L'insuffisance cardiaque chronique (ICC) est une maladie dite " systémique " caractérisée notamment par le dérèglement de la balance végétative cardiaque et par un remodelage de l'architecture du tissu cardiaque. En rééducation cardiovasculaire, l'activité physique (AP) modérée et régulière joue un rôle majeur : améliorant les symptômes, la qualité de vie, l'aptitude physique des patients, elle permet de réduire les ré-hospitalisations et impacte favorablement la morbi-mortalité. Dans un premier travail bibliographique nous proposons une synthèse des effets bénéfiques de l'AP chez l'ICC, sur le rééquilibrage de l'activité orthosympathique et parasympathique. Puis, dans un deuxième travail, nous montrons que le réentraînement à l'effort par intervalles, court, intense, avec récupération passive améliore plus efficacement la capacité physique et le tonus vagal chez le patient ICC comparativement à un entraînement d'intensité modérée et continue. Enfin dans un troisième travail initié chez le rongeur en IC systolique post-ischémique, les analyses histologiques indiquent que l'entraînement débuté très tôt après la phase aigüe (J+7), provoque à la fois une hypertrophie et une amélioration de l'organisation structurelle des cardiomyocytes (alignement de l'appareil contractile, réorganisation de l'agencement des mitochondries inter-fibrillaires et des disques intercalaires). Par contre, la question de la prolifération des cardiomyocytes induite par l'entraînement reste entière pour le moment. En synthèse, notre projet Doctoral s'articule autour d'un projet clinique chez le patient ICC et d'une étude fondamentale chez la souris IC post-ischémique. L'objectif général de ces travaux est de déterminer de nouvelles caractéristiques pour les programmes d'exercice physique dans l'ICC, utilisables en pratique clinique courante au cours de la réadaptation cardiovasculaire. / Chronic heart failure (CHF) is characterized by the disruption of the cardiac vegetative balance and by a remodelling of the architecture of the cardiac tissue. Moderate and regular physical activity (PA) is the cornerstone of the cardiovascular rehabilitation programs. By improving symptoms, quality of life, physical fitness of the patients, PA also reduce re-hospitalization and had a favourable impact on morbi-mortality. In a first work, we propose a review of the beneficial effects of PA in patients with CHF, on the sympathovagal balance activity. Then, in a second work, we show that short high intensity interval training with passive recovery is more efficient than moderate intensity and continuous training to improve physical fitness and vagal tone in CHF patients. Finally, in a third work initiated in the rodent with post-ischemic heart failure, the histological analyses indicate that early (D+7, after the acute coronary syndrome) exercise training-induced both hypertrophy and an improvement of the structural organization of the cardiomyocytes. The question of exercise training-induced cardiomyocyte proliferation remains. In summary, our PhD project is based on two studies merging clinical trial and basic research. The overall goal of this work is to identify new features for physical exercise training programs in CHF that can be used in routine care during cardiovascular rehabilitation.

Ce travail de thèse présente une approche clinique et thérapeutique visant à fournir de nouvelles techniques de soins pour les patients atteints de troubles neurocognitifs et notamment de maladie d’Alzheimer. Les serious exergames sont des jeux vidéo sérieux intégrant une activité physique. Ils peuvent constituer des outils de production d’environnement enrichi pour les utilisateurs, en associant notamment exercice physique et entraînement cognitif. L’objectif de cette thèse est d’explorer en quoi les serious exergames peuvent contribuer à la prise en charge non médicamenteuse des troubles neurocognitifs. Dans ce travail, nous avons réalisé deux types de contribution. Les premières contributions sont générales, l’une présente notre approche clinique intégrative combinant exercice physique et entraînement cognitif via l’utilisation de serious exergames, et l’autre présente des recommandations concernant l’usage des serious games. Les secondes contributions sont de nature expérimentale. La première expérimentation vise à vérifier une des bases théoriques de notre approche clinique. Les deux expérimentations suivantes constituent une évaluation de la mise en œuvre de notre approche. / This thesis presents a clinical and therapeutic approach aiming to create new care for patients with neurocognitive disorder. Serious exergames are serious video games integrating physical activity. Serious exergames could be tools to product enriched environment associating physical exercise and cognitive training. The aim of this thesis is to investigate whether serious exergames can contribute to the non-pharmacological management of neurocognitive disorders. In this thesis we have made two types of contributions. The first type are general contributions. One presents our integrative clinical approach associating physical exercise and cognitive training using serious exergames. The other one presents recommendations concerning the use of serious exergames. The second type of contributions are experimental. The first one aims to confirm a theoretical base of our clinical approach. The two other experiments assess the implementation of our approached in a population of patients with neurocognitive disorder.

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Cette étude s’inscrit dans les travaux de recherche visant à expliquer au moyen de l’utilisation de l’analyse spectrale, les mécanismes physiologiques qui sous-tendent la variabilité cardiaque. Dans une première étude, nous avons observé les caractéristiques de la variabilité cardiaque chez des sujets âgés de 11 à 59 ans au cours de leur sommeil. Ces enregistrements nous ont permis d’identifier les phases de sommeil lent profond et de mesurer la variabilité cardiaque dans des conditions spontanées reproductibles. Les résultats de cette étude nous ont conduits à nous interroger sur la possibilité d’obtenir une estimation de la fréquence cardiaque intrinsèque (FCI) à partir d’une analyse spectrale des périodes RR mesurées au cours d’un test d’effort incrémenté. Cette estimation serait le moyen de s’extraire des outils pharmacologiques nécessaires actuellement pour mesurer la FCI. Lors d’un exercice physique le contrôle autonome cardiaque est modifié afin de permettre l’augmentation de la FC (retrait vagal dans un premier temps puis activation sympathique). La composante spectrale en hautes fréquences est un indicateur de l’activation du nœud sinusal par le système nerveux parasympathique. La chute brutale de cette composante permet de visualiser le moment d’occurrence du retrait vagal complet. L’identification de ce moment précis nous a été rendue possible par l’utilisation de la méthode temps fréquence de «Pseudo Wigner Ville Lissée» à partir des programmes mis au point par l’INRIA. Cette méthode donne une valeur instantanée de la puissance spectrale en HF. Nous nous sommes alors attachés à mettre au point un protocole d’exercices visant à identifier la fréquence cardiaque au moment où la variabilité cardiaque en haute fréquence est la plus basse (FC@HFmin pour fréquence cardiaque à la puissance spectrale minimale en haute fréquence). Cette composante représente le moment où le cœur est soumis au minimum d’influences du système nerveux autonome. Elle peut par conséquent représenter une estimation plausible de la FCI. C’est sur ergocycle qu’il est apparu le plus facile de déterminer FC@HFmin. Dans deux études, nous avons ensuite constaté que la différence FC@HFmin – FC de repos est corrélée à la composante spectrale en HF. FC@HFmin diminue aussi avec l’âge et est proche des valeurs de la FCI publiées dans la littérature. Enfin, dans une dernière étude, nous avons observé que suite à trois mois d’entrainement de «rugby à toucher», FC@HFmin diminue chez une population identifiée comme sédentaire au début de l’expérimentation. En conclusion, nous pouvons avancer que l’exercice physique incrémenté combiné à une analyse spectrale instantanée des périodes RR permet d’accéder à une estimation FCI. / This study is part of works about understanding of cardiovascular autonomic control mechanisms using heart rate variability (HRV) analysis. In a first study, we observed HRV from a whole overnight RR periods recordings in order to compare subject from eleven to fifty-nine years old. These recordings allowed to identify Slow Wave Sleep and to compute HRV during spontaneous and reproducible conditions. To explain our results, we estimated the intrinsic heart rate (IHR) from time frequency analysis of RR periods during an incremental exercise test. This method allows avoiding classical pharmacological use to measure IHR. During an incremental exercise test, cardiac autonomic control changes with vagal withdrawal at the beginning and next, sympathetic activation. High Frequency instantaneous spectral component (HF) is linked to vagal withdrawal from the sinus node. The drop of this component at the beginning of exercise allows us to visualize the moment of maximal vagal withdrawal. The Smooth Pseudo Wigner Ville time – frequency analysis (INRIA, France) was used to compute the instantaneous HF power of HRV. Our works aimed to build an exercise test to identify the heart rate at minimal HF power (HR@HFmin). At this rate, the heart is under minimal autonomic control: complete vagal withdrawal combined with a weak sympathetic control. Therefore, it might provide an estimation of IHR. After the identification of this parameter, we observed that the difference between HR@HFmin and resting heart rate was correlated to HF component of HRV. Moreover, HR@HFmin decreased with aging and was close to IHR values found in previous publications. In a last study, we found that HR@HFmin decreased in a sedentary population after three month of “Touch-Rugby” training. To conclude, time frequency analysis of RR recordings obtained during an incremental exercise test seems to provide IHR detection.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Cette étude avait pour buts de (1) décrire les comportements de promotion de la santé des aidantes d'une personne atteinte d'un trouble mental, (2) vérifier la relation entre, d'une part leurs caractéristiques personnelles, leur perception d'auto-efficacité, leurs influences interpersonnelles, leurs influences situationnelles et, d'autre part leurs comportements de promotion de la santé et finalement, (3) vérifier la contribution des variables à l'étude aux comportements de promotion de la santé des aidantes. Basée sur le modèle en soins infirmiers McGill (1982) et le modèle théorique de promotion de la santé de Pender (1996), cette étude descriptive corrélationnelle a été réalisée auprès d'un échantillon de convenance composé de 61 aidantes. Les participantes ont répondu à un questionnaire concernant leurs caractéristiques personnelles et à des outils de mesure permettant d'évaluer leur perception d'auto-efficacité (Self-Rated for Health Practice Scale), leurs influences interpersonnelles, leurs influences situationnelles (Family Experiences Interview Schedule Short-Form) et leurs comportements de promotion de la santé (Health Promoting Lifestyle Profile 11). Pour ce qui est des comportements de promotion de la santé, le score global moyen indique que le plus fort pourcentage (62%) des aidantes pratiquent quelquefois des comportements de promotion de la santé. Alors que les comportements les plus pratiqués sont ceux concernant une saine alimentation, la croissance personnelle et les relations interpersonnelles satisfaisantes, la pratique des comportements concernant la responsabilité pour leur santé, la gestion du stress et les exercices physiques s'avère occasionnelle. Parmi les caractéristiques personnelles, le nombre d'heures consacrées au travail rémunéré par les aidantes s'avère le seul facteur associé à l'échelle totale des comportements de promotion de la santé (r=-0,26p<0,05) Par ailleurs, la relation entre la perception d'auto-efficacité spécifique des aidantes et leurs comportements de promotion de la santé est fortement significative (r=0,65,p<0,01) Par contre, il ne ressort aucune relation significative entre les influences interpersonnelles et les comportements de promotion de la santé des aidantes. En outre, iv certaines sous-dimensions des influences situationnelles telles que le fardeau subjectif lié à la supervision des comportements dérangeants du proche, les réactions affectives et les inquiétudes des aidantes présentent des corrélations significatives négatives variant de r=-0,26 à r=-0,31 avec les comportements concernant la gestion du stress et les relations interpersonnelles satisfaisantes. Finalement, l'ensemble des variables explique 41% de la variance des comportements de promotion de la santé des aidantes. Seuls, la perception d'auto-efficacité spécifique aux comportements de promotion de la santé (β=0,59, t=5,28, p<0,000) et l'impact du rôle d'aidante sur leur routine quotidienne (β=-0,25, t=-2,15, p<0,05) s'avèrent des prédicteurs significatifs de ces comportements. Pour faire suite à ces résultats, il est recommandé que les interventions infirmières stimulent l'engagement des aidantes à prendre soin de leur propre santé et favorisent l'apprentissage ainsi que l'intégration à leur mode de vie de comportements concernant la gestion du stress, les relations interpersonnelles satisfaisantes et les exercices physiques. Pour ce faire, il importe de rehausser la perception d'auto-efficacité spécifique aux comportements ciblés des aidantes et de tenir compte de l'impact du rôle d'aidante sur leur routine quotidienne. Finalement, il ressort que les infirmières ont à clarifier leur rôle de promotion de la santé auprès des aidantes car il semble méconnu de leur part.

Depuis maintenant plus de 30 ans, il est reconnu qu’au début de la maladie d’Alzheimer, le cerveau utilise moins bien le glucose, son principal carburant. Cependant, ce problème énergétique précoce dans la maladie semblerait limité au glucose et ne concernerait pas un autre carburant, celui-ci dérivé des gras, les cétones. Ces dernières sont produites par le corps après un exercice physique d’intensité modérée. Leur production est également stimulée avec la prise de suppléments alimentaires à base d’huile de noix de coco, un aliment riche en triglycérides de moyennes chaînes (MCT). La capture des cétones au cerveau augmente proportionnellement à leur concentration plasmatique. Ainsi, des conditions élevant la cétonémie augmentent aussi la capture cérébrale des cétones. Par conséquent, l’élévation de l’apport en cétones pourrait constituer une approche novatrice qui permettrait de potentiellement ralentir le développement de la maladie d’Alzheimer. Notre objectif général était d’optimiser le type de supplément MCT à utiliser afin d’élever la cétonémie de manière aigüe et, en second lieu, d’employer ce dernier en combinaison avec une seconde stratégie cétogène, l’exercice physique de type aérobie (EA). Lors de la première phase de ce projet, l’effet cétogène de différents produits alimentaires dérivant de l’huile de noix de coco (acide caprylique [C8], acide caproïque [C10], mélange de MCT typique [C8+C10]) était comparé chez 9 participants jeunes sains. Des échantillons sanguins étaient récoltés toutes les 30 min pendant 8 h. Lors de la seconde phase, le potentiel cétogène de la combinaison d’EA à une supplémentation MCT était évalué chez 10 femmes âgées saines pendant 5 jours. Les cétones plasmatiques sous ces différentes conditions étaient mesurées. Lors de cette étude, le C8 était le produit le plus cétogène testé suivi du supplément C8+C10. L’huile de noix de coco n’a pas induit une cétonémie plus élevée qu’un 8 h sans MCT. De plus, l’ajout de 5 jours d’EA a potentialisé la cétonémie observée suite à la prise de MCT C8+C10 seul. Ainsi, la combinaison de stratégies cétogènes, tant au niveau de la diversité des molécules utilisées ou des stratégies cétogènes employées, permet d’augmenter la présence de cétones dans le sang. / Abstract : Brain glucose consumption deteriorates with age, a situation that worsens with the onset of Alzheimer's disease. However, this early energy problem in the disease is limited to glucose and does not affect brain ketone uptake. Ketones are the main alternative fuel for the brain when glucose concentrations are decreased. They are produced endogenously after moderate aerobic exercise (AE) or with a medium chain triglyceride (MCT) exogenous supplement. Ketone brain uptake increases in proportion to their plasma concentration. Thus, providing a daily ketogenic fuel could help support brain energy needs during aging. Our aim was to optimize the type of MCT to use in a ketogenic supplementation and to combine this supplement with another ketogenic strategy, AE. In the first phase of this project, the acute ketogenic effect of products derived from coconut oil was compared. Nine healthy adults took various MCT supplements (coconut oil, caprylic acid [C8], capric acid [C10], classic MCT mix [C8+C10]). Blood was sampled every 30 min over 8 h. In the second phase, we evaluated the acute ketogenic potential of the combination of AE and MCT supplementation. Ten healthy older women took C8+C10 MCT supplement for 5 days combined with a 5-days AE program. Automated spectrophotometric assays where used to measure plasma ketones under these different conditions. Our results show that in this 8 h experimental design, C8 was the most ketogenic MCT followed by C8+C10. Coconut oil alone did not induce more net ketosis than an 8 h visit with no added MCT. Furthermore, the combination of AE and MCT supplementation enhanced the ketogenic response over 4 h compared to the control day. Thus, the combination of ketogenic strategies, both in terms of the diversity of the molecules or the ketogenic strategy employed, makes it possible to increase the presence of ketones in the blood.

La stéatose hépatique et la détérioration du profil lipidique plasmatique sont des pathologies métaboliques favorisées par la carence œstrogénique post-ménopausique. Cependant les mécanismes à la base de ces pathologies n’ont été que très peu étudiés. Le but de cette thèse a été d’investiguer les mécanismes moléculaires possibles à l’origine de l’hypercholestérolémie et de l’accumulation des lipides (triglycérides : TG et cholestérol) dans le foie en utilisant un modèle animal de la ménopause, la rate Sprague Dawley ovariectomisée (Ovx). Nous avons également examiné si le changement des habitudes de vie comme la pratique de l’exercice physique pouvait prévenir ou corriger les modifications induites par l’Ovx. Enfin, rosuvastatine (statine) a été utilisée comme thérapie pharmacologique de l’hypercholestérolémie dans le but de comprendre son effet au niveau moléculaire chez la rate Ovx. L’objectif de la première étude était de déterminer comment l’Ovx peut affecter les niveaux de TG et de cholestérol dans le foie des rates nourries avec une diète riche en lipides (HF : 42% gras). Les rates ont été soumises à la diète HF ou normale pendant 6 semaines avant d’être Ovx ou Sham (ovariectomie simulée), puis maintenues aux mêmes conditions diététiques pour 6 autres semaines. L’Ovx a provoqué une accumulation de TG dans le foie, mais pas la diète HF seule. Cependant, lorsque l’Ovx était combinée à la diète HF, l’accumulation des TG était beaucoup plus importante comparé à ce qui était observé chez les rates Ovx soumises à la diète normale. L’expression génique (ARNm) de CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase 1), PGC1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1) et PPARα (Peroxysome proliferetor activated receptor alpha) intervenant dans l’oxydation des acides gras dans le foie était augmentée par la diète HF (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectivement) ; mais atténuée (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectivement) lorsque les rates ont été Ovx, favorisant ainsi l’accumulation des TG dans le foie. La combinaison de la diète HF à l’Ovx a également provoqué une hypercholestérolémie et une accumulation de cholestérol dans le foie malgré la diminution de l’expression de la HMGCoA-r (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase), enzyme clé de la synthèse du cholestérol. Ceci était associé à l’inhibition de l’expression génique de CYP7a1 (Cytochrome P450, family 7, subfamily a, polypeptide 1), suggérant une diminution de la synthèse des acides biliaires. Ayant constaté dans la première étude que l’Ovx élevait les niveaux de cholestérol hépatique et plasmatique, nous nous sommes fixés comme objectif dans la deuxième étude d’évaluer les effets de l’Ovx sur l’expression génique des transporteurs et enzymes responsables du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires dans le foie et l’intestin, et de vérifier si l’exercice sur tapis roulant pouvait prévenir ou corriger les changements causés par l’Ovx. L’hypercholestérolémie constatée chez les rates Ovx comparativement aux Sham était accompagnée de la diminution de l’expression génique des récepteurs des LDL (R-LDL), des résidus de lipoprotéines (LRP1), de SREBP-2 (Sterol regulatory element binding protein 2) et de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) dans le foie, suggérant une défaillance dans la clairance des lipoprotéines plasmatiques. L’Ovx a aussi inhibé l’expression génique de la MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) et stimulé celle de SR-B1 (Scavenger receptor class B, member 1); mais aucun changement n’a été observé avec CYP7a1. Ces changements moléculaires pourraient par conséquent favoriser l’accumulation de cholestérol dans le foie. L’exercice physique n’a pas corrigé les modifications causées par l’Ovx sur l’expression génique de ces molécules au niveau hépatique à l’exception de SREBP-2. Par contre, au niveau intestinal (iléum), l’exercice sur tapis roulant a inhibé l’expression génique des marqueurs moléculaires intervenant dans l’absorption des acides biliaires (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) et du cholestérol (LXRα, NCP1L1) au niveau de l’iléum chez les rates Sham entraînées. Ces adaptations pourraient prévenir le développement de l’hypercholestérolémie protégeant en partie contre la survenue de l’athérosclérose. Au vue des effets délétères (hypercholestérolémie et diminution de l’expression du R-LDL, PCSK9, LRP1, SREBP-2 et HMGCOA-r dans le foie) causés par l’Ovx sur le métabolisme du cholestérol constatés dans l’étude 2, la 3ième étude a été conçue pour évaluer l’efficacité de rosuvastatine (Ros) sur l’expression génique de ces marqueurs moléculaires chez les rates Ovx sédentaires ou soumises à l’entraînement volontaire. Ros a été administrée aux rates Ovx pendant 21 jours par voie sous-cutanée à la dose de 5mg/kg/j à partir de la 9ième semaine après l’Ovx. Ros n’a pas diminué la concentration plasmatique de LDL-C et de TC chez les rates Ovx. Par contre, Ros a stimulé (P ˂ 0.05) l’expression génique de PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r et ACAT2 (Acyl-CoA cholesterol acyltransferase) mais pas significativement (P = 0.3) celle du R-LDL dans le foie des rates Ovx sédentaires et entraînées. Ros n’a pas réduit la concentration plasmatique de LDL-C probablement à cause de l’induction plus importante de PCSK9 par rapport au R-LDL. Cependant, la stimulation de LRP1 par Ros protège partiellement contre la survenue des maladies cardiovasculaires. En conclusion, les études de cette thèse indiquent que la baisse du niveau des œstrogènes entraîne des changements radicaux du métabolisme hépatique des TG et du cholestérol provoqués par des altérations de l’expression des gènes clés des voies métaboliques associées. / Hepatic steatosis and plasma lipid profile deterioration are metabolic diseases favored by post-menopausal estrogen deficiency. However, mechanisms underlying these diseases have not been systematically adressed. The aim of this thesis was to investigate molecular mechanisms causing hypercholesterolemia and lipids (triglycerides: TG and cholesterol) accumulation in the liver using animal model of menopause, the ovariectomized (Ovx) Sprague Dawley rat. We also examined whether lifestyle modifications such as physical activity can prevent or correct changes induced by Ovx. Finally, rosuvastatin (statine) was used as a pharmacological therapy of hypercholesterolemia in order to understand its effect at the molecular level in Ovx rats. The first study was designed to determine how the Ovx may affect levels of TG and cholesterol in the liver of rats fed a high-fat diet (HF: 42% fat). Rats were submitted to a HF or a normal diet for 6 weeks prior to Ovx or being sham operated, and then kept on the same diets for another 6 weeks. The Ovx increased liver TG content, but not the HF diet alone. However, the combination of Ovx and HF diet resulted in a greater liver TG accumulation than that observed in Ovx submitted to normal diet. The mRNA levels of CPT-1, PGC1 and PPARα involved in liver lipid oxidation significantly increased in rats fed the HF diet (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectively); but this increase was substantially less if HF fed rats were Ovx (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectively), thus favouring TG accumulation in the liver. The combination of HF diet and Ovx also induced hypercholesterolemia and an increase in liver total cholesterol content, in spite of the reduction of liver HMGCoA-r gene expression, the key enzyme for cholesterol synthesis. This was also associated with a decrease of liver CYP7a1 gene expression, suggesting a reduction in bile acids synthesis. Having found in the first study that the Ovx increases liver and plasma cholesterol levels, we aimed in the second study at determining the effects of Ovx on gene expression of hepatic and intestinal transporters and enzymes involved in cholesterol and bile acids metabolism; and to verify whether treadmill exercise could prevent or correct changes induced by Ovx. The Ovx resulted in hypercholesterolemia associated with a reduction in gene expression of hepatic low-density lipoprotein receptor (LDL-R), lipoprotein remnants receptor (LRP1), SREBP-2 and PCSK9, suggesting a failure in the clearance of plasma lipoproteins particles. The Ovx also inhibited the expression of MTP and stimulated that of SR-B1 in the liver, but no change was observed with CYP7a1. These molecular changes might, therefore, favor cholesterol accumulation in the liver. Exercise training did not correct the deleterious effects caused by Ovx on gene expression of these molecular markers in the liver with the exception of SREBP-2. However, in the intestine (ileum) treadmill exercise reduced gene expression of molecular markers involved in the absorption of bile acids (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) and cholesterol (LXRα, NCP1L1) in Sham trained rats compared to sedentary rats. This could prevent the development of cholestasis and hypercholesterolemia protecting partially against the onset of atherosclerosis. In view of the deleterious effects (hypercholesterolemia and decreased in gene expression of LDL-R, PCSK9, LRP1, SREBP-2 and HMGCoA-r in the liver) caused by Ovx on cholesterol metabolism observed in the second study, the 3rd study was designed to test the effect of rosuvastatin (Ros) on gene expression of these molecular markers in Ovx sedentary rats or in Ovx rats submitted to voluntary training. Ros was injected to Ovx rats subcutaneously at dose of 5mg/kg/day during 21 days from the ninth week after ovariectomy. Ros failed to decrease plasma LDL-C and TC in Ovx rats. In contrast, Ros increased (P ˂ 0.05) PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r and ACAT2 but not significantly (P ˂ 0.3) LDL-R mRNA in the Ovx sedentary and trained rat liver. Ros failed to decrease plasma LDL-C in Ovx rats probably because of a stronger induction of PCSK9 than LDL-R gene expression. However by increasing LRP1 expression, Ros could decrease circulating lipoprotein remnants and, therefore, protects partially against the onset of cardiovascular diseases. In conclusion, the studies of this thesis indicate that the decrease of ovarian estrogen levels causes radical changes in hepatic TG and cholesterol metabolism caused by alterations in the expression of key genes associated with metabolic pathways.

Suite à l’exposition à des facteurs de risque incluant la malnutrition, la dyslipidémie, la sédentarité et les désordres métaboliques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont caractérisées par un état pro-oxydant et pro-inflammatoire, et une dérégulation de l’expression de divers facteurs responsables de l’homéostasie de l’environnement rédox et inflammatoire. L’implication d’enzymes antioxydantes telles que les superoxyde dismutases (SOD) et les glutathion peroxydases (Gpx), ainsi que la contribution de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’angiopoietin-like 2 (Angptl2) ont été rapportées dans le cadre des MCV. Toutefois, les mécanismes moléculaires sensibles aux facteurs de risque et menant au développement des MCV sont peu connus. L’épigénétique est un mécanisme de régulation de l’expression génique sensible aux stimuli extracellulaires et pourrait donc contribuer au développement des MCV. La méthylation de l’ADN est un des mécanismes épigénétiques pouvant varier tant de manière gène-spécifique qu’à l’échelle génomique, et la conséquence de tels changements sur l’expression des gènes ciblés dépend du site de méthylation. Puisqu’il a été démontré que des variations au niveau de la méthylation de l’ADN peuvent être associées à divers contextes pathologiques incluant les MCV, le but de nos travaux était d’étudier le lien entre la méthylation de gènes antioxydants et pro-inflammatoires avec leurs répercussions fonctionnelles biologiques en présence de facteurs de risques associés aux MCV, tels que le vieillissement, la dyslipidémie et la sédentarité. Dans la première étude, nous avons observé que dans l’artère fémorale de souris vieillissantes, la méthylation au niveau du promoteur du gène Sod2, codant pour l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase de type 2 (SOD2 ou MnSOD), diminue avec l’âge. Ceci serait associé à l’induction de l’expression de MnSOD, renforçant ainsi la défense antioxydante endogène. Le vieillissement étant associé à une accumulation de la production de radicaux libres, nous avons étudié la vasodilatation dépendante de l’endothélium qui est sensible au stress oxydant. Nous avons observé que la capacité vasodilatatrice globale a été maintenue chez les souris âgées, aux dépens d’une diminution des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) et d’une contribution accentuée de la voie du monoxyde d’azote (NO). Nous avons ensuite utilisé deux approches visant à réduire les niveaux de stress oxydant in vivo, soit la supplémentation avec un antioxydant, la catéchine, et l’exposition chronique à de l’exercice physique volontaire. Ces interventions ont permis de prévenir à la fois les changements au niveau de la fonction endothéliale et de l’hypométhylation de Sod2. Cette première étude démontre donc la sensibilité de la méthylation de l’ADN à l’environnement rédox. Dans la deuxième étude, nous avons démontré une régulation de l’expression de l’enzyme antioxydante glutathion peroxydase 1 (Gpx1) en lien avec la méthylation de son gène codant, Gpx1, dans un contexte de dyslipidémie sévère. Nos résultats démontrent que dans le muscle squelettique de souris transgéniques sévèrement dyslipidémiques (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 est hyperméthylé, ce qui diminue l’expression de Gpx1 et affaiblit la défense antioxydante endogène. Chez ces souris, l’exercice physique chronique a permis d’augmenter l’expression de Gpx1 en lien avec une hypométhylation transitoire de son gène. Cette étude démontre que le stress oxydant associé à la dyslipidémie sévère altère les mécanismes de défense antioxydante, en partie via un mécanisme épigénétique. De plus, on observe également que l’exercice physique permet de renverser ces effets et peut induire des changements épigénétiques, mais de manière transitoire. La troisième étude avait pour but d’étudier la régulation de l’Angptl2, une protéine circulante pro-inflammatoire, dans le contexte des MCV. Nous avons observé que chez des patients coronariens, la concentration circulante d’Angptl2 est significativement plus élevée que chez des sujets sains et ce, en lien avec une hypométhylation de son gène, ANGPTL2, mesurée dans les leucocytes circulants. Nous sommes les premiers à démontrer qu’en réponse à l’environnement pro-inflammatoire associé à une MCV, l’expression de l’Angptl2 est stimulée par un mécanisme épigénétique. Nos études ont permis d’identifier des nouvelles régions régulatrices différentiellement méthylées situées dans les gènes impliqués dans la défense antioxydante, soit Sod2 en lien avec le vieillissement et Gpx1 en lien avec la dyslipidémie et l’exercice. Nous avons également démontré un mécanisme de régulation de l’Angptl2 dépendant de la méthylation d’ANGPTL2 et ce, pour la première fois dans un contexte de MCV. Ces observations illustrent la nature dynamique de la régulation épigénétique par la méthylation de l’ADN en réponse aux stimuli environnementaux. Nos études contribuent ainsi à la compréhension et l’identification de mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du phénotype pathologique suite à l’exposition aux facteurs de risque, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. / Following exposure to risk factors including malnutrition, dyslipidemia, physical inactivity and metabolic disorders, cardiovascular diseases (CVD) are characterized by a pro-oxidative and pro-inflammatory state, and a dysregulation in the expression of various factors responsible for the redox and inflammatory environment homeostasis. The implication of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutases (SOD) and glutathione peroxidases (Gpx), as well as the contribution of pro-inflammatory mediators such as angiopoietin-like 2 (Angptl2) are well characterized in the context of CVD. However, little is known about the molecular mechanisms sensitive to environmental cues leading to the development of CVD. Epigenetics are mechanisms regulating gene expression that are sensitive to extracellular stimuli and could therefore contribute to the pathogenesis of CVD. DNA methylation is an epigenetic mechanism that can vary both at gene and genomic levels; the consequence of these epigenetic changes on the expression of targeted genes is dependent on the methylation site. Since it has been reported that DNA methylation variations can be associated with diverse pathological conditions including CVD, the goal of our work was to study the link between the methylation of antioxidant and pro-inflammatory genes, and their consequences on biological functions in the context of risk factors associated with CVD, such as aging, dyslipidemia and physical inactivity. In the first study, we observed that in the femoral artery of aging mice, the methylation at the promoter of the Sod2 gene, which codes for the antioxidant enzyme superoxide dismutase, type 2 (SOD2 or MnSOD), decreases with age. This suggests an induction of MnSOD expression and thus a strengthening of the endogenous antioxidant defense. Since aging is associated with an accumulation of free radicals, we studied the endothelium-dependant vasodilation, known to be sensitive to oxidative stress. We observed that, overall, vasodilatory capacity was preserved in aging mice, due to a concomitant decrease in endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHF) and an increased contribution of the nitric oxide (NO) pathway. We then used two in vivo oxidative stress-reducing approaches, namely the supplementation with the antioxidant catechin and chronic exposure to voluntary physical exercise. These interventions prevented the changes in endothelial function and the Sod2 hypomethylation-dependent induction of MnSOD expression. Hence, this first study demonstrates the sensitivity of DNA methylation to the redox environment. In the second study, we demonstrated that the antioxidant enzyme glutathione peroxidase 1 (Gpx1) expression was regulated through the methylation of its coding gene, Gpx1, in the context of severe dyslipidemia. Our results show that in the skeletal muscle of severely dyslipidemic transgenic mice (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 is hypermethylated, which in turn decreased Gpx1 expression and weakened the endogenous antioxidant defense. In these mice, chronic physical exercise managed to increase Gpx1 expression, an effect linked with a transient gene hypomethylation. This study demonstrates that oxidative stress associated with severe dyslipidemia alters antioxidant defense mechanisms, partially through an epigenetic mechanism. Moreover, we also observed that physical exercise can revert these changes and can induce epigenetic changes, at least transiently. The goal of the third project was to study Angptl2 regulation, a circulating pro-inflammatory protein, in the context of CVD. We observed that, in coronary patients, circulating Angptl2 concentration is significantly increased in conjunction with hypomethylation of its gene, ANGPTL2, measured in circulating leukocytes. We are the first to show that in response to the pro-inflammatory environment associated with a CVD, Angptl2 expression is stimulated by an epigenetic mechanism. In conclusion, our studies allowed the identification of novel regulatory differentially methylated regions located in genes involved in antioxidant defense, namely Sod2, in the context of aging, and Gpx1 in the context of dyslipidemia and exercise. We also revealed, for the first time, an Angptl2 regulating mechanism dependent on ANGPTL2 methylation in a context of CVD. These observations illustrate the dynamic nature of epigenetic regulation through DNA methylation in response to environmental cues. Our studies therefore contribute to the understanding and identification of molecular mechanisms involved in the development of pathological phenotypes following exposure to risk factors, which opens the way to novel therapeutic strategies.

La consommation d’alcool a des effets sur le tissu osseux. L’alcoolisme est une des causes d’ostéoporose secondaire chez l’homme. Dans ce travail nous avons mené différentes expérimentations chez le rat afin d’étudier les effets d’une consommation chronique d’alcool combinée ou non à un entraînement aérobie sur le tissu osseux. Nous avons montré qu’une faible dose d’alcool administrée pendant une période courte peut avoir un effet positif sur la densité minérale osseuse et l’épaisseur trabéculaire. En revanche, la combinaison activité physique et consommation modérée d’alcool n’a pas d’effet additif sur la potentialisation du tissu osseux. Nous avons également démontré un effet dose de l’alcool indiquant des effets délétères majorés sur la densité minérale osseuse (DMO), la microarchitecture corticale et la résistance osseuse avec des apports croissants (25%, 30% et 35% v/v). La modification de DMO s’accompagne d’un changement de composition corporelle et d’une diminution de la leptine systémique. Cependant, le nombre d’adipocytes augmente dans la moelle osseuse. Nous avons mis en évidence dans ce modèle d’ostéoporose secondaire due à l’alcool une augmentation de l’apoptose des ostéocytes, corrélée à la diminution de la DMO et à l’augmentation de l’adiposité médullaire. Nous avons de plus mis en évidence une incorporation de lipides dans les ostéocytes, incorporation fortement corrélée à l’apoptose de ces cellules. Enfin, nos résultats montrent qu’un exercice physique régulier combiné à une consommation chronique et excessive d’alcool permet de prévenir les effets délétères de l’alcool sur les paramètres osseux (porosité corticale, épaisseur corticale) et limite la diminution de la DMO. Cette diminution est associée à une régulation de l’apoptose des ostéocytes. / Heavy chronic alcohol consumption has deleterious effects on bone tissue. It is one of the major causes of secondary osteoporosis in men. In this work, we draw several experimentations to assess the effects of chronic alcohol consumption on bone, combined or not to an aerobic training in the rat. We showed that light to moderate chronic alcohol consumption during a short time lead to an increase of bone mineral density (BMD) and trabecular thickness, whith no additive effects of physical exercise on bone tissue. When the alcohol doses were increased, we showed deleterious effects on BMD, microarchitecture, bone resistance with a dose effect with increasing alcohol doses (25%, 30% and 35% v/v): the more alcohol was concentrated and the more the bone parameters were decreased. The BMD decrease was associated with a change in body composition, and with a decrease in serum leptin. However, the number of lipid droplets in the bone marrow was increased dramatically. We demonstrated that there was a huge increase in osteocyte apoptosis with alcohol (35% v/v) in this alcohol-induced osteoporosis model, which was correlated with BMD and bone marrow adiposity. We have also shown that there was lipid incorporation in bone micro vessels and in osteocytes, which was correlated with osteocyte apoptosis. Lastly, we showed that when regular exercise was associated with heavy chronic alcohol consumption, the bone parameters were normal (trabecular, cortical thickness, femur length) and the BMD was less decreased compared to alcohol-fed and sedentary rats. These effects were associated with a regulation of osteocyte apoptosis.

Le sommeil, de par ses fonctions récupératrices, est essentiel à la vie. Pour autant, la modification du mode de vie et des comportements, tant sédentaires que nutritionnels, sont à l’origine d’une altération du sommeil, conduisant ensemble à des situations d’obésité. Cet excès pondéral s’accompagne fréquemment d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS). Lorsque ces deux pathologies sont présentes, les troubles métaboliques s’aggravent et sont à l’origine d’une inflammation de bas grade. A notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée aux bénéfices d’un reconditionnement à l’exercice physique combiné à une modification des habitudes alimentaires, en dehors de ceux induits par la perte de poids, sur ces différents paramètres. L’objectif de ce travail de thèse a donc été, à partir d’une étude ancillaire, d’évaluer le sommeil d’adolescents obèses par polysomnographie (PSG) par comparaison à celui de sujets normo-pondérés. Dans l’étude principale, les effets d’un programme de 9 mois (reconditionnement à l’exercice, activités physiques adaptées, rééquilibre alimentaire) ont été évalués sur l’architecture et la durée du sommeil, le SAOS, les différents facteurs biologiques (inflammatoires, hormonaux, profils glucidique et lipidique) et sur les adaptations physiologiques à l’exercice musculaire, afin de mieux comprendre l’implication de l’endurance aérobie et des troubles du sommeil sur la santé cardio-métabolique. Trente-deux adolescents obèses (âge : 14,6 ans, z-score d’IMC= 4 ,7) ont été recrutés. Toutes les variables ont été analysées en pré et post-intervention. Les résultats montrent une durée de sommeil réduite chez les jeunes obèses avec un SAOS, diagnostiqué chez 58% d’entre eux, malgré une architecture du sommeil satisfaisante. En post-intervention, une perte de poids de 11 kg et une amélioration des paramètres d’adaptation à l’exercice maximal (PMA, VE, VO2pic…) ont été rapportées chez tous les sujets, que le SAOS soit encore, ou non, présent. En effet, ce syndrome s’est normalisé chez 46% d’entre eux. Par ailleurs, grâce à l’intervention, le sommeil s’est amélioré (qualité et quantité). Enfin, la protéine C-réactive basale du groupe SAOS, dont les valeurs atteignaient 11mg/l à l’admission, a considérablement diminué, accompagnée d’une baisse de la leptinémie et d’une hausse de l’adiponectinémie, pouvant expliquer le moindre risque cardio-métabolique. Nos résultats démontrent qu’à l’admission, l’inflammation est liée à l’obésité, alors qu’en post-intervention, sa baisse s’explique par l’augmentation de l’endurance aérobie, et ceci indépendamment du sexe, du poids, de la durée de sommeil et du SAOS. Bien que ce dernier n’ait pas été normalisé chez tous les sujets, sa prévention par l’exercice physique ainsi que celle des troubles métaboliques observés dans ces deux pathologies devrait faire partie intégrante de la prise en charge des jeunes obèses en vue d’atténuer le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire à l’âge adulte / Sleep, through its restorative functions, is essential for life. However, lifestyle modifications, sedentary and unhealthy feeding behaviors trigger sleep curtailment and sleep disruption, leading together to weight gain. Obesity is usually associated with obstructive sleep apnea (OSA), and these two diseases both induce metabolic dysfunctions and low-grade systemic inflammation. To the best of our knowledge, no study has assessed the effects of exercise reconditioning and modified food habits on these parameters. The purpose of this work was to assess and compare, from an ancillary study, polysomnographic variables between obese adolescents and normal-weight (NW) controls. In the main study, the effects of a 9-month program (exercise reconditioning, adapted physical activities and modified food habits) on sleep architecture, sleep duration, OSA, biological factors (inflammatory, hormonal, carbohydrates and lipid profiles) and physiological adaptations at exercise were assessed, in order to a better understanding of the roles of cardiorespiratory fitness and sleep disorders on cardio-metabolic health. Thirty-two obese adolescents (age: 14.6 years, BMI z-score: 4.7) were recruited. Every parameters were assessed at admission and post-intervention. Short sleep duration and a high prevalence of OSA (58%) were observed at admission in obese adolescents despite a satisfying sleep architecture, compared with NW controls. Post-intervention, weight loss (11kg) and improved parameters of physiological adaptations at exercise (MAP, VE, VO2peak) were found in every subject and OSA was normalized in 46% of them. Sleep quantity and sleep quality were improved. Decreased C-reactive protein (6.78 vs 10.98 mg/l) and leptin concentrations, and increased adiponectin levels were found, and cardio-metabolic risk (CMR) was decreased. At admission, obesity explains by itself the systemic inflammation whereas the decrease in inflammation, post-intervention, is explained by enhanced cardiorespiratory fitness related to fat-free mass, after controlling for sex, weight loss, change in sleep duration and OSA. Prevention of OSA and metabolic dysfunctions by chronic exercise should be an integral part of the obesity management in youths in order to decrease the risk of cardiovascular morbi-mortality in adulthood