Tese de mestrado. Engenharia Biomédica. Universidade do Porto. Faculdade de Engenharia. 2010

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La resistencia a antimicrobianos es una de las amenazas más relevantes a la salud pública mundial. Actualmente es común encontrar bacterias multirresistente, con resistencia extrema e incluso panresistentes dejando escasas alternativas para el tratamiento de las infecciones. Los animales son considerados como reservorios de resistencia a antimicrobianos, transfiriendo genes a otras bacterias patógenas que pueden afectar al ser humano. Es por esto que se han desarrollado diversos programas de vigilancia bajo el concepto “Una Salud”, utilizando bacterias comensales como Escherichia coli para monitorear los niveles de resistencia. El objetivo de este trabajo fue conocer el estado actual de resistencia antimicrobiana en terneros de lechería del sur de Chile, junto con determinar posibles factores de riesgo para la mantención de esta. Se recolectaron heces de terneros sanos, con diarrea y de las camas de las ternereras de 20 predios y se les realizó cultivo para el aislamiento de E. coli y antibiograma con los 7 antimicrobianos más utilizados en bovinos según los reportes del SAG en el año 2015. Adicionalmente se aplicó una encuesta de manejos a los productores. Los resultados muestran que existen niveles elevados de resistencia (sobre el 20%) a oxitetraciclina, amoxicilina, sulfametoxazol-trimetoprim, enrofloxacino y florfenicol, manteniendo bajos niveles de resistencia a gentamicina y ceftiofur. Los terneros con diarrea presentaron mayores niveles de multirresistencia y extrema resistencia. Además, se encontró que, del total de las muestras, un 18,9% de las muestras presentó resistencia a 5 o más antimicrobianos. En relación con los factores de riesgo analizados a partir de la encuesta, no se encontró asociación entre las variables evaluadas y los niveles de resistencia. Por otra parte, se encontró que los terneros de menor edad tenían mayores niveles de resistencia que los terneros mayores (p<0,001). El presente trabajo da cuenta de que existen elevados niveles de resistencia antimicrobiana en los terneros de lechería del sur del país, dejando en evidencia un problema serio y que requiere de acciones urgentes para enfrentarlo dado el potencial riesgo que representa para la salud pública / Antimicrobial resistance is one of the most significant threats to global public health. It is now common to find multiresistant bacteria and even extreme resistance leaving few alternatives for the treatment of infections. Livestock are considered as reservoirs of resistance, transferring genes to other pathogenic bacteria that can even affect the human population. Therefore, several surveillance programs have been developed under the "One Health" concept, using commensal bacteria like E. coli to monitor the resistance levels. Calves found in dairy systems are not exempt from the problem, and it is suggested that there are factors involved in the maintenance and diffusion of resistance. The objective of this work was to assess the current state of antimicrobial resistance in dairy calves of southern Chile and to determine possible risk factors associated with it. Twenty fecal samples were collected from healthy calves, calves with diarrhea and from the closer environment. These were cultured and an antimicrobial resistance testing was performed. A questionnaire was also applied to all the participating producers. The results show that there are high levels of resistance to oxytetracycline, amoxicillin, sulfamethoxazole-trimethoprim, enrofloxacin and ceftiofur, but maintaining low levels of resistance to gentamicin and florfenicol. Calves with diarrhea presented higher levels of resistance and multiresistance. In addition, it was found that 18.9% of the samples presented resistance to 5 or more antimicrobials. In relation to the risk factors evaluated through the questionnaire thought to be involved in the observed antimicrobial resistance levels, none showed statistically significant association. Nevertheless, it was found that younger calves had higher levels of resistance than the older calves (p<0,001). The present work allowed to describe the actual situation on E. coli antimicrobial resistance in dairy calves in southern Chile and defined which are the potentially relevant elements that can participate in the antimicrobial resistance in this complex environment / Financiamiento: Proyecto U-Inicia VID 121017019102106

Los métodos de liberación controlada y sostenida de moléculas constituyen una nueva estrategia de desarrollo en la industria farmacéutica que permite reducir dosis, frecuencias de administración y toxicidad de fármacos cuyas dosis terapéuticas presentan elevada toxicidad y/o importantes efectos secundarios. Este es el caso de fármacos utilizados para tratamientos de cáncer, cuya administración apropiada sigue presentando hoy en día un desafío para la industria farmacéutica y la medicina. En el presente trabajo se postula desarrollar vehículos más eficientes para el transporte y liberación de moléculas de interés biológico de uso humano y altamente tóxicas empleadas en el tratamiento de patologías agudas y crónicas. Se propone el empleo de biopolímeros naturales para su utilización como matrices transportadoras y el estudio de pruebas de concepto a escala de laboratorio, con la finalidad de una potencial aplicación en el ámbito farmacéutico. Se realizarán estudios con un fármaco seleccionado, Doxorrubicina, una molécula de uso anticancerígeno perteneciente a la familia de las antraciclinas con elevada toxicidad, y de amplio uso en tratamientos oncológicos, para desarrollo de nuevos sistemas de administración de fármacos. Se trabajará sobre diferentes polímeros biológicos naturales, como: alginatos (producidos por algas), pectinas y gomas con el objeto de desarrollar matrices capaces de contener el fármaco modelo. Se explorará el desarrollo de microesferas generadas por gelación iónica en diferentes condiciones de trabajo. Se caracterizarán y evaluarán sistemas seleccionados, empleándose técnicas de microscopía, espectroscopía vibracional (FTIR y RAMAN) y análisis reológicos. Se analizarán las capacidades de almacenamiento y condiciones de entrecruzamiento, estabilidades en medios simulados al fluido gástrico e intestinal así como las cinéticas de liberación bajo estas condiciones.

Las nuevas tendencias en el sector de alimentos incluyen la obtención de productos que, además de ser fuente de macronutrientes, aporten compuestos bioactivos que prevengan la aparición de enfermedades crónicas; siendo cada vez más importante satisfacer las necesidades específicas de poblaciones de individuos, ya sea en estado saludable o con una enfermedad particular. El objetivo del presente trabajo fue desarrollar sistemas de vehiculización para el transporte individual o simultáneo de antioxidantes naturales y minerales. Se obtuvieron polvos conteniendo zinc, extracto de yerba mate o una combinación de ambos, mediante la técnica de co-cristalización en matrices de sacarosa. En general, los productos obtenidos mostraron buena fluidez y bajos valores de contenido de humedad, actividad acuosa e higroscopicidad. Además, los compuestos activos encapsulados mostraron una buena estabilidad fisicoquímica durante el almacenamiento. Se prepararon bebidas con antioxidantes naturales usando como ingrediente los polvos con extracto de yerba mate. Estas fueron evaluadas sensorialmente por un panel de jueces no entrenados, encontrando elevados niveles de aceptación. Por otro lado, se prepararon tabletas mediante compresión directa, mezclando los compuestos activos encapsulados (zinc, extracto de yerba mate o una combinación de ambos) con excipientes (almidón de maíz y estearato de magnesio). Todas las formulaciones mostraron óptimas características de manipuleo (fluidez y humedad) y buena compactibilidad. Se evaluaron los atributos sensoriales de las tabletas obteniendo una buena aceptabilidad. Finalmente, se desarrollaron tabletas compartimentalizadas para co-vehiculización de zinc y extracto de yerba mate. Estas matrices permitieron mantener las propiedades individuales de cada compuesto activo. Para la compartimentalización, el almidón de maíz nativo fue usado como un vehículo de zinc. Las tabletas obtenidas se desintegraron rápidamente y mostraron una alta velocidad de liberación de los compuestos activos en agua. Los sistemas desarrollados para la vehiculización de minerales y antioxidantes naturales constituyen una alternativa para aumentar la ingesta dietaría de estos compuestos bioactivos con propiedades saludables.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-05-17Bitstream added on 2014-08-13T18:01:35Z : No. of bitstreams: 1 000743622.pdf: 1640934 bytes, checksum: 02da6d91d5c5da0392b723a1d2003011 (MD5) / As estatinas são amplamente utilizadas no tratamento da hiperlipidemia e estão entre as drogas com maiores índices de vendas no mundo. Seu efeito se dá através da inibição competitiva da HMGCoA redutase, uma enzima limitante da síntese de colesterol que catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, interrompendo a cascata da síntese do colesterol e isoprenóides. Para os ensaios in vitro de reatividade farmacológica, ratos (n = 5) foram eutanaziados e epidídimo, canal deferente, e glândula seminal foram removidos. Após isso, os tecidos foram isolados e montados em câmaras musculares para o registro digital do desenvolvimento da tensão isométrica. Foi construída uma curva concentração- resposta à noradrenalina com a sinvastatina nas concentrações 3, 10, 30 e 100 μM. Não houve alterações na sensibilidade à noradrenalina nos ductos deferente e epididimário entre os grupos. Esses resultados estão relacionados com o não comprometimento da motilidade espermática e tempo de trânsito espermático pelo epidídimo em estudo realizado com animais expostos a 20 e 40 mg/Kg/dia de sinvastatina / Statins are lipid lowering agents extensively used in human clinical medical. They exert their effects through inhibition of HMG-CoA reductase, a crucial enzyme in cholesterol synthesis. Since cholesterol is the precursor of steroid hormones, drugs that decrease cholesterol may damage male reproductive function. Investigate the effects of the exposure to different doses of simvastatin on the reproductive parameters of adult male Wistar rats. Thirty rats were randomly assigned into three groups: simvastatin (20 or 40 mg/kg), control (vehicle - DMSO/oil), and were treated for 30 days orally for evaluation of reproductive parameters after euthanasia. Weight of the reproductive organs; sperm counts, motility and morphology; histopathology; hormonal levels and fertility. The weight of reproductive organs, sperm motility and histopathology analysis were similar among groups. There was a decrease in sperm production and epididymis sperm number, uterus weight with fetuses, implant and live fetuses numbers in simvastatin groups. The animals exposed to simvastatin showed an increase in the pre-implantation loss and sperm with abnormal morphology. The observed effects on reproductive parameters could be associated with toxic effects of simvastatin on spermatogenesis, causing potential damage to male fertility

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:33Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-06-26Bitstream added on 2014-06-13T18:50:45Z : No. of bitstreams: 1 oyafuso_mh_me_arafcf.pdf: 863487 bytes, checksum: 7b177370a4cd7897fabb98e2e509b299 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O acetato de dexametasona (DXM) é um potente anti-inflamatório e imunossupressor utilizado principalmente no tratamento de doenças inflamatórias, auto-imunes e alérgicas; inibindo o acúmulo de células inflamatórias na zona de inflamação. A DXM promove uma série de efeitos colaterais sistêmicos, sobretudo a Síndrome de Cushing. Dessa forma, sua aplicação tópica pode ser conveniente de forma a localizá-lo no seu sítio de ação, evitando-se efeitos adversos sistêmicos. O polioxietileno 20 cetil éter forma sistemas de fase hexagonal e cúbica em contato com água. Os sistemas microemulsionados e líquido-cristalinos de fase hexagonal e cúbica têm demonstrado grande vantagem na liberação tópica de várias substâncias dada às características de interação com o estrato córneo e outras camadas da pele. Os objetivos desta pesquisa foram desenvolver e caracterizar sistemas micro e nanoestruturados acrescidos de DXM. Foram desenvolvidos sistemas empregando água, polieoxietileno 20 cetil éter e polieter funcional siloxano. Após delimitação das regiões, foram selecionados alguns sistemas de fase hexagonal e cúbica e um sistema microemulsionado para incorporação do fármaco. A caracterização do sistema foi realizada empregando microscopia de luz polarizada (MLP), espalhamento de raios-X de baixo ângulo (SAXS) e reologia. Realizaram-se ensaios de validação de metodologia analítica para quantificação de DXM por CLAE, comprovando que o método foi linear, exato e preciso. Os ensaios de SAXS corroboram com os de MLP e com as características reológicas dos sistemas, que evidenciaram que as microemulsões apresentaram módulo de perda maior que módulo elástico, resultando em um sistema pouco estruturado quando comparado às formulações... / The dexamethasone acetate (DXM) is a potent anti-inflammatory and immunosuppressive drug used mainly in the treatment of inflammatory diseases, autoimmune and allergic reactions, inhibiting the accumulation of inflammatory cells in the inflammation area. The DXM promotes a number of systemic side effects, especially Cushing's syndrome. Thus, topical application may be appropriate in order to find it on it site of action, avoiding systemic adverse effects. The polyoxyethylene 20 cetyl ether forms hexagonal and cubic phase systems in contact with water. The microemulsion and liquid-crystalline phase of hexagonal and cubic system have shown great advantage in topical delivery of various substances given to the characteristics of interaction with the stratum corneum and other skin layers. The objectives of this research were to develop and characterize micro- and nanostructured systems containing DXM. Systems have been developed using water, polyoxyethylene 20 cetyl ether and polyether functional siloxane. After defining the regions, some hexagonal and cubic phase systems and a microemulsion system were selected for incorporation of the drug. The system characterization was carried out using polarized light microscopy (MLP), SAXS and rheology. Validation assays of analytical methodology were performed for quantification of DXM by HPLC, showing that the method was linear, accurate and precise. The SAXS experiments corroborate with the MLP and the rheological characteristics of the systems, which showed that the microemulsions had loss modulus greater than the elastic modulus, resulting in a less structured system when compared... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2015-03-03T11:52:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-07-22Bitstream added on 2015-03-03T12:07:03Z : No. of bitstreams: 1 000806900_20160630.pdf: 282544 bytes, checksum: 71a168e3a8e025b529d479308c11970f (MD5) Bitstreams deleted on 2016-07-01T13:02:19Z: 000806900_20160630.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2016-07-01T13:03:17Z : No. of bitstreams: 1 000806900.pdf: 8156100 bytes, checksum: 5e58a1a6f4fdb72aee2788b37b187dbe (MD5) / A presente tese teve como propósito preparar e caracterizar nanocompósitos formados por híbridos siloxano-poliéter com a incorporação de argila em diferentes teores, para a utilização no controle da liberação do diclofenaco de sódio. Como fase inorgânica do híbrido foi utilizado o (3-isocianatopropil)trietoxisilano (IsoTreos) e como fase orgânica foi utilizado um polímero modificado, o poli(óxido)etileno de massa molar 1900 g/mol. Foram utilizados 3 tipos de argila comercialmente conhecidas como Cloisite®, Cloisite 20A® e Cloisite 30B®, com o intuito de aproveitar suas propriedades de barreira de difusão no controle do perfil de liberação do fármaco. Tanto a argila como o diclofenaco de sódio foram incorporados durante as etapas de hidrólise e policondensação. A estrutura nanoscópica dos xerogéis foi analisada por espalhamento de raios-X a baixos ângulos (SAXS) e as propriedades de liberação do fármaco por espectroscopia UV-visível. A intercalação ou esfoliação das lamelas das argilas foi investigada por difração de raios X (XRD). As técnicas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica e termodiferencial (TG-DTA) forneceram informações a respeito da estabilidade térmica, do comportamento da cristalização e fusão dos nanocompósitos. Difratogramas de raios X dos nanocompósitos incorporados com a Cloisite® indicam aumento do espaço interlamelar da argila após a formação dos híbridos, levando a estruturas intercaladas, independentemente do teor de argila utilizado. Nanocompósitos contendo a argila Cloisite 30B®, incorporada com um modificador polar, levaram a estruturas esfoliadas, enquanto os que contem a argila Cloisite 20A®, incorporada com um modificador apolar, apresentaram estruturas intercaladas. Pelas curvas de DSC foi possível mostrar que os híbridos contendo argila apresentaram um maior grau de cristalinidade... / In this thesis we intended to prepare and characterize nanocomposites that were obtained from syloxane-polyether containing different amounts of clays, aiming to improve the controlled release properties of sodium diclophenac from these matrixes. The (3- isocyanatepropyl)triethoxysilane (IsoTreos) was used as the inorganic phase and the polyethileneoxide modified polymer, MM 1900g/mol as the organic one. Due to their diffusion barrier properties, three different commercial clays, known as Cloisite®, Cloisite 20A® and Cloisite 30B® were used aiming to improve the release profile of diclofenac. Both the clay and the drug were incorporated during the hydrolysis and condensation steps of samples preparation. The nanoscopic structure of xerogels was analysed by Small-Angle X-Ray Scattering (SAXS) while the release properties of diclofenac were followed by UV-Visible spectroscopy. Intercalation or exfoliation properties of the clay lamellae structure were investigated by X-Ray Diffraction (XRD), while the thermal stability, the fusion and crystallization behaviour of nanocomposites were followed by using differential scattering calorimetry (DSC) and thermal analysis (TG-DTA). Irrespective of the clay amount, the XRD patterns of nanocomposites containing Cloisite® show an increase of the clay interlamellae distance, indicating the formation of intercalated structures. For nanocomposites containing the Cloisite 30B® clay, incorporated by means of a polar modifier, exfoliated structures were observed, while for that prepared with the Cloisite 20A® clay, incorporated using an apolar modifier, intercalated structures were observed. DSC curves have shown that hybrids containing clays present higher fusion point and crystallinity degree than hybrids containing clay and drug. Moreover thermal analysis shows that the clays addition improves the thermal properties of hybrids. The swellling of xerogels was...

Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-07-30Bitstream added on 2015-04-09T12:48:22Z : No. of bitstreams: 1 000814908.pdf: 2391041 bytes, checksum: 13d22f38c1b9f1872035e29fa1940b72 (MD5) / Projetam-se que mais de 80 milhões de pessoas no mundo e um número significativo de animais serão atingidos pelo glaucoma até o final desta década. A doença perpetra-se como sem solução, obrigando a que se desenvolvam alternativas terapêuticas mais eficazes. A perda de visão decorre da morte de células ganglionares da retina (CGR) e de seus axônios, que compõem as fibras do nervo óptico. Avanços na compreensão da fisiopatologia evidenciam que isquemia local e que anormalidades de perfusão são condições decisivas na patogênese da neuropatia. Mostrou-se que o Sildenafila, fármaco vasodilatador, inibe a fosfodiesterase do tipo 5 (PDE-5), aumenta os níveis de guanosina monofosfato cíclica, prolonga efeitos do óxido nítrico (ON) e aumenta a sobrevida celular em modelos de lesão isquêmica. Objetivou-se avaliar o efeito neuroprotetor do tratamento citrato de sildenafila em ratos com hipertensão ocular aguda induzida, à histopatologia e à morfometria da retina e quanto à avaliação da expressão de marcadores relacionados à sobrevivência das CGR, empregando-se a imunohistoquímica (IHC) e a marcação TUNEL. Os Parâmetros histológicos observados foram: alterações celulares, vasculares e teciduais e os morfométricos foram: espessura das camadas da retina e contagem de células ganglionares. À IHC, observou-se a marcação da caspase-9, da caspase-3, do Bcl-2, da NOS-2, da PDE- 5, e da PDE-6. Foram avaliados olhos de 27 ratos, machos, adultos (Lewis/SsNHsd). Compuseram-se cinco grupos, um grupo controle composto por 3 animais, sem glaucoma e sem tratamento, e quatro grupos tratados compostos, cada um, por 6 animais com glaucoma agudo unilateral induzido, dos quais 3 foram tratados com Sildenafila e 3 tratados com placebo. Esses grupos foram separados conforme dia de indução do glaucoma até a eutanásia, em 1, 13, 14 e 20 dias, e receberam diferentes doses e períodos de tratamento. A indução do glaucoma ... / Protrude more than 80 million people worldwide and a significant number of animals are affected by glaucoma by the end of this decade. The disease perpetrates as unresolved, forcing them to develop more effective therapeutic alternatives. Vision loss results from the death of retinal ganglion cells (RGCs) and their axons, the fibers that make up the optic nerve. Advances in understanding the pathophysiology show that local ischemia and perfusion abnormalities are critical in the pathogenesis of neuropathy conditions. It has been shown that sildenafil drug vasodilator, inhibits phosphodiesterase type 5 (PDE -5) increases the levels of cyclic guanosine monophosphate extends effects of nitric oxide (NO) and increases cell survival in models of ischemic injury. Aimed to evaluate the neuroprotective effect of sildenafil citrate treatment in rats with induced acute ocular hypertension, by histopathological and morphometric examination of the retina and the evaluation of the expression of markers related to RGC survival , using immunohistochemistry (IHC) and TUNEL labeling. The observed histological parameters: cellular , tissue and vascular and morphometric changes were: thickness of the layers of the retina and ganglion cell count , IHC, there was labeling of caspase-9, caspase-3, Bcl-2, NOS-2, PDE-5, and PDE-6. Eyes of 27 rats, adult (Lewis/ SsNHsd) were evaluated after acute unilateral elevation of intraocular pressure (IOP). Composed by five groups , a control group of 3 animals without glaucoma and untreated and four treated groups consisting of 6 animals with induced unilateral acute glaucoma, of which 3 were treated with Sildenafil and 3 with placebo, these groups were separated by days of glaucoma´s induction to euthanasia, and they received districts dose and period of treatment. The induction of glaucoma was made by anterior chamber paracentesis needle attached to a bottle of saline solution 0.9 %, provided the height of 150 cm ...

Orientador: Celso Valentim Santilli / Banca: Leila Aparecida Chiavacci / Banca: Luiz Antonio Pessan / Resumo: Híbridos Siloxano-PPO obtidos pela síntese sol-gel foram utilizados como matrizes carreadoras do fármaco cloridrato de propranolol com interesse de se aumentar a disponibilidade do fármaco em meio aquoso. Foram preparados amostras contendo teores de 5 e 30% do fármaco. A eficiência na formação da rede híbrida foi confirmada por análises FTIR, RMN e SAXS. A cinética de liberação mostrou que ela ocorre de forma prolongada (superior a 1200 h) com regimes intermitentes de aceleração e desaceleração da taxa de liberação. Foram aplicados ajustes matemáticos a cada regime utilizando a equação de Korsmayer-Peppas que demonstraram que a saída do fármaco ocorre por diferentes mecanismos. Observou-se que o acesso da água na amostra durante a liberação não é homogêneo, mas sim gradual da superfície ao centro. Devido a esses fenômenos as caracterizações foram feitas em diferentes regiões da amostra (periferia e centro) e em diferentes períodos da liberação, visando acompanhar a difusão da água para o interior da amostra e a cinética de saída do fármaco. As análises estruturais de DRX e as térmicas por TGA e DSC mostraram que o fármaco é incorporado na matriz híbrida na forma solubilizada e na forma cristalina. As medias realizadas em função do tempo mostraram que a velocidade de saída do fármaco e de entrada da água na matriz híbrida é maior na superfície em relação ao volume, confirmando o acesso gradual da água. Essas análises indicam a correlação entre as fases crista... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Siloxane-PPO hybrids obtained by sol-gel synthesis have been used as drug delivery systems for propranolol hydrochloride with the intent to increase the drug availability in the aqueous medium. Samples with 5% and 30% of drug have been prepared. The efficiency related to the formation of the hybrid network has been confirmed by means of FTIR, RMN and SAXS analyses. The drug delivery kinetics showed that it occurs in a prolonged form (more that 1200h) with increasing and decreasing intermediate release rates. The Korsmayer-Peppas equation has been used for each release rate with mathematical adjustments that displayed how the drug release occurred through different mechanisms. It has been observed that the water intake inside the sample during the drug release was not homogeneous but gradual, from the surface to the centre. Due to these phenomena, the characterizations have been carried out in different regions of the samples (exterior and interior) and at different drug delivery periods, aiming at accompanying the water diffusion to the sample centre and the drug release kinetics. The XRD structural analyses and the thermal analyses by means of TGA and DSC showed that the drug is incorporated in the hybrid matrix in a solubilized form and in a crystalline form. The tests done as function of time displayed that the drug release velocity and water intake inside the hybrid matrix is greater at the surface in relation to its volume, confirming the gradual access... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador : Chung Man Chin / Coorientador: Lídia Moreira Lima / Banca: Hérida Regina Nunes Salgado / Banca: Márcia da Silva / Banca: Agnaldo Bruno Chies / Banca: Carolina Lanaro / Resumo: Anemia falciforme (A.F.) é uma doença genética caracterizada pela mutação pontual que possui como base a troca de um ácido glutâmico por uma valina na cadeia beta da hemoglobina. Em estados de desoxigenação há interação das subnidades hidrofóbicas das cadeias beta levando à polimerização da hemoglobina que pode causar a deformação da estrutura do citoesqueleto do eritrócito. Em análises microscópicas frequentemente se observa glóbulos vermelhos com a forma de foice. Tem sido relatado que pacientes com A.F. apresentam aumento dos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). A hidroxiuréia (HU) é o mais utilizado fármaco para tratamento, e seus efeitos benéficos estão relacionados em parte à capacidade desta se biotransformar in vivo em óxido nítrico (NO). Entre os efeitos benéficos do NO destacam-se: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, indução da expressão gênica de gama globina - constituinte da hemoglobina fetal. Nesse contexto, em continuidade com uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos protótipos candidatos a fármacos para tratamento dos sintomas da anemia falciforme foram sintetizados uma série de compostos híbridos (I-VIII) de acordo com o planejamento estrutural. A estratégia de doação de óxido nítrico associada à inibição de TNF-a representa uma nova abordagem terapêutica para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme, e mostrou-se promissora de acordo com os dados previamente obtidos em nosso laboratório. Foram sintetizados e caracterizados oito compostos finais (I-VIII) obtidos através da estratégia de hibridação molecular entre a subunidade ftalimídica e o núcleo furoxânico. Na avaliação da atividade antinociceptiva periférica em modelo de contorção abdominal induzida por ácido acético 0,6% foram avaliados os compostos I, III, IV, V e VII. ... / Abstract: Sickle cell disease (SCD) is a genetic disease characterized by pontual mutation that has as basis for exchange of glutamic acid valine in a beta chain of hemoglobin. In deoxigenation state there are hydrophobic interaction among the beta chains leading to polymerization of hemoglobin that may carry out to deformation of cytoskeleton structure of red blood cells. Often in microscopic analysis has seen red blood cell in the shape of sickle. It has been reported that patients with SCD has increased levels of circulating pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor TNF-a. The hydroxyurea (HU) is the most widely used drug for treatment and its benefical effects are related in part to the ability of this (HU) suffered biotransformation in vivo in nitric oxide (.NO). Among the beneficial effects of NO are: vasodilatation, inhibition of platelet aggregation, induction of gamma globin gene expression - constituent of fetal hemoglobin. In this context, in continuity with our research line aimed at planning, synthesis and evaluation of new drug candidates to treat the symptoms of sickle cell disease were synthesized, for optimization, a series of hybrid compounds (IVIII) according to the structural planning. The strategy of nitric oxide donation and TNF-a inhibition represent a new therapeutical approach to treat the symptoms of sickle cell disease, and was promising according to the data previously obtained in our laboratory. Eight compounds (I-VIII) was designed through the strategy of molecular hybridization between the phthalimide subunit and furoxanic ring. It was synthesized and characterized. The peripheric antinociceptive activity was evaluated using acetic acid-induced abdominal writhing model for the compounds I, III, IV, V and VII. Of these, the compounds III and IV showed analgesic activity profile similar to metamizol (dipyrone) used as standard, with inhibiting around 45% to abdominal writhing. These results characterized ... / Doutor