Made available in DSpace on 2016-04-04T12:31:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 140.pdf: 1784586 bytes, checksum: 0f64f771714a2b5b111b4bc7d8a475de (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / O câncer de mama é uma doença heterogênea com alta incidência, sendo a principal causa de morte por câncer entre as mulheres. Dentre os processos que contribuem para a carcinogênese e que dependem do micro ambiente do hospedeiro, destaca-se o processo de angiogênese, sendo o fator de crescimento vascular endotelial (VEGFA) o principal fator pró-angiogênico com influente papel no desenvolvimento do câncer de mama. O gene que codifica o VEGFA é altamente polimórfico e seus polimorfismos estão associados a diferentes padrões de expressão gênica, afetando os níveis de VEGFA em diversos modelos celulares, incluindo o câncer de mama. O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) do VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360, rs2010963 e rs3025039) e características histopatológicas com valor prognóstico no câncer de mama, bem como avaliar o potencial de genótipos e haplótipos VEGFA como preditores do risco de progressão da doença. A população do estudo consistiu de uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático, submetidas à ressecção tumoral ou à quimioterapia neoadjuvante como primeira abordagem terapêutica (N=1043). O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e usado para genotipagem de VEGFA(N=895). Os resultados foram divididos em dois manuscritos. (...) Em relação à sobrevida livre de doença após tratamento cirúrgico, os SNPs de VEGFA ou seus haplótipos não mostraram impacto significativo sobre o risco de progressão, caracterizado pela presença de recorrências ou metástases, tanto considerando toda a coorte de estudo, como após a estratificação das pacientes de acordo com os subtipos tumorais. Também não foram observadas diferenças significativas nas curvas de sobre vida livre de doença quando apenas os indivíduos com diplótipos homozigotos foram considerados. / Como conclusão, os haplótipos VEGFA não foram validados como preditores independentes da progressão rápida do câncer de mama em pacientes de câncer de mama inicial, tratadas com terapias padronizadas. Apesar disso, em vista da associação do SNP rs699947 ou o haplótipo (...) do gene VEGFA com tumores não-luminais, estudos futuros a respeito da relevância dos SNPs VEGFA para o prognóstico do câncer de mama devem abordar em especial os tumores dos tipos HER2-like ou Triplo-Negativo, que têm menos opções terapêuticas, e podem se beneficiar de novas terapias. / Breast cancer is a heterogeneous disease with high incidence among women, being the leadingcause of cancer death. Among the host microenvironment processes that contribute tocarcinogenesis, angiogenesis plays a central role, and the Vascular Endothelial Growth FactorA (VEGFA) is the main pro-angiogenic factor, with impact in the development of breastcancer. The gene encoding VEGFA is highly polymorphic, and their polymorphisms have beenassociated with different patterns of gene expression, affecting VEGFA levels in different cellmodels, including breast cancer. The present study aimed to investigate the associationbetween single nucleotide polymorphism (SNP) of VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360,rs2010963 and rs3025039) and histopathological features with prognostic value in breastcancer, and to evaluate the potential of VEGFA genotypes and haplotypes as risk predictors ofdisease progression. The study population consisted of a cohort of Brazilian women withunilateral and non-metastatic breast cancer, who underwent tumor resection or neoadjuvantchemotherapy as their first therapeutic approach (N=1043). Genomic DNA was extracted fromperipheral blood samples, and used for VEGFA genotyping (N=895). The results were dividedinto two manuscripts. The first shows the association of VEGFA SNPs or haplotypes withhistopathological characteristics with prognostic value for the treatment of breast cancer. Thesecond evaluates the impact of VEGFA genotypes and haplotypes on the risk of breast cancerprogression among patients initially treated with curative surgery. ^ien / The associations betweenSNPs and histopathological characteristics were estimated by odds ratios (OR) and theirrespective confidence intervals of 95 percent (CI 95 percent), and the independent predictors werevalidated by logistic regression. Disease-free survival curves were estimated by the Kaplan-Meier method and the impact of VEGFA genotypes and haplotypes on the risk of breast cancerprogression (characterized by the incidence recurrence or metastasis) was evaluated usingmultivariate regression models of COX proportional hazards, with calculation of the adjustedhazard ratios (HR) and their 95 percent CI.^ien / With regards to disease-free survival, VEGFA genotypes or haplotypes showed no significant impact on the risk of breast cancer progression,either considering the entire study cohort, or after patient stratification according to tumorsubtypes. There were also no significant differences in disease-free survival curves when onlyindividuals with homozygous diplotypes were considered. In conclusion, VEGFA haplotypeswere not validated as independent predictors of early-onset breast cancer progression in earlystagebreast cancer patients treated with standard first-line therapies. Nevertheless, in view ofthe apparent association between VEGFA rs699947 or haplotype (...) and non-luminal tumors,future studies on the functional relevance of VEGFA SNPs in breast cancer prognosis shouldfocus in specific subtypes, especially in HER2-like tumors or Triple-negative, which havefewer treatment options, and are more likely to benefit from new therapies. (AU)^ien

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INTRODUÇÃO: A doença de Wilson é um distúrbio autossômico recessivo, decorrente de mutações no gene ATP7B, resultando em acúmulo tóxico de cobre no organismo. Devido a sua raridade, séries com grande casuística e longo seguimento são escassas na literatura. Nesse estudo relatamos a experiência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) com os pacientes diagnosticados com doença de Wilson entre o período de 1946 a 2010. MÉTODOS: Realizamos análise retrospectiva de 262 casos, descrevendo as formas de apresentação clínica, os achados dos exames diagnósticos, os padrões de resposta terapêutica e a evolução clínica da doença. RESULTADOS: A idade média do início dos sintomas foi 17,4 anos (7-49 anos). Os pacientes foram acompanhados em média 9,6 anos (0-45 anos). As apresentações clínicas mais frequentes foram hepática (36,3%), neurológica (34,7%), assintomática (16,8%), neuro-psiquiátrica (8,3%) e hematológica (1,9%). Outras formas menos comuns foram renal, neuro-hepática, e osteoarticular. Disartria e manifestações clínicas de cirrose hepática descompensada foram as principais características neurológicas e hepáticas, respectivamente. Os parâmetros diagnósticos observados foram anéis de Kayser-Fleisher 78,3%, reduzidos níveis séricos de ceruloplasmina 98,3%, níveis elevados de cuprúria basal de 24 horas 73,0%, teste da D-penicilamina positivo em 54,0% e comprometimento nos dois alelos do gene ATP7B 84,4%. O exame de ressonância magnética encefálica mostrou alterações nos núcleos da base em 77,7% dos examinados. D-penicilamina foi prescrita inicialmente em 93,6% dos 245 casos tratados, e 53% relataram efeitos adversos. Houve necessidade de substituição em 50 indivíduos. Outras medicações utilizadas foram os sais de zinco e trientina. Não evidenciamos diferença significativa entre os resultados terapêuticos dessas três drogas (p=0,2). Os casos de má aderência à terapia evoluiram com pior desfecho quando comparados aos usuários regulares (p <0,0001). Nove pacientes realizaram transplante hepático. Durante o seguimento 82 casos faleceram. As principais causas dos óbitos foram descompensação hepática 41,5% (hemorragia digestiva, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia) e pneumonia 20,7%. Três pacientes cometeram suicídio. CONCLUSÕES: Não existe um exame padrão ouro ou achado patognomônico da doença. Todo paciente jovem com manifestações hepáticas, neurológicas, neuropsiquiátricas, hematológicas, renais ou osteoarticulares de causa indefinida deverá ser investigado para doença de Wilson. Além da farmacoterapia específica é necessária a avaliação psiquiátrica para detectar precocemente sintomas depressivos. / INTRODUCTION: Wilson\'s disease is an autosomal recessive disorder, caused by mutations in the gene ATP7B, leading to toxic copper accumulation in the body. Because it is a rare disease, large series with long-term follow-up are limited in literature. We reported the experience of Hospital das Clínicas of Sao Paulo University School of Medicine (HC-FMUSP) with Wilson\'s disease patients diagnosed between 1946 and 2010. METHODS: A retrospective analysis of 262 cases was performed describing the clinical presentation, the results of diagnostic tests, the patterns of treatment response and outcome. RESULTS: The mean age at the onset of symptoms was 17.4 years (7- 49 years). Patients were followed for a mean of 9.6 years (0-45 years). The most frequent clinical presentations were hepatic (36.3%), neurological (34.7%), asymptomatic (16.8%), neuro-psychiatric (8.3%) and hematologic (1.9%). Other less common forms were renal, neurological-hepatic, and musculoskeletal. Dysarthria and clinical manifestations of decompensated liver cirrhosis were the main neurological and liver features, respectively. The diagnostic parameters observed in this cohort of patients were Kayser-Fleischer rings in 78.3%, low serum ceruloplasmin in 98.3%, high 24-h urinary excretion of copper in 73.0%, positive challenge test with d-pencillamine in 54.0% and detection of two mutations of ATP7B gene in 84.4%. The magnetic resonance of brain showed abnormalities in the basal ganglia in 77.7% of those examined. D-penicillamine was prescribed in 93.6% of 245 cases as the first drug, and 53% reported adverse effects. It was need to replace it in 50 individuals. Other drugs used were salts of zinc and trientine. There was no significant difference between the therapeutic results of these three drugs (p = 0.2). The cases with poor adherence to therapy evolved with a worse outcome when compared to regular users (p <0.0001). Nine patients underwent liver transplantation. During the follow-up 82 patients died. The main causes of death were hepatic decompensation 41.5% (variceal hemorrhage, spontaneous bacterial peritonitis, encephalopathy) and pneumonia 20.7%. Three patients committed suicide. CONCLUSIONS: There is no gold standard or pathognomonic test for diagnosing this disease. Any young patient with hepatic, neurological, neuropsychiatric, hematologic, renal, or osteoarticular manifestations of unknown cause should be investigated for Wilson\'s disease. In addition to the classical pharmacotherapy, specific psychiatric evaluation is necessary to detect early symptoms of depression.

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Introdução: O envolvimento hepático na doença celíaca (DC) é amplamente reconhecido e atualmente é uma das manifestações extra-intestinais mais freqüentes. Com o advento de marcadores sorológicos de elevada especificidade e sensibilidade, sobretudo o anticorpo antiendomísio (EMA), a DC tem sido descrita em associação a várias hepatopatias. Objetivos: caracterizar as formas de triagem de DC em portadores de hepatopatia crônica; caracterizar e estudar os pacientes cujo diagnóstico de DC foi realizado durante a investigação de uma doença hepática; pesquisar a reatividade do antiendomísio em pacientes com hepatite auto-imune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e hipertensão portal não cirrótica; avaliar o comportamento da doença hepática na vigência de dieta sem glúten. Métodos: Os pacientes foram triados pela detecção dos anticorpos anti-reticulina e anticorpo antimatriz extracelular durante a rotina de imunofluorescência de pesquisa dos auto-anticorpos hepáticos; pela presença de manifestações de DC em hepatopatas crônicos, pelo aspecto endoscópico sugestivo de DC e pela pesquisa sistemática do EMA nas patologias referidas anteriormente. Todos os pacientes foram submetidos à pesquisa do EMA, anti-reticulina IgG ou antimatriz de fibroblastos IgG na presença de deficiência de IgA. Em caso de positividade desses marcadores, foram submetidos à endoscopia digestiva alta para biópsia intestinal e caracterizados do ponto de vista clínico, laboratorial e histopatológico. A evolução desses dados permitiu a caracterização da evolução da doença hepática e da doença celíaca a partir da introdução da dieta sem glúten. Resultados: Foram identificados 43 pacientes com auto-anticorpos relacionados à DC (em 42 o EMA IgA e em um o antimatriz extracelular IgG em associação com deficiência de IgA). A rotina de pesquisa de auto-anticorpos hepáticos identificou 31 pacientes; seis apresentavam hepatopatia crônica e manifestação de DC; em três o exame endoscópico foi sugestivo de DC e a pesquisa sistemática do EMA foi positiva em três casos. O diagnóstico de DC foi confirmado em 37 de 40 pacientes (92,5%) em que a biópsia intestinal foi realizada. A idade dos pacientes variou de 2 a 68 anos, com mediana de 35 anos. Houve maior prevalência de acometimento no sexo feminino (65%). A DC foi mais prevalente na raça branca (87%), mais foi identificada em quatro mulatos e um negro. As doenças hepáticas mais freqüentes foram hipertransaminasemia criptogênica, hepatite auto-imune, hiperplasia nodular regenerativa e hepatite pelo vírus C. Conclusões: 1) A reatividade do anti-reticulina, a presença de diarréia inexplicada e a análise endoscópica da mucosa duodenal foram as formas de seleção mais efetivas de se identificar a DC em hepatopatas crônicos. 2) A ausência de manifestações clínicas de DC nesse grupo de pacientes foi bastante expressiva. 3) A pesquisa sistemática do EMA em cirrose biliar primaria, hepatite auto-imune, colangite esclerosante primária não contribuiu para o diagnóstico de DC em um número significativo de pacientes, ao contrário do observado no grupo de hipertensão portal não cirrótica, especialmente hiperplasia nodular regenerativa 4) As doenças hepáticas em que mais freqüentemente foi diagnosticada a DC foram a hiperplasia nodular regenerativa, hepatite auto-imune, hipertransaminasemia criptogênica, hepatite pelo vírus C e cirrose biliar primária antimitocôndria negativo. 5) A retirada do glúten da dieta contribuiu de maneira efetiva para normalização das enzimas hepáticas nos casos de hipertransaminasemia criptogênica. Nos grupos de hiperplasia nodular regenerativa, hepatite B e C, cirrose biliar primária, álcool e hepatite auto-imune, o papel da dieta foi de difícil avaliação em razão da interferência da instituição do tratamento específico e da evolução natural da doença hepática de base. / Introduction: The hepatic involvement in Celiac Disease (CD) is well known and widely regarded as a frequent extra-intestinal manifestation. With the advent of highly specific and sensitive serological markers, especially the antiendomysial antibody (EMA), CD has been described in association with several liver conditions. Objectives: To characterize ways for screening patients with chronic liver conditions in order to diagnose CD, to characterize and study patients whose CD diagnoses were performed when investigating hepatic diseases, to test the reactivity of EMA in patients with autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and non-cirrhotic portal hypertension, to evaluate the course of the hepatic disease in gluten-free diet. Methods: Patients were selected by the detection of antireticulin and anti-extracellular matrix antibodies during routine immunoflourescence determination for hepatic autoantibodies, by the presence of CD manifestations in chronic patients with liver diseases, by the endoscopic aspects suggestive of CD and by systematic search for EMA in the above mentioned pathologies. All patients were submitted to tests for EMA, antireticulin IgG or antimatrix of IgG fibroblasts in IgA deficiency. When testing positive for these markers, patients were submitted to upper digestive endoscopy for intestinal biopsy, and were also characterized from the clinical, laboratorial and histological point of view. The assessment of these data enabled the characterization of the hepatic condition as well as the CD from the onset of a gluten-free diet. Results: 43 patients with autoantibodies related to CD were identified (42 tested positive for IgA EMA and 1 for IgG extracellular antimatrix in the presence of IgA deficiency). Routine determination of hepatic autoantibodies identified 31 patients. Of those, 6 presented chronic liver diseases and CD manifestations. In 3 patients, the endoscopic exam was suggestive of CD; systematic EMA determination was positive in all three cases. The CD diagnosis was confirmed in 37 out of 40 patients (92.5%) that performed intestinal biopsy. Patients aged between 2 and 68 years (median: 35 years). Female patients were most affected (65%). CD was more prevalent in white patients (87%), but was also found in four mulattoes and 1 black person. The most common liver disorders were cryptogenic hypertransaminasemia, autoimmune hepatitis, nodular regenerative hyperplasia and chronic hepatitis C. Conclusions: 1) The reactivity of antireticulin, the presence of unexplained diarrhea and the endoscopic analysis of the duodenal mucous were the most effective ways to identify CD in chronic liver diseases. 2) The absence of CD clinical manifestations in this group of patients was impressive. 3) Contrary to what was observed in the group with non-cirrhotic portal hypertension, especially regenerative nodular hyperplasia, the systematic determination of EMA in primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis did not contribute to CD diagnosis in a significant number of patients. 4) CD was most frequently diagnosed in the following liver diseases: cryptogenic hypertransaminasemia, autoimmune hepatitis, nodular regenerative hyperplasia and chronic hepatitis C and negative antimitochondrial primary biliary cirrhosis. 5) The removal of gluten from the diet contributed effectively to bring the hepatic enzymes levels back to normal in cases of cryptogenic hypertransaminasemia. However, the role of diet was difficult to evaluate in nodular regenerative hyperplasia, autoimmune hepatitis, alcohol disease and primary biliary cirrhosis groups due to the nature of the specific treatments and the natural course of the hepatic conditions.

Estudou-se fatores associados a refratariedade do Transtorno Obsessivo-Compulsivo aos tratamentos convencionais em 23 pacientes refratários e 26 respondedores. Os refratários mostraram: sintomas obsessivo-compulsivos, depressivos e ansiosos mais intensos; pior qualidade de vida; mais freqüentemente não ter cônjuge, ter menor escolaridade e condição sócio-econômica, maior acomodação familiar, curso crônico da doença, maior freqüência de conteúdo sexual/religioso, maior período de tempo para iniciar o tratamento e Transtorno Alimentar co-mórbido. O modelo de regressão logística mostrou que maior acomodação familiar e sintomas sexuais/religiosos estão associadas à refratariedade. / We studied possible associated factors of conventional treatment refractoriness in 23 refractory versus 26 respondent Obsessive Compulsive Disorder patients. Refractories had: higher severity of OC, depression and anxiety symptoms; worse quality of life; no spouse; less scholarship; lower social class; higher family accommodation; chronic course of the disease; more frequent sexual/religious symptoms; a longer period to begin the treatment; and comorbid Eating Disorder. Regression analysis model showed that, higher family accommodation and sexual/religious symptoms are associated to refractoriness

Os avanços na área da saúde têm resultado na redução da morbidade e permitido maior sobrevida aos pacientes coronariopatas. Entr etanto, a Síndrome Coronariana Aguda (SCA) ainda representa uma das questões de saúde públ ica mais relevante da atualidade. O objetivo geral do estudo foi avaliar a evolução clínica dos pacientes dur ante a primeira internação decorrente da SCA e nos primeiros dois anos a pós a hospitalização. As principais variáveis de interesse investigadas foram: mortalidade, rein ternações e tratamentos de revascularização do miocárdio (Intervenção Coronária Percutânea - ICP e Cirurgia de Revascularização do Miocárdio - CRVM). O delineamento utilizado foi observacional, tipo coorte. A amostra foi composta por pacientes que foram internados em decorrência do prim eiro episódio de uma SCA, entre maio de 2006 e julho de 2009, em um hospital geral público de ensino. Os dados foram coletados em 2011 mediante consultas ao s prontuários dos participantes e ao sistema eletrônico de agendamento do hospital, utilizando-se de um instrumento elaborado pela pesquisadora. Os dados foram analisados utiliz ando testes de associação Qui-quadrado, Exato de Fisher e t de Student para amostras independentes. O nível de significância adotado foi de 0,05. A taxa de mortalidade foi calculada divi dindo o número de óbitos ocorridos em até dois anos de seguimento pela somatória do tempo total de observação do estudo. Participaram da investigação 234 pacientes, sendo 140 (59,8%) diagnosticados com Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) e 94 (40,2%) com Angina Instável (AI). A idade média foi de 58 anos (D.P.=12,2 anos), com predomínio de indiví duos do sexo masculino (69,2%). Durante a internação inicial não houve associação entre a presença de complicações e a manifestação clínica da SCA; os pacientes com AI tiveram média de tempo de permanência hospitalar maior que IAM (12,5 e 10 dias, respectivamente), mas essa diferença não foi estatisticamente significante. As ICPs foram mais realizadas nos pacien tes com IAM, enquanto as CRVMs foram mais realizadas nos pacientes com AI , sendo a associação entre essas variáveis estatisticamente significantes. Ao longo do se guimento de até dois anos após a alta da internação inicial, 71,4% dos pacientes foram subm etidos a, pelo menos, um procedimento de revascularização do miocárdio; 27,4% necessita ram de outras hospitalizações, e desses, 71% tiveram uma nova internação e 6,5% reinternaram cinco vezes. Na primeira reinternação, a causa mais prevalente foi a ICP programada e na s internações posteriores foi a angina. A taxa de mortalidade hospitalar foi de 3%, tendo ocorrido 13 óbitos durante todo o seguimento do estudo, sem diferença estatística entre as manifestações da SCA. A taxa de mortalidade geral do estudo foi de 35,75/1000 pessoas por ano. Os resultados do estudo ampliaram nossos conhecimentos sobre como é o perfil deste grupo de pacientes atendidos em decorrência do primeiro episódio de SCA em um hospital geral, de nível terciário, e como se dá a evolução clínica durante a internação e a longo prazo. / The advances in health have led to reduced mo rbidity and improved survival of patients living with coronary diseases. However, Acute Cor onary Syndrome (ACS) represents one of the most relevant public health issues nowadays. The aim of this study was to assess the clinical evolution of patients who suffered from ACS, fr om their first admission to the hospital until two years after that episode. The main interest variables investigated were: mortality, hospital readmissions and myocardial reva scularization therapies (percuta neous coronary intervention - PCI and Coronary Artery Bypass Grafting surg ery - CABG). This research was designed as an observational cohort study. The study sample was patients admitted into a general school hospital due to the first episode of ACS, from May 2006 through July 2009. Data were collected in 2011 from patients\' medical records and the hospital\'s appointment schedule database, using a form designed by the researcher. Data were analyzed by chi-square, Fisher\'s exact test and t-Student association tests for independent samples. The significance level was 0.05. Mortality rate was calculated by dividing the number of deaths occurred up to two years after the first ACS episode by the total period of observation taken within the study. As such, 234 patients took part in the study, 140 (59.8%) were diagnosed with Acute Myocardial Infarction (AMI) and 94 with Unstable Angi na (UA). The mean age was 58 years old (s.d.=12.2), most were male (69.2%). During hosp ital stay there was no association between medical complications and clinical manifest ation of ACS. Patients with UA had mean hospital stay higher than AMI patients (12.5 and 10 days, respectively), alt hough this was not statistically relevant. PCI were more prevalen t in AMI patients, whereas CABG were to UA patients, displaying statistically relevant association between these variables. During the two-year follow up period after hospital discharge, 71.4% of patients were submitted to, at least, a myocardial revascularization pr ocedure. 27.4% of patients were hospitalized again, 71% of this group had to be readmitted and 6.5% had been readmitted five times. At their first readmission, the most prevalent cause was a sc heduled PCI and the following hospitalizations were due to angina. The hospital mortality rate was 3%, as 13 deaths occurred during the period of study, with no statistically significance between the ACS manifestations. The general mortality rate of this study was 35.75/1000 people per year. The results of this study improved our knowledge over the profile of this population admitted into a general tertiary hospital due to their first ACS episode. It also shone some light over the clinical evolution of this disease during hospitalizat ion and at long term period.

Estudou-se fatores associados a refratariedade do Transtorno Obsessivo-Compulsivo aos tratamentos convencionais em 23 pacientes refratários e 26 respondedores. Os refratários mostraram: sintomas obsessivo-compulsivos, depressivos e ansiosos mais intensos; pior qualidade de vida; mais freqüentemente não ter cônjuge, ter menor escolaridade e condição sócio-econômica, maior acomodação familiar, curso crônico da doença, maior freqüência de conteúdo sexual/religioso, maior período de tempo para iniciar o tratamento e Transtorno Alimentar co-mórbido. O modelo de regressão logística mostrou que maior acomodação familiar e sintomas sexuais/religiosos estão associadas à refratariedade. / We studied possible associated factors of conventional treatment refractoriness in 23 refractory versus 26 respondent Obsessive Compulsive Disorder patients. Refractories had: higher severity of OC, depression and anxiety symptoms; worse quality of life; no spouse; less scholarship; lower social class; higher family accommodation; chronic course of the disease; more frequent sexual/religious symptoms; a longer period to begin the treatment; and comorbid Eating Disorder. Regression analysis model showed that, higher family accommodation and sexual/religious symptoms are associated to refractoriness

Esta dissertação teve por objetivo desenvolver e realizar a testagem psicométrica da Escala de Seguimento de Jogadores (ESJ), uma escala criada para avaliação de jogadores patológicos em tratamento. Este trabalho mostra os resultados da avaliação da primeira versão da ESJ, o aprimoramento com a correção das falhas apontadas e a transformação no formato de auto-preenchimento que resultou em uma escala com dez itens que avaliam, nas últimas quatro semanas, freqüência de jogo, tempo gasto em jogo, dinheiro gasto em jogo, vontade de jogar, dívidas, sofrimento emocional, relacionamentos familiares, autonomia e freqüência e satisfação com atividades de lazer. Esta segunda versão foi testada quanto a sua confiabilidade, validade cruzada, consistência interna, análise fatorial e sensibilidade à mudança no tempo. Para isto, foram avaliados 120 jogadores patológicos que procuraram tratamento no Ambulatório do Jogo Patológico e Outros Transtornos do Impulso (AMJO) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IPq-HC-FMUSP) através de entrevistas e escalas de auto-preenchimento. Destes 120 pacientes, 50 foram reavaliados após seis meses de tratamento e 52 trouxeram familiares que preencheram escala desenvolvida para informante colateral. Numa primeira fase do estudo, a ESJ mostrou boa confiabilidade com bons índices de concordância inter-juízes (Kappa variando entre 0, 170 e 0,486, com p entre 0,039 e < 0,001). A validade cruzada foi feita através de correlação com escalas de referência validadas e em uso na área de jogo patológico e status funcional: a sessão de jogo da Addiction Severity Index (ASI-Gambling), entrevista com o método Timeline followback, a Gambling Symptom Assessment Scale (G-SAS), a Escala de Adequação Social (EAS) e a escala de seguimento de jogadores desenvolvida para informante colateral. As questões da ESJ mostraram excelente validade cruzada com as escalas de referência (índices de correlação de Spearman variando entre 0,291 e 0,775, com p entre 0,043 e < 0,001), à exceção da questão sobre relacionamento familiar, que foi parcialmente comprovada (p = 0,001 no início do tratamento e p = 0,73 no final do tratamento). Quanto à consistência interna, o Alfa de Cronbach calculado foi igual a 0,83, porém a questão sobre autonomia mostrou baixa correlação com as demais questões da escala e sua exclusão aumentava o Alfa total. A análise fatorial mostrou composição em três fatores. A escala também se mostrou sensível à mudança no tempo (p variando entre 0,036 e < 0,001), com exceção da questão sobre autonomia (p = 0,986). Numa segunda fase do estudo, a questão sobre autonomia foi substituída e nova testagem foi realizada. A consistência interna melhorou (Alfa de Cronbach igual a 0,86) e todos os itens tiveram boa correlação com o total da escala. A análise fatorial manteve a estrutura em três fatores, com a modificação de algumas questões entre eles, sendo o primeiro fator formado pelas questões sobre comportamentos específicos de jogo, o segundo formado pelas questões sobre dívidas, sofrimento emocional e autonomia, e o terceiro formado pelas questões sobre relacionamento familiar e lazer. A ESJ apresentou boas medidas de confiabilidade, consistência interna e validade cruzada, mostrou-se estruturada em três fatores bem definidos e coerentes com os conceitos abordados e sensível à mudança no tempo. Encontra-se pronta para uso clínico e o aprimoramento da questão sobre relacionamentos familiares está em andamento. / This dissertation concerns the development and the psychometric testing of the Gambling Follow-up Scale (GFS), a scale created to evaluate pathological gamblers in treatment. This study shows the testing results of the first version of the GFS, its improvement with the correction of the pointed failures and its transformation in a self-report format which resulted in a ten-item scale that assesses, in the past four weeks, frequency of gambling, time spent on gambling, money spent on gambling, craving for gambling, debts, emotional distress, family relationship, autonomy and frequency and satisfaction with leisure. This second version was tested concerning its reliability, convergent validity, internal consistency, factor analysis and sensibility to change over time. To this end, 120 pathological gamblers that sought treatment in the Pathological Gambling and Other Impulse Control Disorders Outpatient Unit (AMJO) of the Institute of Psychiatry of the Clinical Hospital of the São Paulo Medical School (IPq-HC-FMUSP) were assessed with interviews and self-report scales. From these 120 patients, 50 were reassessed after a six-month treatment and 52 brought relatives that responded a scale developed for collateral informant. In a first phase of this study, the GFS showed good reliability with good inter-judges agreement measures (Kappa ranging between 0,170 and 0,486, and p between 0,039 and < 0,001). The convergent validity was tested through the correlation with valid reference scales used in the field of pathological gambling and functional status: the gambling section of the Addiction Severity Index (ASI-Gambling), interview with the Timeline follow-back method, the Gambling Symptom Assessment Scale (G-SAS), the Social Adjustment Scale (SAS)and the gambling follow-up scale developed for collateral informant. The GFS questions showed good convergent validity with the reference scales (Spearman´s correlation ranging between 0,291 and 0,775, with p between 0,291 and 0,775), except the question concerning family relationship, which was partially confirmed (p = 0,001 in the beginning of treatment and p = 0,73 in the end of treatment). Regarding internal consistency, the Cronbach´s Alpha calculated was 0,83, however the question about autonomy showed low correlation with the others and its exclusion increased the total Alpha. The factor analysis presented a composition in three factors. The scale also showed sensibility to change over time (p ranging between 0,036 and < 0,001), except the question about autonomy (p = 0,986). In a second phase, the question concerning autonomy was changed and new testing was made. The internal consistency improved (Cronbach´s Alpha equal to 0,86) and all items had good correlation with the total scale. The factor analysis kept a three factor structure, with some questions changing among them, with the first factor formed by the questions about specific gambling behaviors, the second formed by the questions about debts, emotional distress and autonomy, and the third formed by questions concerning family relationship and leisure. The GFS presented good reliability, internal consistency and convergent validity measures, showed a well defined three factor structure and coherent with the concepts approached and sensibility to change over time. It is ready for clinical use and the improvement of the question about family relationship is in progress.

Introdução: As mucopolissacaridoses (MPSs) são doenças de depósito lisossômico causadas por deficiências enzimáticas envolvidas na degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs). As MPSs dos tipos I, II e VI decorrem da deficiência das enzimas alfa-L-iduronidase, iduronato-2-sulfatase e Nacetilgalactosamina 4-sulfatase, respectivamente. As manifestações clínicas são multissistêmicas e progressivas. Objetivo: O objetivo deste estudo foi descrever a evolução clínica e laboratorial de pacientes com Mucopolissacaridose I, II e VI, em terapia de reposição enzimática (TRE). Métodos: Foram avaliados 27 pacientes com MPS (13 MPS I, 8 MPS II e 6 MPS VI), com diagnóstico confirmado pela dosagem enzimática e GAGs urinários, acompanhados em três centros de referência para TRE. Resultados: Cinco pacientes eram casos familiares (3 MPS I e 2 MPS VI). Todos os indivíduos estudados nasceram sem alterações clínicas e as mães relataram o aparecimento dos sintomas (alteração da face, aumento do volume abdominal, rigidez articular e déficit de crescimento) a partir dos 6 meses a 8 anos de idade, MPS I-Hurler (média 7m), MPS I Hurler-Scheie (média 2a), MPS I- Scheie (6a10m), MPS II (média 3a6m) e MPS VI (média 1a). A idade ao diagnóstico foi: MPS I-H (média 1a6m), I-HS (média 4a8m) e I-S (média 13a7m), MPS II e VI (média 5a). Entre os pacientes avaliados, observaram-se cinco casos familiais, sendo uma família com duas irmãs com MPS VI e outra família com dois irmãos e um primo com MPS I-S. Todos os pacientes apresentaram dismorfismos faciais típicos, associados a outros achados frequentes: restrição articular, mãos em garra, macrocefalia, baixa estatura, déficit ponderal. Pacientes com atraso no DNPM e/ou deficiência intelectual foram: Hurler (3/3), Hurler-Scheie (3/5) e MPS II (4/8). A idade do início da TRE foi de 1a2m a 31a9m. O tempo de TRE variou de 40 semanas a 556 semanas (média 259 semanas). Ao diagnóstico, todos os pacientes I, II e VI apresentaram o nível de GAGs urinários aumentado de 2 a 13 vezes o valor de referência para a idade. Aproximadamente 26 semanas após TRE, houve redução de GAGs urinários com a normalização do nível em 12/27 (44%) e o valor ainda um pouco acima do normal em 15/27(56%). Antes da TRE, 24/26 (92%) pacientes apresentaram alterações ecocardiográficas, e a despeito da TRE, houve persistência ou progressão das anormalidades. A polissonografia foi realizada em 10 pacientes antes da TRE sendo constatada a Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS) em nove pacientes (2 Hurler, 3 HurlerScheie, 3 MPS II e 1 MPS VI). Mesmo com o uso da TRE observou-se aumento do índice de apneias. As reações às infusões foram observadas em 55% dos pacientes (15/27), a maioria, presente nas primeiras semanas de infusão. Elas consistiram de: erupção cutânea, HAS, febre e broncoespasmo, revertidas após o uso de anti-histamínicos, antitérmicos e/ou redução da velocidade da infusão. As reações mais graves foram encontradas em dois pacientes. As principais complicações clínicas diagnosticadas, antes da TRE, foram: HAS (25%), perda auditiva (37%) e hidrocefalia (15%). Durante a TRE, houve aumento das frequências das complicações: HAS (37%), perda auditiva (59%) e hidrocefalia (22%). Entre os pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas, cinco apresentaram complicações anestésicas e dois faleceram durante o procedimento. Conclusões: Este estudo mostrou heterogeneidade clínica pela variabilidade inter e intrafamilial. A utilização da TRE é capaz de atenuar, mas não de impedir a progressão da doença, cuja mortalidade permanece elevada. O diagnóstico precoce e a instituição da TRE pode modificar substancialmente a história natural da doença e melhorar a qualidade de vida / Introduction: Mucopolysaccharidosis (MPS) are lisosomal storage disorders caused by glycosaminoglycans (GAGs) enzymatic catabolism deficiencies, leading to mucopolysaccharides organ and tissues deposition. MPS types I, II and VI are due to deficiency of respectively, alpha-L-iduronidase, iduronate-2sulfatase and N-acetylgalactosamine-4-sulfatase. Clinical manifestations are progressive and multisystemic. Objective: The aim of this study was to describe the clinical and laboratory data of patients with MPS types I, II and VI receiving Enzyme Replacement Therapy (ERT). Methods: This study involved 27 patients with MPS (13 MPS I; 8 MPS II and 6 MPS VI) diagnosed by enzymatic and urinary GAGs measurement, followed in three reference centers for ERT. Results: Five patients were familial cases (3 MPS I and 2 MPS VI). All patients. All patients were born without clinical complications and their mothers referred the first signs and symptoms (coarse face, enlarged abdomen, stiff joints, short stature) had started at 6mo to 8y: MPS I Hurler (mean 7mo), MPS I Hurler-Scheie (mean 2y), MPS I Scheie (mean 6y10mo), MPS II (mean 3y6mo) and MPS VI (mean 1y). The mean age of diagnosis was: MPS I Hurler (1y6mo), MPS I Hurler-Scheie (4y8mo), MPS I Scheie (13y7mo), MPS II and VI (5y). There were five familial cases, including a MPS VI family (two sisters) and a MPS I Scheie family (two brothers and one cousin). All patients presented progressive typical facial coarsening. Other frequent findings were: stiff joints, clowded hands, macrocrania, failure to thrive. The prevalence of developmental milestones delay and/or mental intellectual disability was: MPS I Hurler (3/3), MPS I Hurler-Scheie (3/5) and MPS II (4/8). The age of onset of ERT ranged from 1y 2mo to 31y 9mo. The follow-up time after ERT initiation ranged from 40w to 556w (mean 259w). The baseline levels of urinary GAGs were increased two to 13 folds compared to reference values according to age. Approximately 26 weeks after ERT, urinary GAGs levels decreased. Normal levels of urinary GAGs in 12/27 (44%) and slightly increased in 15/27(56%) patients were observed. Before ERT, 24/26 (92%) patients presented echocardiographic abnormalities, which persisted or worsened in spite of ERT. Polysomnography was performed in 10 patients before ERT and revealed obstructive sleep apnea in nine patients (2 MPS I Hurler, 3 MPS I Hurler-Scheie, 3 MPS II and 1 MPS VI); the apnea/hypopnea index increased after ERT. Adverse infusion reactions were reported in 55% (15/27) of patients. Most of them was observed during the first weeks of treatment and included: skin rash, arterial hypertension, fever and bronchospasm, and were solved with antihistamines, antipyretics and/or reduction of infusion rate. Severe reactions were noted in two patients. Regarding clinical complications, arterial hypertension (25%), hypoacusia (37%) and hydrocephalus (15%) were diagnosed before ERT. After ERT arterial hypertension (37%), hypoacusia (59%) and hydrocephalus (22%) were reported. Among the patients that undergone surgical procedures, five presented anesthestical complications and two patients deceased during the procedure. Conclusions: This study showed both inter and intrafamilial clinical heterogeneity. ERT is able to ameliorate but not to stop the progression of the disease that remains with high mortality rate. This study emphasizes that the early diagnosis and ERT are critical for a better outcome and for enhancing the quality of life of these patients