L'inactivité physique est considérée comme le 4ème facteur de risque de décès dans le monde. Aujourd’hui un défi de santé publique est d’augmenter l’activité physique (AP) des citoyens. Cependant, l'augmentation du volume et de l'intensité de l'AP peut être impossible ou déconseillée dans certaines populations. La myasthénie auto-immune (MG) est une maladie rare dans laquelle un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire provoque une faiblesse et une fatigue. Les symptômes peuvent entraîner une déficience fonctionnelle et une activité réduite, menant à un déconditionnement secondaire. Le présent travail a étudié les symptômes cliniques, la qualité de vie et l'activité physique dans une cohorte de sujets atteints de MG. Les données présentées ici montrent que certaines personnes mènent un mode de vie sédentaire mais d'autres participent à des activités physiques régulières et de haute intensité. La qualité de vie ne semble pas être liée aux comportements d'activité physique et n'est pas améliorée par l'ajout d'un programme d'exercice structuré. Notamment, il a été démontré que l’exercice est sans danger dans les cas de MG stabilisée. De plus, l'exercice procure d'autres avantages tels qu’une meilleure capacité de marche et une éventuelle augmentation sensible de la force. Enfin, nous révélons que même si la fatigue est un symptôme caractéristique de la MG, nous n’avons pas trouvé de fatigue musculaire supérieure à celle de témoins sains, ce qui suggère que la fatigue perçue pourrait davantage être liée à la faiblesse musculaire. En conclusion, nous recommandons qu'un programme d’exercice physique adapté et sur-mesure soit proposé aux personnes atteintes de MG afin de prévenir le déconditionnement et les comorbidités secondaires. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir le type et le dosage optimal de l'exercice.Myasthénie auto-immune, qualité de vie, activité physique, exercice physique, fatigue / Physical Activity and Quality of Life in Auto-Immune Myasthenia GravisPhysical inactivity is considered the 4th leading risk factor for death worldwide, linked to increased chronic disease and social isolation. Public health campaigns to encourage increased activity are rife. However, increasing physical activity levels and intensities may not be possible or advised in certain patient populations. Myasthenia gravis (MG) is a rare, auto-immune disease in which dysfunction at the neuromuscular junction causes weakness and fatigue. Symptoms can cause functional impairment and reduced activity, creating the increased burden of deconditioning in addition to primary disease symptoms. The present work investigated clinical symptoms, MG-specific health-related quality of life and activity levels in individuals with MG. Data presented here show that whilst some individuals lead a sedentary lifestyle, others participate in regular, high-intensity exercise. QoL does not seem to be related to physical activity patterns and is not improved with the addition of a structured exercise program. Exercise provides other benefits such as increased walking capacity and a possible increase in strength. Importantly, exercise has been shown to be safe in stabilized myasthenia. Finally, we reveal that whilst fatigue is a hallmark symptom in MG, formal testing demonstrated that muscle fatigue was not greater than healthy controls suggesting that perceived fatigue may be related to weakness. In light of these results we would recommend that subjects with MG are encouraged to reduce their daily sedentary behaviour and to undertake a regular exercise program to prevent deconditioning and potentially improve functional capacities. The optimal type and dosage of exercise remains to be elucidated.

Contexte ─ L’incidence, les caractéristiques, et le pronostic (vital et fonctionnel) de la mort subite du sportif n’ont pas été étudiés en population générale. Méthodes ─ Etude observationnelle prospective menée par l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale en collaboration avec le Service d’Aide Médicale Urgente (SAMU) dans 60 départements français (2005–2010) incluant les sujets de 10 à 75 ans présentant une mort subite (récupérée ou non) au cours d’une activité sportive de loisir ou de compétition. La détection des cas a été assurée par deux sources indépendantes. L’information a été recueillie selon le modèle d’Utstein. Les incidences ont été calculées par million d’habitants et million de participants sportifs, en considérant les 20ème et 80ème percentiles des départements les plus participants. Des analyses complémentaires ont été menées chez les femmes et pour les sports les plus en cause. Compte tenu de disparités régionales importantes en termes de survie, la distribution des facteurs (individuels et communautaires) classiquement associés à la survie (à la sortie de l’hôpital) a été examinée dans 4 groupes de survie (<10%, 10–20, 20–40, et >40%). L’analyse des facteurs associés à la survie a été effectuée par régression logistique.Résultats ─ Au total, 820 cas ont été collectés, et l’incidence totale a été évaluée entre 5 et 17 cas par million d’habitants par an en France. Seulement 6% des cas sont survenus chez le jeune athlète de compétition. Après considération des taux de participation sportive, l’incidence chez l’homme a été estimée entre 11,2 (95% IC 10,4–12,1) et 33,8 (95% IC 30,9–36,8) cas par million de participants et par an, l’incidence chez la femme étant, en comparaison avec l’homme, extrêmement faible, en particulier chez les 40–54 ans avec un risque relatif de 0,03 (95% IC 0,01–0,07). L’incidence augmentait significativement avec l’âge chez l’homme (risque relatif 2,51, 95 % IC 2,10–3,01, quand âge >35 ans), et était plus importante dans certains sports (cyclisme vs. natation, p<0,0001). L’âge moyen des sujets était de 46±15 ans. Des antécédents cardiovasculaires étaient rapportés dans 12% des cas. Le taux de survie moyen à la sortie de l’hôpital était de 15,7% (95% IC 13,2–18,2), avec cependant des disparités départementales majeures (de 0 à 47%), alors que le pronostic neurologique restait favorable chez 80% des survivants. La description en 4 groupes de survie a démontré l’absence de différence significative en termes de caractéristiques des sujets, de circonstances de survenue, de délai de prise en charge, et de mortalité intra-hospitalière. A l’inverse, des différences majeures ont été observées concernant l’initiation du massage cardiaque par le témoin (15% à 81%, p<0,001), le rythme initialement choquable (29% à 79%, p<0,001), le niveau de formation de la population aux premiers secours (p<0,001) et la densité de défibrillateurs extra-hospitaliers dans le département (p<0,001). Le défibrillateur n’a que rarement été utilisé par les témoins avant l’arrivée des premiers secours (<1%). Au final, les facteurs individuels suivants étaient indépendamment associés à la survie à la sortie de l’hôpital : massage cardiaque par témoin (OR 3,73, 95% IC 2,19–6,39, p<0,0001), délai d’intervention (OR 1,32, 95% IC 1,08–1,61, p=0,006), présence d’un rythme choquable initial (OR 3,71, 95% IC 2,07–6,64, p<0,0001). Après ajustement sur les facteurs pronostiques individuels, seul le niveau de formation de la population aux premiers secours restait associé de façon significative à la survie (OR 1,64, 95% IC 1,17–2,31, p=0,004).Conclusions et perspectives ─ La mort subite est un problème de santé publique faisant intervenir les pompiers, le SAMU, les réanimateurs, les cardiologues, les épidémiologistes. Sa prise en charge est nécessairement multidisciplinaire et les progrès viendront d’une action concertée de santé publique. Concernant la mort subite du sportif, nos conclusions sont que (...) / Background – Although such data are available for young competitive athletes, the prevalence, characteristics and outcome of sports-related sudden cardiac death have not previously been assessed in the general population.Methods – A prospective and comprehensive national survey was carried out throughout France by the French Institute of Health and Medical Research from 2005 to 2010, involving subjects aged 10–75 years. Case detection for sports-related sudden cardiac death, during competitive or leisure activities, including resuscitated cardiac arrest, was undertaken via emergency medical services (Service d’Aide Médicale Urgente, SAMU) reporting and web-based screening of media releases. Data were collected according to Utstein’s style. Incidence calculations were reported by million of inhabitants as well as million of sports participants. Specific analyses were also carried out among women and specific sports. After having documented major regional survival disparities, we identified to which extent conventional evidence-based individual factors, known to be associated to survival, were distributed among different groups of survival. Moreover, we assessed if functional outcome was variable among groups of survival. Factors associated with survival were analyzed using regression logistic model.Results – The overall burden of sports-related sudden cardiac death was estimated between 5 and 17 cases per million inhabitants per year. Only 6% of cases occurred among young competitive athletes, with a specific incidence calculated to 9.8 (95% CI 3.7–16.0) per million per year. After considering participation rates, incidence in men sport participants was estimated from 11.2 (95% CI 10.4–12.1) to 33.8 (95% CI 30.9–36.8) per million of participants per year, dramatically higher than women-related incidence, particularly in the 45–54 year range (relative risk 0.03, 95% CI 0.01 to 0.07). By contrast with women, the incidence of sports-related sudden cardiac death in men significantly increased over age categories (p<0.0001), and incidence rates were substantially higher in men aged >35 years than men aged 35 years or less (RR 2.51, 95% CI 2.10–3.01). The mean survival rate at hospital discharge was 15.7% (95% CI 13.2–18.2), with major regional disparities among districts (from 0 to 47%), with however a highly similar favorable neurological outcome (80%). No difference was observed regarding subjects’ characteristics and circumstances of occurrence (including presence of witnesses, delays of intervention and public use of automatic external defibrillators) across survival groups. By contrast, major differences were noted regarding bystander initiation of cardiopulmonary resuscitation (15% to 81%, p<0.001) and presence of initial shockable rhythm (29% to 79%, p<0.001). Public use of automatic external defibrillator was dramatically low (<1%). Independent factors for survival included bystander cardiopulmonary resuscitation (OR 3.73, 95% CI 2.19–6.39, p<0.0001), initial shockable rhythm (OR 3.71, 95% CI 2.07–6.64, p<0.0001) and short delay between cardiac arrest and resuscitation (OR 1.32, 95% CI 1.08–1.61, p=0.006). After adjustment on individual factors, only population education to Basic Life Support was significantly associated with survival (OR 1.64, 95% CI 1.17–2.31, p=0.004).Conclusions and perspectives – Sudden cardiac death is a public health issue, with the need for a multidisciplinary approach involving Emergency Cares, Cardiology, and Epidemiology. Regarding sports-related sudden death, our conclusions are the following (...)

L'insuffisance cardiaque chronique (ICC) est une maladie dite " systémique " caractérisée notamment par le dérèglement de la balance végétative cardiaque et par un remodelage de l'architecture du tissu cardiaque. En rééducation cardiovasculaire, l'activité physique (AP) modérée et régulière joue un rôle majeur : améliorant les symptômes, la qualité de vie, l'aptitude physique des patients, elle permet de réduire les ré-hospitalisations et impacte favorablement la morbi-mortalité. Dans un premier travail bibliographique nous proposons une synthèse des effets bénéfiques de l'AP chez l'ICC, sur le rééquilibrage de l'activité orthosympathique et parasympathique. Puis, dans un deuxième travail, nous montrons que le réentraînement à l'effort par intervalles, court, intense, avec récupération passive améliore plus efficacement la capacité physique et le tonus vagal chez le patient ICC comparativement à un entraînement d'intensité modérée et continue. Enfin dans un troisième travail initié chez le rongeur en IC systolique post-ischémique, les analyses histologiques indiquent que l'entraînement débuté très tôt après la phase aigüe (J+7), provoque à la fois une hypertrophie et une amélioration de l'organisation structurelle des cardiomyocytes (alignement de l'appareil contractile, réorganisation de l'agencement des mitochondries inter-fibrillaires et des disques intercalaires). Par contre, la question de la prolifération des cardiomyocytes induite par l'entraînement reste entière pour le moment. En synthèse, notre projet Doctoral s'articule autour d'un projet clinique chez le patient ICC et d'une étude fondamentale chez la souris IC post-ischémique. L'objectif général de ces travaux est de déterminer de nouvelles caractéristiques pour les programmes d'exercice physique dans l'ICC, utilisables en pratique clinique courante au cours de la réadaptation cardiovasculaire. / Chronic heart failure (CHF) is characterized by the disruption of the cardiac vegetative balance and by a remodelling of the architecture of the cardiac tissue. Moderate and regular physical activity (PA) is the cornerstone of the cardiovascular rehabilitation programs. By improving symptoms, quality of life, physical fitness of the patients, PA also reduce re-hospitalization and had a favourable impact on morbi-mortality. In a first work, we propose a review of the beneficial effects of PA in patients with CHF, on the sympathovagal balance activity. Then, in a second work, we show that short high intensity interval training with passive recovery is more efficient than moderate intensity and continuous training to improve physical fitness and vagal tone in CHF patients. Finally, in a third work initiated in the rodent with post-ischemic heart failure, the histological analyses indicate that early (D+7, after the acute coronary syndrome) exercise training-induced both hypertrophy and an improvement of the structural organization of the cardiomyocytes. The question of exercise training-induced cardiomyocyte proliferation remains. In summary, our PhD project is based on two studies merging clinical trial and basic research. The overall goal of this work is to identify new features for physical exercise training programs in CHF that can be used in routine care during cardiovascular rehabilitation.

Ce travail de thèse présente une approche clinique et thérapeutique visant à fournir de nouvelles techniques de soins pour les patients atteints de troubles neurocognitifs et notamment de maladie d’Alzheimer. Les serious exergames sont des jeux vidéo sérieux intégrant une activité physique. Ils peuvent constituer des outils de production d’environnement enrichi pour les utilisateurs, en associant notamment exercice physique et entraînement cognitif. L’objectif de cette thèse est d’explorer en quoi les serious exergames peuvent contribuer à la prise en charge non médicamenteuse des troubles neurocognitifs. Dans ce travail, nous avons réalisé deux types de contribution. Les premières contributions sont générales, l’une présente notre approche clinique intégrative combinant exercice physique et entraînement cognitif via l’utilisation de serious exergames, et l’autre présente des recommandations concernant l’usage des serious games. Les secondes contributions sont de nature expérimentale. La première expérimentation vise à vérifier une des bases théoriques de notre approche clinique. Les deux expérimentations suivantes constituent une évaluation de la mise en œuvre de notre approche. / This thesis presents a clinical and therapeutic approach aiming to create new care for patients with neurocognitive disorder. Serious exergames are serious video games integrating physical activity. Serious exergames could be tools to product enriched environment associating physical exercise and cognitive training. The aim of this thesis is to investigate whether serious exergames can contribute to the non-pharmacological management of neurocognitive disorders. In this thesis we have made two types of contributions. The first type are general contributions. One presents our integrative clinical approach associating physical exercise and cognitive training using serious exergames. The other one presents recommendations concerning the use of serious exergames. The second type of contributions are experimental. The first one aims to confirm a theoretical base of our clinical approach. The two other experiments assess the implementation of our approached in a population of patients with neurocognitive disorder.

No description available.

Cette étude s’inscrit dans les travaux de recherche visant à expliquer au moyen de l’utilisation de l’analyse spectrale, les mécanismes physiologiques qui sous-tendent la variabilité cardiaque. Dans une première étude, nous avons observé les caractéristiques de la variabilité cardiaque chez des sujets âgés de 11 à 59 ans au cours de leur sommeil. Ces enregistrements nous ont permis d’identifier les phases de sommeil lent profond et de mesurer la variabilité cardiaque dans des conditions spontanées reproductibles. Les résultats de cette étude nous ont conduits à nous interroger sur la possibilité d’obtenir une estimation de la fréquence cardiaque intrinsèque (FCI) à partir d’une analyse spectrale des périodes RR mesurées au cours d’un test d’effort incrémenté. Cette estimation serait le moyen de s’extraire des outils pharmacologiques nécessaires actuellement pour mesurer la FCI. Lors d’un exercice physique le contrôle autonome cardiaque est modifié afin de permettre l’augmentation de la FC (retrait vagal dans un premier temps puis activation sympathique). La composante spectrale en hautes fréquences est un indicateur de l’activation du nœud sinusal par le système nerveux parasympathique. La chute brutale de cette composante permet de visualiser le moment d’occurrence du retrait vagal complet. L’identification de ce moment précis nous a été rendue possible par l’utilisation de la méthode temps fréquence de «Pseudo Wigner Ville Lissée» à partir des programmes mis au point par l’INRIA. Cette méthode donne une valeur instantanée de la puissance spectrale en HF. Nous nous sommes alors attachés à mettre au point un protocole d’exercices visant à identifier la fréquence cardiaque au moment où la variabilité cardiaque en haute fréquence est la plus basse (FC@HFmin pour fréquence cardiaque à la puissance spectrale minimale en haute fréquence). Cette composante représente le moment où le cœur est soumis au minimum d’influences du système nerveux autonome. Elle peut par conséquent représenter une estimation plausible de la FCI. C’est sur ergocycle qu’il est apparu le plus facile de déterminer FC@HFmin. Dans deux études, nous avons ensuite constaté que la différence FC@HFmin – FC de repos est corrélée à la composante spectrale en HF. FC@HFmin diminue aussi avec l’âge et est proche des valeurs de la FCI publiées dans la littérature. Enfin, dans une dernière étude, nous avons observé que suite à trois mois d’entrainement de «rugby à toucher», FC@HFmin diminue chez une population identifiée comme sédentaire au début de l’expérimentation. En conclusion, nous pouvons avancer que l’exercice physique incrémenté combiné à une analyse spectrale instantanée des périodes RR permet d’accéder à une estimation FCI. / This study is part of works about understanding of cardiovascular autonomic control mechanisms using heart rate variability (HRV) analysis. In a first study, we observed HRV from a whole overnight RR periods recordings in order to compare subject from eleven to fifty-nine years old. These recordings allowed to identify Slow Wave Sleep and to compute HRV during spontaneous and reproducible conditions. To explain our results, we estimated the intrinsic heart rate (IHR) from time frequency analysis of RR periods during an incremental exercise test. This method allows avoiding classical pharmacological use to measure IHR. During an incremental exercise test, cardiac autonomic control changes with vagal withdrawal at the beginning and next, sympathetic activation. High Frequency instantaneous spectral component (HF) is linked to vagal withdrawal from the sinus node. The drop of this component at the beginning of exercise allows us to visualize the moment of maximal vagal withdrawal. The Smooth Pseudo Wigner Ville time – frequency analysis (INRIA, France) was used to compute the instantaneous HF power of HRV. Our works aimed to build an exercise test to identify the heart rate at minimal HF power (HR@HFmin). At this rate, the heart is under minimal autonomic control: complete vagal withdrawal combined with a weak sympathetic control. Therefore, it might provide an estimation of IHR. After the identification of this parameter, we observed that the difference between HR@HFmin and resting heart rate was correlated to HF component of HRV. Moreover, HR@HFmin decreased with aging and was close to IHR values found in previous publications. In a last study, we found that HR@HFmin decreased in a sedentary population after three month of “Touch-Rugby” training. To conclude, time frequency analysis of RR recordings obtained during an incremental exercise test seems to provide IHR detection.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Cette étude avait pour buts de (1) décrire les comportements de promotion de la santé des aidantes d'une personne atteinte d'un trouble mental, (2) vérifier la relation entre, d'une part leurs caractéristiques personnelles, leur perception d'auto-efficacité, leurs influences interpersonnelles, leurs influences situationnelles et, d'autre part leurs comportements de promotion de la santé et finalement, (3) vérifier la contribution des variables à l'étude aux comportements de promotion de la santé des aidantes. Basée sur le modèle en soins infirmiers McGill (1982) et le modèle théorique de promotion de la santé de Pender (1996), cette étude descriptive corrélationnelle a été réalisée auprès d'un échantillon de convenance composé de 61 aidantes. Les participantes ont répondu à un questionnaire concernant leurs caractéristiques personnelles et à des outils de mesure permettant d'évaluer leur perception d'auto-efficacité (Self-Rated for Health Practice Scale), leurs influences interpersonnelles, leurs influences situationnelles (Family Experiences Interview Schedule Short-Form) et leurs comportements de promotion de la santé (Health Promoting Lifestyle Profile 11). Pour ce qui est des comportements de promotion de la santé, le score global moyen indique que le plus fort pourcentage (62%) des aidantes pratiquent quelquefois des comportements de promotion de la santé. Alors que les comportements les plus pratiqués sont ceux concernant une saine alimentation, la croissance personnelle et les relations interpersonnelles satisfaisantes, la pratique des comportements concernant la responsabilité pour leur santé, la gestion du stress et les exercices physiques s'avère occasionnelle. Parmi les caractéristiques personnelles, le nombre d'heures consacrées au travail rémunéré par les aidantes s'avère le seul facteur associé à l'échelle totale des comportements de promotion de la santé (r=-0,26p<0,05) Par ailleurs, la relation entre la perception d'auto-efficacité spécifique des aidantes et leurs comportements de promotion de la santé est fortement significative (r=0,65,p<0,01) Par contre, il ne ressort aucune relation significative entre les influences interpersonnelles et les comportements de promotion de la santé des aidantes. En outre, iv certaines sous-dimensions des influences situationnelles telles que le fardeau subjectif lié à la supervision des comportements dérangeants du proche, les réactions affectives et les inquiétudes des aidantes présentent des corrélations significatives négatives variant de r=-0,26 à r=-0,31 avec les comportements concernant la gestion du stress et les relations interpersonnelles satisfaisantes. Finalement, l'ensemble des variables explique 41% de la variance des comportements de promotion de la santé des aidantes. Seuls, la perception d'auto-efficacité spécifique aux comportements de promotion de la santé (β=0,59, t=5,28, p<0,000) et l'impact du rôle d'aidante sur leur routine quotidienne (β=-0,25, t=-2,15, p<0,05) s'avèrent des prédicteurs significatifs de ces comportements. Pour faire suite à ces résultats, il est recommandé que les interventions infirmières stimulent l'engagement des aidantes à prendre soin de leur propre santé et favorisent l'apprentissage ainsi que l'intégration à leur mode de vie de comportements concernant la gestion du stress, les relations interpersonnelles satisfaisantes et les exercices physiques. Pour ce faire, il importe de rehausser la perception d'auto-efficacité spécifique aux comportements ciblés des aidantes et de tenir compte de l'impact du rôle d'aidante sur leur routine quotidienne. Finalement, il ressort que les infirmières ont à clarifier leur rôle de promotion de la santé auprès des aidantes car il semble méconnu de leur part.

L’exercice physique est un moyen prometteur pour prévenir ou ralentir la dégradation des performances cognitives chez les aînés, mais les mécanismes sous-jacents restent peu connus. Le vieillissement normal s’accompagne d’une inflammation chronique de bas grade pouvant être associée à des déficits cognitifs. Il est suggéré que l’exercice physique pourrait moduler les niveaux plasmatiques de biomarqueurs inflammatoires, pouvant potentiellement expliquer les bienfaits de l’exercice sur la cognition via ses effets antiinflammatoires. Toutefois, la relation entre l’exercice physique, les biomarqueurs inflammatoires et la cognition demeure peu explorée. Ce projet visait à examiner les effets d’un entraînement aérobique (EA), d’habiletés motrices globales (EM) et cognitif (EC) (contrôle) sur la variation du profil inflammatoire chez les aînés et à évaluer l’association de cette variation aux performances cognitives. Trente-quatre participants âgés de plus de 65 ans ont complété le programme. Les résultats ont révélé que neuf des 363 biomarqueurs inflammatoires analysés avaient un changement pré-post significativement différent entre les groupes et que le groupe EM s’était amélioré significativement au score total du MoCA, comparé au groupe EA. De plus, des corrélations significatives distinctes ont été observées entre les changements des biomarqueurs et des scores du MoCA dans chaque groupe. Ces résultats suggèrent que les changements dans les taux de concentration de biomarqueurs inflammatoires peuvent varier selon le type d’entraînement et pourraient potentiellement conduire à des changements dans les performances cognitives. Des études futures avec des échantillons plus importants seraient nécessaires pour mieux comprendre comment moduler l'inflammation systémique et le rôle potentiel de cette modulation dans la relation entre l'exercice physique et la cognition chez les aînés. / Exercise presents a promising avenue for mitigating cognitive decline in older adults, although the underlying mechanisms remain elusive. Aging is typically accompanied by chronic low-grade inflammation that has been associated with cognitive deficits. It has been suggested that exercise might regulate plasma levels of inflammatory biomarkers, potentially explaining the benefits of exercise on cognition by reducing inflammation. However, the interplay between exercise, inflammatory biomarkers and cognition remains underexplored. The aim of this project was to examine the effects of aerobic (EA), gross motor skills (EM) and cognitive (EC) (control group) training on inflammatory profile variation in older adults, and to explore its correlation with cognitive performance. Thirty-four participants aged over 65 were enrolled. Findings showed that nine of the 363 analyzed inflammatory biomarkers analyzed had a significantly different pre/post change between groups and that the EM group improved significantly on the MoCA total score, in comparison to the EA group. Furthermore, distinct significant correlations emerged between biomarker changes and MoCA scores changes within each group. These results suggest that inflammatory biomarker levels could fluctuate differently based on the type of training and could potentially lead to changes in cognitive performance. Future studies with larger sample sizes are needed to unravel the mechanisms for modulating systemic inflammation and understand the potential role of this modulation in the relationship between exercise and cognition in older adults.

Depuis maintenant plus de 30 ans, il est reconnu qu’au début de la maladie d’Alzheimer, le cerveau utilise moins bien le glucose, son principal carburant. Cependant, ce problème énergétique précoce dans la maladie semblerait limité au glucose et ne concernerait pas un autre carburant, celui-ci dérivé des gras, les cétones. Ces dernières sont produites par le corps après un exercice physique d’intensité modérée. Leur production est également stimulée avec la prise de suppléments alimentaires à base d’huile de noix de coco, un aliment riche en triglycérides de moyennes chaînes (MCT). La capture des cétones au cerveau augmente proportionnellement à leur concentration plasmatique. Ainsi, des conditions élevant la cétonémie augmentent aussi la capture cérébrale des cétones. Par conséquent, l’élévation de l’apport en cétones pourrait constituer une approche novatrice qui permettrait de potentiellement ralentir le développement de la maladie d’Alzheimer. Notre objectif général était d’optimiser le type de supplément MCT à utiliser afin d’élever la cétonémie de manière aigüe et, en second lieu, d’employer ce dernier en combinaison avec une seconde stratégie cétogène, l’exercice physique de type aérobie (EA). Lors de la première phase de ce projet, l’effet cétogène de différents produits alimentaires dérivant de l’huile de noix de coco (acide caprylique [C8], acide caproïque [C10], mélange de MCT typique [C8+C10]) était comparé chez 9 participants jeunes sains. Des échantillons sanguins étaient récoltés toutes les 30 min pendant 8 h. Lors de la seconde phase, le potentiel cétogène de la combinaison d’EA à une supplémentation MCT était évalué chez 10 femmes âgées saines pendant 5 jours. Les cétones plasmatiques sous ces différentes conditions étaient mesurées. Lors de cette étude, le C8 était le produit le plus cétogène testé suivi du supplément C8+C10. L’huile de noix de coco n’a pas induit une cétonémie plus élevée qu’un 8 h sans MCT. De plus, l’ajout de 5 jours d’EA a potentialisé la cétonémie observée suite à la prise de MCT C8+C10 seul. Ainsi, la combinaison de stratégies cétogènes, tant au niveau de la diversité des molécules utilisées ou des stratégies cétogènes employées, permet d’augmenter la présence de cétones dans le sang. / Abstract : Brain glucose consumption deteriorates with age, a situation that worsens with the onset of Alzheimer's disease. However, this early energy problem in the disease is limited to glucose and does not affect brain ketone uptake. Ketones are the main alternative fuel for the brain when glucose concentrations are decreased. They are produced endogenously after moderate aerobic exercise (AE) or with a medium chain triglyceride (MCT) exogenous supplement. Ketone brain uptake increases in proportion to their plasma concentration. Thus, providing a daily ketogenic fuel could help support brain energy needs during aging. Our aim was to optimize the type of MCT to use in a ketogenic supplementation and to combine this supplement with another ketogenic strategy, AE. In the first phase of this project, the acute ketogenic effect of products derived from coconut oil was compared. Nine healthy adults took various MCT supplements (coconut oil, caprylic acid [C8], capric acid [C10], classic MCT mix [C8+C10]). Blood was sampled every 30 min over 8 h. In the second phase, we evaluated the acute ketogenic potential of the combination of AE and MCT supplementation. Ten healthy older women took C8+C10 MCT supplement for 5 days combined with a 5-days AE program. Automated spectrophotometric assays where used to measure plasma ketones under these different conditions. Our results show that in this 8 h experimental design, C8 was the most ketogenic MCT followed by C8+C10. Coconut oil alone did not induce more net ketosis than an 8 h visit with no added MCT. Furthermore, the combination of AE and MCT supplementation enhanced the ketogenic response over 4 h compared to the control day. Thus, the combination of ketogenic strategies, both in terms of the diversity of the molecules or the ketogenic strategy employed, makes it possible to increase the presence of ketones in the blood.

La stéatose hépatique et la détérioration du profil lipidique plasmatique sont des pathologies métaboliques favorisées par la carence œstrogénique post-ménopausique. Cependant les mécanismes à la base de ces pathologies n’ont été que très peu étudiés. Le but de cette thèse a été d’investiguer les mécanismes moléculaires possibles à l’origine de l’hypercholestérolémie et de l’accumulation des lipides (triglycérides : TG et cholestérol) dans le foie en utilisant un modèle animal de la ménopause, la rate Sprague Dawley ovariectomisée (Ovx). Nous avons également examiné si le changement des habitudes de vie comme la pratique de l’exercice physique pouvait prévenir ou corriger les modifications induites par l’Ovx. Enfin, rosuvastatine (statine) a été utilisée comme thérapie pharmacologique de l’hypercholestérolémie dans le but de comprendre son effet au niveau moléculaire chez la rate Ovx. L’objectif de la première étude était de déterminer comment l’Ovx peut affecter les niveaux de TG et de cholestérol dans le foie des rates nourries avec une diète riche en lipides (HF : 42% gras). Les rates ont été soumises à la diète HF ou normale pendant 6 semaines avant d’être Ovx ou Sham (ovariectomie simulée), puis maintenues aux mêmes conditions diététiques pour 6 autres semaines. L’Ovx a provoqué une accumulation de TG dans le foie, mais pas la diète HF seule. Cependant, lorsque l’Ovx était combinée à la diète HF, l’accumulation des TG était beaucoup plus importante comparé à ce qui était observé chez les rates Ovx soumises à la diète normale. L’expression génique (ARNm) de CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase 1), PGC1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1) et PPARα (Peroxysome proliferetor activated receptor alpha) intervenant dans l’oxydation des acides gras dans le foie était augmentée par la diète HF (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectivement) ; mais atténuée (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectivement) lorsque les rates ont été Ovx, favorisant ainsi l’accumulation des TG dans le foie. La combinaison de la diète HF à l’Ovx a également provoqué une hypercholestérolémie et une accumulation de cholestérol dans le foie malgré la diminution de l’expression de la HMGCoA-r (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase), enzyme clé de la synthèse du cholestérol. Ceci était associé à l’inhibition de l’expression génique de CYP7a1 (Cytochrome P450, family 7, subfamily a, polypeptide 1), suggérant une diminution de la synthèse des acides biliaires. Ayant constaté dans la première étude que l’Ovx élevait les niveaux de cholestérol hépatique et plasmatique, nous nous sommes fixés comme objectif dans la deuxième étude d’évaluer les effets de l’Ovx sur l’expression génique des transporteurs et enzymes responsables du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires dans le foie et l’intestin, et de vérifier si l’exercice sur tapis roulant pouvait prévenir ou corriger les changements causés par l’Ovx. L’hypercholestérolémie constatée chez les rates Ovx comparativement aux Sham était accompagnée de la diminution de l’expression génique des récepteurs des LDL (R-LDL), des résidus de lipoprotéines (LRP1), de SREBP-2 (Sterol regulatory element binding protein 2) et de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) dans le foie, suggérant une défaillance dans la clairance des lipoprotéines plasmatiques. L’Ovx a aussi inhibé l’expression génique de la MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) et stimulé celle de SR-B1 (Scavenger receptor class B, member 1); mais aucun changement n’a été observé avec CYP7a1. Ces changements moléculaires pourraient par conséquent favoriser l’accumulation de cholestérol dans le foie. L’exercice physique n’a pas corrigé les modifications causées par l’Ovx sur l’expression génique de ces molécules au niveau hépatique à l’exception de SREBP-2. Par contre, au niveau intestinal (iléum), l’exercice sur tapis roulant a inhibé l’expression génique des marqueurs moléculaires intervenant dans l’absorption des acides biliaires (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) et du cholestérol (LXRα, NCP1L1) au niveau de l’iléum chez les rates Sham entraînées. Ces adaptations pourraient prévenir le développement de l’hypercholestérolémie protégeant en partie contre la survenue de l’athérosclérose. Au vue des effets délétères (hypercholestérolémie et diminution de l’expression du R-LDL, PCSK9, LRP1, SREBP-2 et HMGCOA-r dans le foie) causés par l’Ovx sur le métabolisme du cholestérol constatés dans l’étude 2, la 3ième étude a été conçue pour évaluer l’efficacité de rosuvastatine (Ros) sur l’expression génique de ces marqueurs moléculaires chez les rates Ovx sédentaires ou soumises à l’entraînement volontaire. Ros a été administrée aux rates Ovx pendant 21 jours par voie sous-cutanée à la dose de 5mg/kg/j à partir de la 9ième semaine après l’Ovx. Ros n’a pas diminué la concentration plasmatique de LDL-C et de TC chez les rates Ovx. Par contre, Ros a stimulé (P ˂ 0.05) l’expression génique de PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r et ACAT2 (Acyl-CoA cholesterol acyltransferase) mais pas significativement (P = 0.3) celle du R-LDL dans le foie des rates Ovx sédentaires et entraînées. Ros n’a pas réduit la concentration plasmatique de LDL-C probablement à cause de l’induction plus importante de PCSK9 par rapport au R-LDL. Cependant, la stimulation de LRP1 par Ros protège partiellement contre la survenue des maladies cardiovasculaires. En conclusion, les études de cette thèse indiquent que la baisse du niveau des œstrogènes entraîne des changements radicaux du métabolisme hépatique des TG et du cholestérol provoqués par des altérations de l’expression des gènes clés des voies métaboliques associées. / Hepatic steatosis and plasma lipid profile deterioration are metabolic diseases favored by post-menopausal estrogen deficiency. However, mechanisms underlying these diseases have not been systematically adressed. The aim of this thesis was to investigate molecular mechanisms causing hypercholesterolemia and lipids (triglycerides: TG and cholesterol) accumulation in the liver using animal model of menopause, the ovariectomized (Ovx) Sprague Dawley rat. We also examined whether lifestyle modifications such as physical activity can prevent or correct changes induced by Ovx. Finally, rosuvastatin (statine) was used as a pharmacological therapy of hypercholesterolemia in order to understand its effect at the molecular level in Ovx rats. The first study was designed to determine how the Ovx may affect levels of TG and cholesterol in the liver of rats fed a high-fat diet (HF: 42% fat). Rats were submitted to a HF or a normal diet for 6 weeks prior to Ovx or being sham operated, and then kept on the same diets for another 6 weeks. The Ovx increased liver TG content, but not the HF diet alone. However, the combination of Ovx and HF diet resulted in a greater liver TG accumulation than that observed in Ovx submitted to normal diet. The mRNA levels of CPT-1, PGC1 and PPARα involved in liver lipid oxidation significantly increased in rats fed the HF diet (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectively); but this increase was substantially less if HF fed rats were Ovx (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectively), thus favouring TG accumulation in the liver. The combination of HF diet and Ovx also induced hypercholesterolemia and an increase in liver total cholesterol content, in spite of the reduction of liver HMGCoA-r gene expression, the key enzyme for cholesterol synthesis. This was also associated with a decrease of liver CYP7a1 gene expression, suggesting a reduction in bile acids synthesis. Having found in the first study that the Ovx increases liver and plasma cholesterol levels, we aimed in the second study at determining the effects of Ovx on gene expression of hepatic and intestinal transporters and enzymes involved in cholesterol and bile acids metabolism; and to verify whether treadmill exercise could prevent or correct changes induced by Ovx. The Ovx resulted in hypercholesterolemia associated with a reduction in gene expression of hepatic low-density lipoprotein receptor (LDL-R), lipoprotein remnants receptor (LRP1), SREBP-2 and PCSK9, suggesting a failure in the clearance of plasma lipoproteins particles. The Ovx also inhibited the expression of MTP and stimulated that of SR-B1 in the liver, but no change was observed with CYP7a1. These molecular changes might, therefore, favor cholesterol accumulation in the liver. Exercise training did not correct the deleterious effects caused by Ovx on gene expression of these molecular markers in the liver with the exception of SREBP-2. However, in the intestine (ileum) treadmill exercise reduced gene expression of molecular markers involved in the absorption of bile acids (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) and cholesterol (LXRα, NCP1L1) in Sham trained rats compared to sedentary rats. This could prevent the development of cholestasis and hypercholesterolemia protecting partially against the onset of atherosclerosis. In view of the deleterious effects (hypercholesterolemia and decreased in gene expression of LDL-R, PCSK9, LRP1, SREBP-2 and HMGCoA-r in the liver) caused by Ovx on cholesterol metabolism observed in the second study, the 3rd study was designed to test the effect of rosuvastatin (Ros) on gene expression of these molecular markers in Ovx sedentary rats or in Ovx rats submitted to voluntary training. Ros was injected to Ovx rats subcutaneously at dose of 5mg/kg/day during 21 days from the ninth week after ovariectomy. Ros failed to decrease plasma LDL-C and TC in Ovx rats. In contrast, Ros increased (P ˂ 0.05) PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r and ACAT2 but not significantly (P ˂ 0.3) LDL-R mRNA in the Ovx sedentary and trained rat liver. Ros failed to decrease plasma LDL-C in Ovx rats probably because of a stronger induction of PCSK9 than LDL-R gene expression. However by increasing LRP1 expression, Ros could decrease circulating lipoprotein remnants and, therefore, protects partially against the onset of cardiovascular diseases. In conclusion, the studies of this thesis indicate that the decrease of ovarian estrogen levels causes radical changes in hepatic TG and cholesterol metabolism caused by alterations in the expression of key genes associated with metabolic pathways.