, although the structural équations modeling are often used to characterize this effect on the SF-36 generic questionnaire, they seem not appropriated to the particular structure of the HRQoL cancer spécifie questionnaires of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) HRQoL group

Les données médicales souffrent de problèmes d'uniformisation ou d'incertitude, ce qui les rend difficilement utilisables directement par des logiciels médicaux, en particulier dans le cas du recrutement pour les essais cliniques. Dans cette thèse, nous proposons une approche permettant de palier la mauvaise qualité de ces données à l'aide de méthodes de classification supervisée. Nous nous intéresserons en particulier à 3 caractéristiques de ces données : asymétrie, incertitude et volumétrie. Nous proposons l'algorithme MOCA-I qui aborde ce problème combinatoire de classification partielle sur données asymétriques sous la forme d'un problème de recherche locale multi-objectif. Après avoir confirmé les apports de la modélisation multi-objectif dans ce contexte, nous calibrons MOCA-I et le comparons aux meilleurs algorithmes de classification de la littérature, sur des jeux de données réels et asymétriques de la littérature. Les ensembles de règles obtenus par MOCA-I sont statistiquement plus performants que ceux de la littérature, et 2 à 6 fois plus compacts. Pour les données ne présentant pas d'asymétrie, nous proposons l'algorithme MOCA, statistiquement équivalent à ceux de la littérature. Nous analysons ensuite l'impact de l'asymétrie sur le comportement de MOCA et MOCA-I, de manière théorique et expérimentale. Puis, nous proposons et évaluons différentes méthodes pour traiter les nombreuses solutions Pareto générées par MOCA-I, afin d'assister l'utilisateur dans le choix de la solution finale et réduire le phénomène de sur-apprentissage. Enfin, nous montrons comment le travail réalisé peut s'intégrer dans une solution logicielle.

La durée de vie humaine augmente dans le monde depuis quelques siècles. Cette augmentation a été plus importante que ne le prédisaient les spécialistes qui ont énoncé des limites. Malgré les incertitudes importantes sur l'avenir de la longévité, la biologie du vieillissement et ses applications semblent en passe de faire chuter les taux de mortalité aux grands âges, similairement à la chute des taux de mortalité infantile il y a 150 ans.L’industrie pharmaceutique prend conscience du potentiel des innovations biomédicales issues de la biologie du vieillissement, rachète des biotechs et développe des équipes en interne. Cela pourrait accélérer l'allongement de la vie.Cependant les tables des actuaires, à l'instar du modèle de type Lee Carter, tendent à prédire une décélération artificielle de la longévité et les risques calculés sont loin de représenter des avancées majeures issues de la biologie du vieillissement.Des modèles de mortalité future sont ici développés sans produire cette décélération. Il apparait qu'une augmentation voisine d'un trimestre par an était jusqu'à présent un meilleur prédicteur que les tendances de chaque pays. D'autres modèles prédisent des accélérations. Nous estimons les impacts sur les retraites.Les efforts pharmaceutiques en cours pour appliquer les résultats de la recherche biomédicale peuvent être craints du fait de leurs impacts sur les retraites. Nous étudions dans quelle mesure un méga fonds de longévité peut à la fois aider à financer les retraites par capitalisation et un grand nombre de développements pharmaceutiques: la mutualisation des risques cliniques permet de capter financièrement des succès biomédicaux liés à la longévité / The human lifespan has been increasing in the world for several centuries. This increase was greater than predicted by specialists who set limits to human age. Despite the significant uncertainties about the future of longevity, the biology of aging and its applications seem about to make old age mortality rates drop, at it happened to infant mortality 150 years ago.The pharmaceutical industry is becoming aware of the potential of biomedical innovations stemming from the biology of aging. It invests in biotechs and develops internal teams. This could accelerate life extension.In parallel, actuarial tables tend to artificially predict longevity decelerations, as for the Lee Carter model, and calculated longevity risks are far from representing major advances from biology of aging.Here, models that do not produce deceleration are developed. It appears that an increase of around one quarter per year was, until now, a better predictor than the trends of each country. Other models predict diverse accelerations, impacts on pensions are analyzed.Current pharmaceutical efforts to apply the results of biomedical research may be feared because of their impact on pensions. Here we study in what measure a longevity megafund can both help finance funded pension schemes and a large number of pharmaceutical developments: the pooling of clinical trial risks can financially capture longevity-related biomedical successes

La Survie globale (SG) est le critère de jugement de référence dans les essais cliniques en oncologie mais les critères de jugement dit intennédiaires centrés sur la tumeur qui sont évalués plus précocement sont de plus en plus utilisés comme critères substitutifs de la survie globale La qualité de vie (QdV) constitue un critère de jugement pour évaluer un bénéfice clinique direct pour le patient. Nos résultats ont montré que 32% des critères de jugement dans les essais de phase III de CBNPC avancés étaient pas du tout définis et seulement 43% était clairement défini et qu'aucun critère intermédiaire n'a démontré sa substitutivité sur la SG. Nous avons montré que la mesure, l'analyse et le report des données de QdV étaient hétérogènes entre les essais de phase III de CBNPC avancés d'où la nécessité de recommandations. Nous avons comparé longitudinalement la QdV chez 451 patients âgés de 70-89 ans atteints de CBNPC avancés randomisés entre une bichimiothérapie et une monochimiothérapie selon la technique du temps jusqu'à détérioration définitive (TJD) d'un score de QdV. Cette étude a montré : sur le plan clinique, le bénéfice du doublet de chimiothérapie pour les patients est renforcé par les données de QdV; sur le plan méthodologique: le TJD est une technique d'analyse faisable dans les essais de phase III de CBNPC et fournit des résultats faciles d'interprétation. Nous avons proposé l'utilisation de co-critères de jugement principaux associant QdV et critère centré sur la tumeur. Enfin, nous avons démontré la valeur pronostique de la dimension santé globale de QdV à baseline du questionnaire sur la SG chez les patients âgés atteints de CBNPC avancés. / Overall survival (OS) is the gold standard endpoint in oncology clinical trials. Nevertheless, intermediate tumor-centered endpoints which are assessed earlier are more and more used as surrogate of OS. Health-related quality of life is an endpoint which assesses a direct benefit for the patient. We demonstrated that 32% of endpoints in advanced non-small-cell lung phase III clinical trials were not defined at all, 43% were not clearly defined and none ofthem has demonstrated its surrogacy on OS. We demonstrated the weakness and the heterogeneity of the measurement, analysis, and reporting of HRQoL in phase III advanced NSCLC trials. Precise and uniform recommendations are needed. We longitudinally compared HRQoL using tüne until definitive deterioration (TUDD) method in 451 patients aged 70-89 years with advanced NSCLC randomly assigned to receive a doublet of chemotherapy or a monochemotherapy. We demonstrated the benefit of the doublet chemotherapy in terms ofHRQoL. On a methodological point ofview TUDD method is feasible and provide clinically meaningful results. We proposed another approach which would be to combine intermediate endpoint• with HRQoL as co-primary endpoints. Finally, we demonstrated the additional prognostic value of HRQoL data at baseline to identify vulnerable subpopulations in elderly NSCLC patients.

Transformé en une ressource biomédicale au profit du soin d’autrui (sang, tissus, cellules, etc.) ou de la recherche (sujet d’essai clinique), le corps est aujourd’hui soumis aux enjeux de la globalisation du monde médical. Un tel constat ne vient pas remettre en cause toute approche fondée sur les droits de l’Homme, mais il oblige à les repenser différemment, en incluant l’ensemble des acteurs en cause. Les droits de l’Homme doivent alors adapter leur vocabulaire, sans compromettre les valeurs qui sous-tendent leur régime. La thèse soutenue vise ainsi à démontrer que les principes tant de la bioéthique que du régime traditionnel des droits de l’Homme ne sont pas suffisants pour permettre la protection des individus dans le contexte spécifique de la transformation du corps humain en ressource biomédicale. Il est alors nécessaire d’apprendre aux acteurs de la normalisation technique de la biomédecine et du marché de la santé à traduire le langage des droits de l’Homme dans leurs propres dialectes. / Transformed into a biomedical resource for the benefit of the care of others (blood, tissues, cells, etc.) or research (clinical trial subject), the body is now subject to the challenges of the globalization of the medical world. Such finding won’t challenge all approach based on human rights, but it requires rethinking them differently, by including all stakeholders involved. Human rights must then adapt their vocabulary, without compromising their founding values. The thesis here developed aims to demonstrate that both the principles of bioethics and of human rights are not sufficient for the protection of individuals in the specific context of the transformation of the human body in biomedical resource. It is then necessary to teach all actors of the technical standardization of biomedicine and of health market to translate the language of human rights in their own dialects.