Dentre as manifestações clínicas observadas em pacientes sépticos, as disfunções neurológicas são, provavelmente, as de fisiopatologia mais obscura e pobremente explorada, o que consequentemente as torna de difícil entendimento e tratamento médico. Adicionalmente, estudos epidemiológicos indicam que a síndrome séptica é mais frequente e mais letal em pacientes idosos. Nesse contexto, este trabalho objetivou comparar os efeitos da sepse, induzida pelo modelo de ligadura e perfuração cecal, no encéfalo de ratos jovens e idosos por meio da análise da expressão gênica de larga escala (transcriptoma), a fim de averiguar como as alterações no padrão de expressão podem estar relacionadas a disfunções neurológicas. Os resultados deste estudo indicaram a diminuição da expressão dos genes Bcl-3, S100A8 e uridina fosforilase 1, bem como o aumento da expressão de Stefin A3, sendo tais efeitos característicos das manifestações comuns da sepse no sistema nervoso central, independentemente da idade dos animais; por outro lado, a diminuição da expressão do gene da haptoglobina foi observada apenas nos animais idosos com sepse. De forma geral, na comparação entre animais idosos e jovens, os resultados desta pesquisa apontaram que animais idosos apresentam uma quantidade menor de genes modificados pela sepse, o que sugere menor capacidade de ativar mecanismos neuroprotetores / Among the clinical manifestations observed in septic patients, the neurological dysfunctions are probably the most obscure and poorly explored pathophysiology, which consequently makes them difficult to understand and to treat. Additionally, epidemiological studies indicate that septic syndrome is more frequent and more lethal in elderly patients. In this context, this article is aimed at comparing the effects of sepsis, induced by the ligature model and cecal perforation, on the brain of young and elderly rats by means of the analysis of the large scale gene expression (transcriptome), in order to investigate how the changes in this expression may be related to neurological dysfunctions. The results of this study indicated decreased expression of the Bcl-3, S100A8 and uridine phosphorylase 1 genes, as well as increased expression of Stefin A3, these effects being characteristic of the common manifestations of central nervous system sepsis regardless of the age of the animals; on the other hand, decreased haptoglobin gene expression was observed only in the elderly animals with sepsis. In general, in the comparison between old and young animals, the results of this research indicated that elderly animals present a smaller amount of genes modified by sepsis, which suggests a smaller capacity to activate neuroprotective mechanisms

In der vorliegenden Habilitationsschrift wurde eine Serie von Studien zusammengefasst, die menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis, den "Visuospatialen Skizzenblock", untersucht haben. Dieses Kurzzeitgedächtnissystem ist häufig im Rahmen von Erkrankungen des frontalen Kortex und seiner mit ihm verbundenen Hirnareale, z.B. dem Morbus Parkinson, dem Morbus Alzheimer oder der Schizophrenie, beeinträchtigt und für einen relevanten Teil der kognitiven Defizite dieser Patienten verantwortlich. Wir untersuchten sowohl Gesunde als auch Patienten mit fokalen Läsionen des Gehirns mit Varianten des "Gedächtnissakkaden"-Paradigmas, einem etablierten okulomotorischen Verfahren zur Untersuchung von Raumgedächtnis. Es wurden sowohl behaviorale Aspekte von Arbeitsgedächtnis als auch mögliche anatomische Substrate dieses Gedächtnissystems sowie zeitstabilerer "Langzeit"-Gedächtnissysteme untersucht. Ziel war es, klarere Korrelationen zwischen messbarem Verhalten einerseits und Anatomie/Physiologie von Raumgedächtnis andererseits zu etablieren. Wir konnten erstmals zeigen, dass menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis selektiv für aktuelles Verhalten relevante Wahrnehmungsinhalte repräsentiert. Der Zugang verhaltensirrelevanter Rauminformationen zu räumlichem Arbeitsgedächtnis wird offenbar durch effiziente (Aufmerksamkeits-) Filtermechanismen verhindert. Für die Existenz solcher Filtermechanismen gab es bislang nur elektrophysiologische Belege im Tiermodell. Da die Speicherkapazität von Arbeitsgedächtnis gering ist, erlauben diese Filtermechanismen möglicherweise einen effizienteren Umgang mit der Fülle und Komplexität unserer Umwelt. Umgekehrt lässt die in unserem Experiment sichtbar gewordene enge Verzahnung von Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeit die Hypothese zu, dass eine gestörte Arbeitsgedächtniskapazität sowohl durch eine primäre Beeinträchtigung der Speichermechanismen selbst als auch durch Störungen der attentionalen Kontrolle derselben zustande kommen kann. Des weiteren konnten wir erstmals zeigen, dass menschliches räumliches Arbeitsgedächtnis eine klare Zeitgrenze hat, die für einzelne räumliche items bei ungefähr 20 Sekunden liegt. Jenseits dieser Zeitgrenze scheint eine vom Arbeitsgedächtnis unabhängige Raumrepräsentation für menschliches Verhalten bedeutsam zu werden. Der Begriff "Arbeitsgedächtnis" sollte also für Gedächtnisaufgaben reserviert bleiben, deren Gedächtnisphase 20 Sekunden nicht überschreitet. Unsere Befunde zeigen weiterhin, dass bei ansonsten konstantem Design einer Gedächtnisaufgabe, die Dauer der Gedächtnisphase bereits wesentlich darüber entscheidet, welches Gedächtnissystem untersucht wird. Die von uns durchgeführten Läsionsstudien an Patienten und neurophysiologischen Studien an Gesunden bestätigen, dass räumliches Arbeitsgedächtnis durch ein Netzwerk kortikaler Areale kontrolliert wird, das unter anderem den Dorsolateralen Präfrontalen Kortex, den Posterioren Parietalen Kortex und das Frontale Augenfeld umfasst. Innerhalb dieses Netzwerks nehmen diese Areale jedoch klar verschiedene kognitive Partialfunktionen wahr. Der Dorsolaterale Präfrontale Kortex und der Posteriore Parietale Kortex scheinen in erster Linie der Repräsentation von Raum in perzeptuellen Koordinaten, d.h. einem räumlichen "Wahrnehmungsbild" zu dienen, mit einer nur kurzfristigen Rolle des Posterioren Parietalen Kortex und einer dominierenden Rolle des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Das Frontale Augenfeld scheint der Repräsentation von Raum in okulomotorischen Koordinaten zu dienen, d.h. der kurzzeitigen Speicherung einer geplanten okulomotorischen Antwort auf einen räumlichen Wahrnehmungsinhalt. Schließlich sprechen unsere Ergebnisse dafür, dass es mit dem Wechsel von Arbeitsgedächtnis zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation bei Gedächtnisphasen von mehr als 20 Sekunden Länge auch zu einem Wechsel der anatomischen Substrate von Raumgedächtnis kommt. Die von uns durchgeführten Läsionsstudien zeigen, dass jenseits der Zeitgrenzen von räumlichem Arbeitsgedächtnis neokortikale Areale des Medialen Temporallappens eine aktive Rolle für Raumgedächtnis spielen. Hier konnten wir erstmals zeigen, dass der menschliche Parahippokampale Kortex eigenständige und vom Hippokampus unabhängige Raumgedächtnisfunktionen wahrnimmt. Möglicherweise ist diese Region das Substrat eines intermediären Gedächtnissystems zwischen räumlichem Arbeitsgedächtnis und Hippokampus-abhängigem Langzeitgedächtnis. Es wird ferner deutlich, dass in einer Gedächtnisaufgabe allein durch die Wahl verschiedener Dauern der Gedächtnisphase verschiedene anatomische Substrate von Gedächtnis untersucht werden können. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Studien zeigen am Beispiel des räumlichen Arbeitsgedächtnisses, dass es möglich ist, mit einfachen physiologischen Paradigmen Gedächtnissysteme am Menschen zu untersuchen. Bestimmte mnestische Subfunktionen lassen sich mit den hier verwandten Paradigmen präzise quantifizieren und bestimmten Hirnregionen zuordnen. Wir glauben, dass dieser methodische Ansatz sowohl eine präzisere Diagnostik von kognitiven Defiziten bei Hirnerkrankungen erlaubt, als auch die Möglichkeit eröffnet, die Therapie von Gedächtnisstörungen effektiv zu kontrollieren. / This publication summarizes a series of experimental studies examining spatial working memory, the "visuospatial scratch pad", in humans. This short-term memory system is frequently affected in disorders involving the frontal cortex and connected subcortical structures, e.g. in Parkinson's disease, Alzheimer's disease or schizophrenia. Healthy human subjects and patients with focal cerebral lesions were tested with a series of "memory-guided saccade" paradigms, i.e. oculomotor spatial memory tasks. We examined both behavioural aspects and possible anatomical substrates of spatial working memory and more stable "long-term" memory systems. Our aim was to clarify the relationship between behavioural measures of spatial memory and its neuronal substrates. In a first experiment, we were able to show that visuospatial working memory selectively represents behaviourally relevant information. Access of irrelevant visuospatial information to working memory appears to be prevented by efficient attentional filters. Facing the limited storage capacity of spatial working memory, these filters may allow for successful behaviour in perceptually complex environments. Furthermore, the tight coupling of spatial attention and spatial working memory allows for the conclusion, that spatial working memory deficits in patients may likewise result from deficient storage systems and deficient attentional control. In a second experiment, we were able to demonstrate a clear temporal limit of about 20 seconds for spatial working memory. Beyond this temporal limit, an independent and more stable spatial memory system, less susceptible to the passage of time, becomes behaviourally relevant. Thus, the term "working memory" should be confined to spatial memory tasks where the memory delay does not exceed 20 seconds. In addition, these results show that selection of a certain memory delay in a given spatial memory task is a decisive factor when examining spatial memory systems. A third series of lesion studies in patients and neurophysiological experiments in healthy subjects confirmed that cortical control of spatial working memory involves dorsolateral prefrontal cortex, posterior parietal cortex and frontal eye field. Within this network, the dorsolateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex appear to store spatial information in perceptual coordinates, with a transient role of the posterior parietal cortex at the very beginning of the memory delay and a dominating role of the dorsolateral prefrontal cortex for most of the delay. By contrast, the frontal eye field appears to store spatial information in oculomotor coordinates, i.e. to maintain a prepared eye movement to a remembered target location across a delay. A fourth series of lesion studies in patients showed that spatial memory for delays longer than 20 seconds is controlled by anatomical substrates distinct from those controlling spatial working memory. Beyond the temporal limits of spatial working memory, neocortical regions of the medial temporal lobe appear to contribute significantly to spatial memory. Within these neocortical regions, the parahippocampal cortex may carry spatial memory functions independent of the hippocampal formation and distinct from spatial working memory. We propose that this region is the neuronal substrate of an intermediate memory system, linking spatial working memory and spatial long-term memory both functionally and anatomically. Moreover, these results show that selection of a certain memory delay in a given spatial memory task is a decisive factor when examining neuronal substrates of spatial memory. Taken together, our experiments show that human memory can effectively be investigated with simple physiological paradigms. Spatial memory functions can precisely be quantified with oculomotor paradigms and related to defined anatomical substrates. This approach may allow for precise diagnosis of cognitive deficits and efficient monitoring of treatment of memory disorders.

Les Troubles Obsessionnels et Compulsifs (TOC) sont un trouble mental sévère et fréquemment résistant. La physiopathologie du trouble se caractérise par des anomalies au sein des boucle cortico-striato-thalamo-cortical entrainant une hyper-activité du cortex orbito-frontal, du cortex cingulaire antérieur, du putamen. Au cours des dernières années, des anomalies structurales et fonctionnelles du cervelet ont de plus été mise en évidence dans les TOC venant compléter le modèle existant.Nous avons mise au point un protocole de traitement par tDCS ciblant le cortex orbito-frontal gauche et le cervelet droit pour les TOC résistants. Dans une première étude, nous avons étudié la faisabilité de ce protocole de traitement dans une étude ouverte. Cette étude a mis en évidence une réduction significative des symptômes dans une population de patient à haut niveau de résistance. Dans une deuxième étude, nous avons évaluer l’effet de ce traitement dans un protocole randomisé, contrôlé et parallèle contre placebo. Cette étude n’a pas confirmé l’efficacité de ce protocole de traitement. Dans cette même population, nous avons au cours du protocole mesuré les paramètres d’excitabilité corticale au niveau du cortex moteur par stimulation magnétique transrânienne. Nous avons ainsi mis en évidence que la tDCS provoquait une augmentation significative des processus d’inhibition (Short Interval Cortical Inhibition : SICI ) et une diminution non significative des processus de facilitation (Intra Cortical Facilitation : ICF). L’étude des effets cliniques et électro-physiologiques de cette approche thérapeutique novatrice dans les TOC résistants n’a pas permis de confirmer son intérêt clinique malgré un impact de ce protocole sur les modifications de l’excitabilité corticale inhérentes aux troubles. Ces données ont été mise en relation avec la littérature afin de proposer des perspectives d’évolution dans l’utilisation de la tDCS dans les TOC résistants / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a severe mental illness. OCD symptoms are often resistant to available treatments. Neurobiological models of OCD are based on an imbalance between the direct (excitatory) and indirect (inhibitory) pathway within this cortico-striato-thalamo-cortical loops, which causes hyperactivation in the orbito-frontal cortex, the cingular anterior cortex, the putamen. More recently, the role of cerebellum in the OCD physiopathology has been brought to light by studies showing structural and functional abnormalities. We proposed to use tDCS as a therapeutic tool for resistant OCD by targeting the hyperactive left orbito-frontal cortex with cathodal tDCS (assumed to decrease cortical excitability) coupled with anodal cerebellar tDCS. In a first study, we studied the feasibility of this treatment protocol in an open-trial. This study found a significant reduction in symptoms in a population with a high level of resistance. In a second study, we evaluated the effect of this treatment in a randomized-controlled trial. This study did not confirm the effectiveness of this intervention. We have assessed motor cortex cortical excitability parameters by transcranial magnetic stimulation. We thus demonstrated that the tDCS caused a significant increase of inhibition processes (Short Interval Cortical Inhibition: SICI) and a nonsignificant decrease in the facilitation processes (Intra Cortical Facilitation (ICF)). In addition, clinical improvement assessed by Clinical Global Impression at the end of the follow-up period (3 months) was positively correlated with SICI at baseline.tDCS with the cathode placed over the left OFC combined with the anode placed over the right cerebellum decreased hyper-excitability in the motor cortex but was not significantly effective in SSRI- resistant OCD patients. These works were discussed in light of the available literature to create future prospect in the field of tDCS treatment for OCD resistant patients

Submitted by PPG Medicina e Ci?ncias da Sa?de (medicina-pg@pucrs.br) on 2017-12-26T13:48:34Z No. of bitstreams: 1 CAROLINA_GARRIDO_ZINN_TES.pdf: 7131704 bytes, checksum: 554f552cadd232d7ef553c1f275476ba (MD5) / Approved for entry into archive by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-12-29T11:25:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 CAROLINA_GARRIDO_ZINN_TES.pdf: 7131704 bytes, checksum: 554f552cadd232d7ef553c1f275476ba (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-29T11:48:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CAROLINA_GARRIDO_ZINN_TES.pdf: 7131704 bytes, checksum: 554f552cadd232d7ef553c1f275476ba (MD5) Previous issue date: 2017-08-31 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / The social recognition memory (SRM) is crucial to reproduction, formation of social groups and species survival. It is well known that oxytocin, vasopressin, sexual hormones and the olfactory bulb are strongly involved in the formation of SEM. Despite its relevance, the involvement of neurotransmitters such as dopamine (DA), noradrenaline (NE) and histamine (HIS), as well as the brain structures basolateral amygdala (BLA) and CA1 region of dorsal hippocampus ? commonly known for their importance in consolidating and maintaining other types of memories ? remains unknown when concerning SRM. Therefore, the first part of this study aims to evaluate the participation of the D1/D5 dopaminergic, ?-adrenergic and H2 histaminergic receptors into BLA and CA1 on consolidation of SRM. For this, male Wistar adult rats (3 months) were submitted to the social discrimination task (SDT), which is based on the natural tendency of the rodents to explore the novelty. The adult animal was exposed to a juvenile (21 days) conspecific for 1 hour (training session) and 24 hours later to the juvenile previously met (familiar) and to a new juvenile during 5 minutes (test session), when the exploration time was measured. Pharmacological interventions took place immediately after the training session. We verified that the H2 histaminergic receptors are required to the consolidation of SRM both in CA1 and BLA. However, the activation of D1/D5 dopaminergic and ?-adrenergic receptors interferes in an opposite way in the two brain structures: D1/D5 receptors are required in CA1, but not in BLA for consolidation of MRS, whereas activation of ?-adrenergic receptors is indispensable in BLA, but not in CA1. Methylphenidate (MPH) is a drug widely used in the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. It exerts its therapeutic effect by increasing levels of DA and NE in brain structures involved in the learning processes, such as prefrontal cortex (PFC) and hippocampus. Since DA and NE have opposite actions in MRS, we decided to evaluate the effect of MPH on the formation and recall of MRS, since this drug acts on the levels of both neurotransmitters and has been used for academic doping by healthy individuals. Using SDT, with pharmacological interventions at different times, we verified that: 1) MPH, administered acutely prior to the information acquisition, blocked SRM; 2) Blockade was reversed when the animals received MPH at the time of acquisition and retrieval, characterizing the phenomenon known as state dependency (SD) learning; 3) The SD is associated to the CPF, but not to CA1; 4) SD does not depend on CA1, since the increase of NE in CA1 impairs the retrieval of the SRM. In addition, we verified that the 21-day chronic treatment with MPH causes a greater persistence of MRS when a weaker training session is performed. Considering the obtained results, this work demonstrates that the hippocampus, the basolateral amygdala and the prefrontal cortex, modulated by the dopaminergic and noradrenergic systems, regulate the SRM processing. / A mem?ria de reconhecimento social (MRS) ? crucial ? reprodu??o, forma??o de grupos sociais e sobreviv?ncia das esp?cies. Sabe-se que a ocitocina, a vasopressina, os horm?nios sexuais e o bulbo olfat?rio t?m um forte envolvimento na forma??o da MRS. Apesar de sua relev?ncia, a participa??o de neurotransmissores, como dopamina (DA), noradrenalina (NA) e histamina (HIS), bem como das estruturas am?gdala basolateral (BLA) e regi?o CA1 do hipocampo (CA1) ? j? amplamente conhecidos pela sua import?ncia na consolida??o e manuten??o de outros tipos de mem?rias ? permanece desconhecido quanto ? MRS. Sendo assim, a primeira parte deste trabalho buscou avaliar a participa??o dos receptores D1/D5 dopamin?rgicos, ?-adren?rgicos e H2 histamin?rgicos na BLA e CA1 sobre a consolida??o da MRS. Para isso, ratos Wistar machos adultos (3 meses) foram submetidos a tarefa de discrimina??o social (TDS), que baseia-se na tend?ncia natural dos roedores de explorar a novidade. O animal adulto foi exposto a um juvenil (21 dias) coespec?fico por 1 hora (sess?o de treino) e 24 horas depois ao juvenil previamente encontrado (familiar) e a um novo juvenil durante 5 minutos (sess?o de teste), quando o tempo de explora??o foi medido. As interven??es farmacol?gicas ocorreram imediatamente ap?s a sess?o de treino. Verificou-se que os receptores H2 histamin?rgicos s?o necess?rios para a consolida??o da mem?ria tanto em CA1 quanto na BLA. Contudo a ativa??o dos receptores D1/D5 dopamin?rgicos e ?-adren?rgicos interfere de forma oposta nas duas estruturas cerebrais: os receptores D1/D5 s?o necess?rios em CA1, mas n?o na BLA para a consolida??o da MRS, enquanto a ativa??o dos receptores ?adren?rgicos ? indispens?vel na BLA, por?m n?o em CA1. O metilfenidato (MPH) ? um f?rmaco amplamente utilizado no tratamento do Transtorno do D?ficit de Aten??o e Hiperatividade. Exerce seu efeito terap?utico pelo aumento nos n?veis de DA e NA em estruturas cerebrais envolvidas nos processos de aprendizagem, como c?rtex pr?frontal (CPF) e hipocampo. Uma vez que a DA e a NA tem a??es opostas na MRS, decidimos avaliar o efeito do MPH sobre a forma??o e a evoca??o da MRS, j? que esta droga atua sobre os n?veis de ambos os neurotransmissores e tem sido utilizada como doping acad?mico por indiv?duos saud?veis. Utilizando a TDS, com as interven??es farmacol?gicas em diferentes momentos, verificamos que: 1) o MPH, administrado de forma sist?mica aguda previamente ? aquisi??o da informa??o, bloqueou a MRS; 2) O bloqueio foi revertido quando os animais receberam MPH no momento da aquisi??o e da evoca??o, caracterizando o fen?meno conhecido como depend?ncia de estado (DE); 3) A DE ? associada ao CPF, mas n?o a CA1; 4) A DE n?o depende de CA1, pois o aumento de NA em CA1 prejudica a evoca??o da MRS. Al?m disso, verificamos que o tratamento cr?nico de 21 dias com MPH causa uma maior persist?ncia da MRS, quando realizada uma sess?o de treino mais fraca. Considerando os resultados obtidos, este trabalho demonstra que o hipocampo, a am?gdala basolateral e o c?rtex pr?-frontal, modulados pelos sistemas dopamin?rgico e noradren?rgico, regulam o processamento da MRS.

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos neuropsiquiátricos mais prevalentes da infância caracterizado pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. O TDAH é uma desordem neurocomportamental heterogênea e fenotipicamente complexa e sua etiologia ainda não foi completamente esclarecida, mas sabe-se que a interação de fatores ambientais e genéticos e o acúmulo de seus efeitos possivelmente aumenta a vulnerabilidade ao transtorno. Nesse estudo, foram investigados o imunoconteúdo de proteínas sinápticas e do desenvolvimento a partir de neurônios da região do córtex pré-frontal de animais SHR, um dos modelos animais mais validados para o estudo do TDAH. Também foi realizada uma análise morfomética do padrão de desenvolvimento dessas células ao longo de diferentes dias in vitro e o papel do BDNF, fator neurotrófico crucial para a sobrevivência e maturação das sinapses, no desenvolvimento dos neurônios SHR. A análise do imunoconteúdo da SNAP-25 mostrou aumento nos níveis dessa proteína no 2º DIV e diminuição no 5º DIV nos neurônios SHR em relação ao controle WKY, sem alterações entre as cepas nos outros dias analisados. Em relação aos níveis de sinaptofisina nos neurônios SHR, foi observado aumento somente no 5º DIV. A análise do proBDNF mostrou diminuição nos neurônios SHR no 5º DIV e aumento no 8º DIV. A imunodetecção do CREB mostrou que os neurônios SHR apresentam níveis diminuídos dessa proteína somente no 1º DIV. O receptor TrkB também apresentou alterações no seu imunoconteúdo, com aumento no 2º DIV e diminuição no 5º DIV nos neurônios SHR. O imunoconteúdo do BDNF e do TrkB fosforilado não apresentaram alterações entre as linhagens nos dias analisados. Além disso, foi realizada uma análise morfométrica de diferentes parâmetros de desenvolvimento dos neurônios ao longo de diferentes dias in vitro por meio da marcação da proteína da região somatodendrítica MAP-2. Foi observada diminuição no comprimento total dos neuritos dos neurônios SHR no 5º DIV em relação aos neurônios WKY. Também foi verificado redução no número de raízes no 2º DIV e redução no número de pontos de ramificação no 5º DIV nos neurônios SHR. As alterações observadas em proteínas que são relacionadas aos processos de sinapses e de desenvolvimento neuronal podem auxiliar na compreenssão das diferenças encontradas no padrão de desenvolvimento dos neurônios SHR. Essas modificações a nível proteico podem estar alterando o crescimento e o padrão de arborização dendrítica e implicar em modificações na funcionalidade dessas células importantes para a melhor compreensão das bases neurobiológicas do TDAH. / Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common neuropsychiatric disorders of childhood characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. ADHD is a heterogeneous and phenotypically complex neurobehavioral disorder with unknown etiology, but the interaction between environmental and genetic factors have been described to increase the vulnerability to the disorder. In this study, we investigated the immunocontent of synaptic and development proteins of prefrontal cortex neurons from one of the most validated animal models for the study of ADHD (SHR). We also performed a morphometric analysis along development of these cells at different days in vitro and the role of a neurotrofic factor (BDNF) in neuronal outgrowth. SNAP-25 immunocontent was increased at 2 DIV and decreased at 5 DIV in SHR neurons. Synaptophysin levels show increases only at 5 DIV in SHR neurons. The levels of proBDNF were decreased at 5 DIV and increased at 8 DIV in SHR neurons. CREB immunodetection showed that SHR neurons present decreased levels only at 1 DIV. The TrkB receptor also presented changes in immunocontent, with increase at 2 DIV and decrease at 5 DIV in the SHR neurons. Morphometric analysis during neuronal development by immunostaining with MAP-2 somatodendritic protein show decrease in total length at 5 DIV in SHR neurons in relation to WKY neurons. Besides that, SHR neurons exhibit reduction in number of roots at 2 DIV and number of branch points at 5 DIV. Changes in proteins related to synaptic processes and neuronal during development can help to understand differences found in the pattern of development of the neurons SHR. These changes at protein level may be altering neuronal outgrowth and dendritic arborization and possible involve modifications in functionality of these cells important for better understanding the neurobiological bases of ADHD.

Cerca de 50% dos pacientes portadores de transtorno afetivo bipolar (TAB) apresentam comorbidade com abuso ou dependência de álcool. A presença de alcoolismo nos pacientes com TAB está associada a manifestações clínicas mais graves e a uma pior resposta ao tratamento do transtorno de humor. Entretanto, as anormalidades neurobiológicas subjacentes à co-ocorrência de TAB e alcoolismo são desconhecidas. Neste estudo, nosso objetivo foi o de comparar o perfil neuroquímico do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo de pacientes portadores de TAB e diagnóstico prévio de alcoolismo ao de pacientes portadores de TAB não-alcoolistas e ao de indivíduos saudáveis, usando espectroscopia por ressonância magnética de hidrogênio. Para isso, obtivemos uma aquisição de espectroscopia de hidrogênio de voxel único e tempo de eco curto em campo magnético de 1,5 Tesla do córtex préfrontal dorsolateral esquerdo em 23 pacientes bipolares alcoolistas, 27 pacientes bipolares não-alcoolistas e 57 indivíduos saudáveis. Níveis absolutos de N-acetilaspartato (NAA), compostos de colina, creatina mais fosfocreatina, mio-inositol, glutamato mais glutamina (Glu+Gln), e glutamato foram determinados e comparados entre os três grupos. Pacientes bipolares alcoolistas apresentaram níveis menores de Glu+Gln (p = 0,06) e de glutamato (p = 0,03) do que pacientes bipolares nãoalcoolistas. Pacientes bipolares alcoolistas apresentaram níveis menores de NAA do que controles saudáveis (p = 0,06). Esses achados sugerem que anormalidades do sistema glutamatérgico, e, possivelmente, da integridade neuronal, estão presentes no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo de pacientes portadores de TAB em comorbidade com alcoolismo. Tais anormalidades podem caracterizar processos fisiopatológicos que seriam específicos da comorbidade entre TAB e alcoolismo. / About 50% of bipolar disorder (BD) patients present comorbidity with alcohol abuse or dependence. The presence of alcoholism in BD is associated with worse clínical manifestations and refractoriness to treatment of the mood disorder. Nevertheless, the neurochemical underpinnings that underlie the co-occurrence of bipolar disorder and alcoholism are unknown. In this study, we sought to compare the neurochemical profile of the left dorsolateral pre-frontal cortex of BD patients with a prior diagnosis of alcoholism to non-alcoholic BD patients and healthy controls (HC), using proton (1H) magnetic resonance spectroscopy. We obtained a short-TE, single-voxel 1H spectroscopy acquisition at 1.5 Tesla from the left dorsolateral pré-frontal córtex (DLFPC) of 23 alcoholic BD patients, 27 non-alcoholic BD patients and 57 HC. Absolute levels of N-acetyl-aspartate (NAA), choline-containing compounds, phosphocreatine plus creatine, myo-inositol, glutamato plus glutamina (Glu+Gln) and glutamato were determined and compared among the three groups. Alcoholic BD patients showed lower Glu+Gln (p = 0.06) and glutamate levels (p = 0.03) than non-alcoholic BD patients. Alcoholic BD patients tended to have lower NAA levels than HC (p = 0.06). These findings suggest that glutamatergic abnormalities, and possibly, neuronal integrity abnormalities, are present in the left DLPFC of BD patients with comorbid alcoholism. Such abnormalities may characterize pathophysiological processes that are specific for the comorbidity between BD and alcoholism.

Os receptores canabinoides do tipo 1 (CB1) e vaniloides de potencial transitório 1 (TRPV1) presentes no córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv) modulam de maneira oposta a resposta emocional condicionada (REC) no modelo do medo condicionado contextual (MCC). Enquanto a ativação de receptores CB1 reduz as respostas comportamental e cardiovascular da REC, a ativação de TRPV1 aumenta tais parâmetros. Além destes receptores, receptores de glutamato do tipo NMDA e o sistema nitrérgico no CPFMv estão envolvidos na modulação da REC. Possivelmente, tanto a resposta modulada pelo receptor CB1 quanto pelo TRPV1 estão ligadas à modulação da liberação de glutamato e produção de óxido nítrico (NO). Outro neurotransmissor que também possui papel importante na REC é a acetilcolina (ACh) e que provavelmente atua via NO e eCBs. O favorecimento desta neurotransmissão no CPFMv aumenta a REC por meio da ativação de receptores muscarínicos M3. É descrito que a ativação de receptores muscarínicos induz a produção de NO, o qual pode aumentar a liberação de glutamato e, assim, aumentar a REC. Além disso, a ativação de receptores muscarínicos também podem induzir a produção de endocanabinoiodes (eCBs), como a anandamida (AEA), neuromoduladores que podem influenciar a liberação de glutamato, via CB1 ou TRPV1 e, consequentemente, podem afetar a REC. Portanto, o objetivo do trabalho foi avaliar se um antagonista CB1 (NIDA41020) e um agonista TRPV1 (capsaicina) atuam através da via NMDA/NO e se o aumento dos níveis de ACh modula a neurotransmissão gluatamatérgicapor meio de eCBs e NO. Ratos wistars com cânulas direcionadas para o CPFMv foram submetidos ao protocolo de medo condicionado ao contexto. No dia seguinte, cateter de polietileno foi implantado na artéria femoral para posterior registro cardiovascular. 24h após, as drogas foram administradas no CPFMv e o tempo de congelamento e a resposta autonômica foram avaliados durante a reexposição ao contexto. Tanto o NIDA quanto a capsaicina aumentaram a expressão da REC, independentemente de a administração ser na porção PL ou IL. A resposta do antagonismo de CB1 parece depender da ativação de TRPV1 e a resposta do antagonismo TRPV1 depende da ativação de CB1. O aumento da REC induzida por antagonista CB1 ou agonista TRPV1 foi prevenida com a administração prévia de antagonista NMDA ou inibidor da enzima nNOS. A administração de um sequestrador de NO ou de um inibidor da enzima guanilato ciclase solúvel (GCs) preveniu apenas a resposta do antagonismo CB1. O aumento da REC evocado pelo agonista TRPV1 foi prevenido com a microinjeção de antioxidante/sequestrador de radicais livres. Desta maneira, os resultados demonstram que no CPFMv o receptor CB1 modula a expressão da REC através da via NMDA/NO/GCs e o receptor TRPV1 através da via NMDA/NO/Estresse nitrosativo. Além disso, a administração de um inibidor da enzima acetilcolinesterase (AChE) aumentou a REC, sendo este efeito prevenido com a administração prévia de antagonista NMDA, inibidor da nNOS, sequestrador de NO, inibidor da GCs e antagonista de receptores TRPV1. O aumento da REC evocado pelo antagonista CB1 e agonista TRPV1 não foi prevenido pela administração local prévia de antagonista de receptores M3. Este resultado indica que a resposta promovida pela ACh modula a neurotransmissão glutamatérgica possivelmente através da produção de NO e ativação de TRPV1pela AEA e que os eCBs não modulam a transmissão colinérgica no CPFMv. Portanto, podemos sugerir que a re-exposição ao contexto aversivo aumenta os níveis de ACh no CPFMv e, assim, ativa receptores M3 que, por sua vez, induzem a produção de eCBs, possivelmente AEA, e NO. O NO atuaria pré- sinapticamente aumentando a liberação de glutamato, e a AEA ativaria receptores TRPV1 pós-sinápticos que ativaria mecanismos de estresse nitrosativo decorrentes da produção do NO. / CB1 and TRPV1 receptors present in the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) have been related in the modulation of defensive behavior, as fear conditioning response. In contextual fear conditioning, CB1 and TRPV1 antagonism increase and decrease, respectively, the behavior and autonomic response during the reexposure to aversive context. CB1 and TRPV1 activation lead to decrease and increase of glutamate release, respectively. Glutamate is an important neurotransmitter in vmPFC involve in cardiovascular and behavioral response. NMDA activation can promote nitric oxide (NO) production, and this mediator could regulate the pre-synaptic and post-synaptic signaling. Another important neurotransmission related to REC and eCBs/NO is Acetylcholine (ACh). AChE inhibitor in vmPFC increase conditioned response expression through M3 receptor activation. Muscarinic activation leads to NO production and this event can increase the glutamate release. Moreover, muscarinic activation also can induce endocannabinoid (eCBs) production and modulation of glutamatergic neurotransmission by CB1 and TRPV1 receptors. Thus, NO and eCBs production by muscarinic activation probably affect conditioned response through glutamate release. Our aim in this study was to investigate if CB1 antagonism and TRPV1 agonism promote an increase in conditioned response by NMDA/NO pathway. In addition, AChE inhibitor inject in vmPFC modulate glutamatergic neurotransmission by NO and eCBs. Male wistars rats with guide cannulas invmPFC were submitted to contextual fear conditioning. 1 day after conditioning, a polyethylene catheter was implanted in the femoral artery for cardiovascular recording. Following 24h, drugs were administrated in vmPFC and freezing behavior and autonomic response was recorded during context reexposure. CB1 antagonism and TRPV1 agonism increased the expression of conditioned emotional response and the response was not different when injected in PL or IL subareas. The response of CB1 antagonism depends on TRPV1 activation and response of TRPV1 antagonism depends on CB1 activation, demonstrating the relation of these receptors. The effect induced by CB1 antagonism and TRPV1 agonism were prevented by an NMDA antagonism and preferential neuronal NO synthase inhibitor. In case of CB1 antagonism, NO scavenger and a soluble guanylate cyclase inhibitor (sGC) also prevented this response, but not response induced by TRPV1 agonism. Effect of TRPV1 agonism was prevented by administration of antioxidant/free radical scavenger. In addition, inhibition of AChE in vmPFC increased the conditioned response and this effect was prevented by NMDA antagonist, nNOS inhibitor, NO scavenger, sGC inhibitor and TRPV1 antagonist. CB1 antagonist and TRPV1 agonist increased conditioned response and M3 antagonist was not able to prevent this effect. Our results demonstrated that the response promoted by ACh modulate glutamatergic neurotransmission through NO and TRPV1 activation (by AEA). Moreover, endocannabinoid system did not affect cholinergic neurotransmission. Therefore, we suggest that reexposure to aversive context increase ACh concentration in vmPFC and thus induce activation of the M3 receptor. M3 receptor promote NO and eCBs production. NO act in pre-synaptic terminalenhancing glutamate release and AEA activate the TRPV1 receptor in the postsynaptic terminal that act by nitrosative stress in NO pathway.

O núcleo acumbens (Acb) é subdividido em core e shell (AcbSh). Há evidências que as divisões do Acb vão além da dicotomia core-shell e que regiões pobres em tirosina hidroxilase (TH) e calretinina (Calr) formam um sistema de corredores no AcbSh. Para detalhar melhor a organização do Acb investigamos a distribuição de TH, Calr, DARPP-32 e do transportador de dopamina (DAT). Em seguida, foi comparada a distribuição destes marcadores com a das subunidades GluA2/3 dos receptores de glutamato do tipo AMPA. Finalmente, exploramos se as aferências pré-frontais são direcionadas à distintos compartimentos do AcbSh. Nossos resultados revelaram que regiões que contém neurônios GluA2/3+ intensamente marcados formam um sistema de corredores no AbSh que coincide com áreas pobres em TH, Calr e DAT. Os experimentos de rastreamento anterógrado indicaram que somente uma pequena parte das aferências pré-frontais é direcionada aos corredores. Nossos resultados delinearam um sistema de corredores no AcbSh que provavelmente constitui um compartimento neuroquímico altamente especializado. / The nucleus accumbens (Acb) is subdivided in core and shell (AcbSh). There is evidence that accumbal subdivisions go beyond this core-shell dichotomy and that regions poor in tyrosine hydroxylase (TH) and calretinin (Calr) form a corridor system in the Acbsh. To better detail accumbal organization, we investigated the distribution of TH, Calr, DARPP-32 and of the dopamine transporter (DAT). Then we compared the distribution of these markers with that of the AMPA-type glutamate receptor subunits GluA2/3. Finally, we explored whether prefrontal afferents are directed to distinct AcbSh compartments. Our findings revealed that regions containing intensely labeled GluA2/3+ neurons form a corridor system in the AcbSh that coincides with regions poor in TH, Calr, and DAT. Anterograde tracing experiments indicated that only a small portion of the prefrontal afferents is specifically related to the corridors. Our findings delineated a complex corridor system in the AcbSh which might constitute a highly specialized neurochemical compartment.

INTRODUÇÃO: A depressão bipolar (DB) é uma condição altamente prevalente associada a déficits cognitivos que persistem mesmo na fase eutímica da doença. Os tratamentos farmacológicos para DB podem agravar ainda mais o comprometimento cognitivo, destacando a necessidade de desenvolver intervenções que tenham segurança cognitiva. A Estimulação Magnética Transcraniana \'profunda\' através de bobina H1 (EMTr-H1) é uma nova modalidade de neuromodulação com eficácia estabelecida para a depressão unipolar. Este é o primeiro estudo em caráter exploratório e controlado por placebo, a avaliar os efeitos cognitivos da EMTr-H1 em pacientes com DP resistente ao tratamento. MÉTODO: Quarenta e três pacientes foram randomizados para receber 20 sessões de EMTr-H1 ativa (55 séries de estímulos direcionados à área pré frontal esquerda, a 18Hz e 120% de intensidade do limiar motor em repouso) ou de EMTr-H1 placebo, em um ensaio duplo-cego, controlado por estimulação simulada. Uma bateria de avaliação neuropsicológica contendo 20 testes cognitivos, agrupados em seis domínios cognitivos (atenção e velocidade de processamento, memória de trabalho e função executiva, controle inibitório, linguagem, memória verbal imediata e memória verbal de longo prazo), foi realizada imediatamente antes do início das sessões de EMTr-H1 (avaliação basal - semana 0) e após 4 (20ª e última sessão - semana 4) e 8 semanas (seguimento de mais 4 semanas sem novas intervenções - semana 8) do início deste estudo. Sintomas depressivos e maníacos também foram avaliados. A medida clínica de desfecho primária foi à redução percentual do escore basal da Escala de Hamilton para avaliação da depressão com 17 itens (HDRS-17) após 20 sessões de estimulação (semana 4). A medida de segurança durante as 8 semanas incluiu, além da Escala de Mania de Young (YMRS) para avaliar ciclagens de mania emergentes possivelmente relacionados ao tratamento (TEMS), principalmente, uma bateria de testes de avaliação neuropsicológica, que avaliou a possibilidade de sequelas e/ou reparações cognitivas em relação ao método. RESULTADOS: Entre os 50 pacientes que iniciaram o estudo, 2 do grupo placebo EMTr-H1 e 5 do grupo EMTr-H1 ativo, desistiram de participar do ensaio e não completaram as avaliações, sendo excluídos da análise (\"dropouts\"), portanto, 43 pacientes finalizaram o estudo. O grupo EMTr-H1 ativo apresentou uma resposta clinica antidepressiva superior ao placebo na semana 4 (diferença favorecendo EMTr-H1=4,88; 95% CI=0,43 a 9,32, p=0,03), mas não nas semanas de seguimento. Houve também uma tendência para maiores taxas de resposta no grupo ativo (48%) vs. placebo (24%) (OR=2,92; 95% CI=0,87 a 9,78, p=0,08). As taxas de remissão não foram estatisticamente diferentes. Não foram observados episódios de TEMS. Foi constatada uma melhoria cognitiva em relação a todos os domínios cognitivos, mas que ocorreu ao longo do tempo e independentemente do grupo de intervenção e da melhora da depressão. Não foi encontrada correlação entre a melhora da depressão e da cognição. LIMITAÇÕES: Ausência de um grupo controle saudável. CONCLUSÕES: A EMTr \'profunda através da bobina H1 é uma terapia antidepressiva de adição potencialmente eficaz e bem tolerada em pacientes com depressão bipolar resistente que receberam farmacoterapia adequada. Os resultados cognitivos deste estudo exploratório fornecem evidências sobre a segurança cognitiva da EMTr-H1 para pacientes com DB. Não foram observados supostos efeitos deletérios e nem pró-cognitivos da EMTr-H1 na DB, mas pesquisas adicionais se fazem necessárias por meio de outros estudos similares e que contemplem a cognição / INTRODUCTION: Bipolar depression (BD) is a highly prevalent condition associated with marked cognitive deficits that persist even in the euthymic phase of the illness. Pharmacological treatments for BD might further aggravate cognitive impairment, highlighting the need of developing interventions that have cognitive safety. \'Deep\' H1-coil Transcranial Magnetic Stimulation (H1-rTMS) is a new modality of neuromodulation with established efficacy for unipolar depression. This is the first exploratory, placebo-controlled study evaluating the cognitive effects of rTMS in patients with treatment-resistant bipolar depression. METHODS: Fourty-three patients were randomized to receive 20 sessions of active (55 trains directed to the left prefrontal area, 18Hz, 120% resting motor threshold intensity) or sham rTMS within a double-blind, sham-controlled trial. A battery of neuropsychological assessment with 20 cognitive tests, grouped in 6 domains (attention and processing speed, working memory and executive function, inhibitory control, language, immediate verbal memory, and long-term verbal memory) was performed at baseline (week 0) and after 4 (20th and last session - week 4) and 8 weeks (follow-up of 4 weeks without further intervention - week 8) of trial onset. Depressive and manic symptoms were also evaluated. The primary clinical outcome measure was percentage reduction of the baseline score of the Hamilton Scale for assessment of depression with 17 items (HDRS-17) after 20 stimulation sessions (week 4). The safety measure during the 8 weeks included, in addition to the Young Mania Scale (YMRS) wich evaluated the emergent mania possibly related to treatment (TEMS), mainly a battery of neuropsychological evaluation tests, which evaluated the possibility of sequelae or cognitive repairs in relation to the method. RESULTS: Among the 50 patients who started the study, 2 of the sham H1-rTMS group and 5 of the active H1-rTMS group, gave up participating in the trial and did not complete the assessments, being excluded from the analysis (\"dropouts\"), therefore, 43 patients completed the study. The active H1-rTMS had an antidepressant clinical response higher than placebo at week 4 (difference favoring H1-rTMS=4.88; 95% CI=0.43 to 9.32, p=0.03) but not at weeks of follow-up. There was also a trend for greater response rates in the active (48%) vs. sham (24%) groups (OR=2.92; 95% CI=0.87 to 9.78, p=0.08). Remission rates were not statistically different. No TEMS episodes were observed. A cognitive improvement was observed in all cognitive domains, but it occurred over time and independently of the intervention group and depression improvement. No correlation was found between improvement of depression and cognition. LIMITATIONS: Absence of healthy control group. CONCLUSION: Deep H1-rTMS is a potentially effective and well-tolerated add-on antidepressive therapy in resistant bipolar depressed patients to received adequate pharmacotherapy. The cognitive results of this exploratory study provide evidence on the cognitive safety of H1-coil rTMS for BD patients. No deleterious or pro-cognitive effects of H1-rTMS in BD have been observed, but further research is needed through other similar studies that contemplate cognition

Alterações no sistema glutamatérgico e mudanças no funcionamento do córtex pré-frontal medial (CPFm) têm sido associadas a diversos distúrbios psiquiátricos, dentre os quais a ansiedade. Também é reconhecido que alterações nas concentrações circulantes de glicocorticóides podem induzir alterações nas sinapses e circuitos glutamatérgicos e, consequentemente, modificar a reatividade emocional dos animais. Embora se saiba que os glicocorticóides influenciam a liberação de glutamato no CPFm, a interação entre os efeitos mediados pelos receptores mineralocorticóides (MR) ou glicocorticóides (GR) e o sistema glutamatérgico, na expressão da resposta condicionada de medo, ainda não está elucidada. Nesse sentido, os objetivos do presente estudo foram investigar (i) a influência dos glicocorticóides na expressão do medo condicionado contextual e seus efeitos sobre a atividade do CPFm em ratos, (ii) o papel dos receptores MR e GR localizados no córtex prelímbico (PrL) na expressão da resposta condicionada de congelamento e (iii) a interação entre os mecanismos mediados pelos glicocorticoides e o sistema glutamatérgico, via receptores do tipo NMDA, na expressão dessa resposta. Ratos Wistar machos foram tratados com veículo ou metirapona, um bloqueador de síntese de corticosterona, e expostos a um contexto previamente pareado com choque nas patas. Foram avaliados o tempo de medo contextual (comportamento de congelamento) e a expressão de proteína Fos em diferentes regiões do CPFm. Os resultados mostraram que a exposição ao contexto aversivo levou a um aumento significativo da expressão de congelamento e de proteína Fos no PrL, nas áreas do córtex cingulado anterior 1 e 2 (Cg1 e Cg2), mas não no córtex infralímbico. A administração de metirapona levou a uma diminuição da expressão de congelamento e de proteína Fos no PrL, Cg1 e Cg2. A administração bilateral de espironolactona, um antagonista de receptores MR, no PrL antes do teste diminuiu as respostas de medo e o pré-tratamento com RU38486, um antagonista de receptores GR, aboliu este efeito. Os resultados também mostraram que a diminuição da resposta de congelamento induzida por injeções intra-PrL de corticosterona foi abolida pela administração prévia de RU38486, mas não por espironolactona, indicando que a corticosterona recruta preferencialmente os receptores GR para produzir esses efeitos. A administração prévia do antagonista de receptor NMDA também preveniu os efeitos induzidos pelo tratamento com corticosterona sugerindo que, no PrL, parte dos efeitos rápidos do glicocorticóides sobre a expressão do medo condicionado se dá por uma interação com o sistema glutamatérgico. A administração de NMDA no PrL, antes do teste, induziu efeitos similares ao tratamento com corticosterona nessa região. De modo geral, os resultados sugerem que a liberação de corticosterona durante a apresentação de um estímulo condicionado aversivo influencia a atividade do CPFm de maneira que, uma mudança no equilíbrio das atividades mediadas por MR e GR, por meio de um aumento da atividade de GR, interage com o sistema glutamatérgico via aumento da atividade dos receptores NMDA influenciando a expressão da resposta de medo condicionado contextual. Sugere-se que a redução na expressão do medo condicionado observada após a administração local de corticosterona no PrL também seja decorrente de mudanças no equilíbrio entre MR e GR em direção a um aumento de suas ações mediadas por GR, assim como um aumento na liberação de glutamato e maior atividade de receptores NMDA nessa região. / Changes in the glutamatergic system and in the functioning of the medial prefrontal cortex (mPFC) have been associated with different psychiatric disorders, including anxiety. It is also recognized that changes in circulating levels of glucocorticoids can induce changes in glutamatergic synapses and circuits and therefore alter the emotional reactivity of animals. Although is known that glucocorticoids can influence the release of glutamate in the mPFC, the interaction between mineralocorticoid receptors (MR) and glucocorticoid receptors (GR) activation and the glutamatergic activity on the expression of conditioned fear response is not yet elucidated. The aims of the present study were to investigate (i) the influence of glucocorticoids on the expression of contextual conditioned fear and its effects in the activity of the mPFC in rats, (ii) the role of MR and GR in the prelimbic cortex (PrL) on expression of conditioned freezing response and (iii) a possible interaction between the effects mediated by the glucocorticoids and the glutamatergic system, via NMDA receptors on the expression of this response. Male Wistar rats were treated with vehicle or metyrapone, a corticosterone synthesis blocker, and exposed to a context previously paired with footshock. The time of contextual fear (freezing behavior) and Fos protein expression in different regions of mPFC were evaluated. The results showed that exposure to the aversive context induced a significant increase in freezing and Fos protein expression in the PrL, in the anterior cingulate cortex, areas 1 and 2 (Cg1 and Cg2), but not in the infralimbic cortex. The administration of metyrapone induced a decrease on the expression of freezing and Fos in PrL, Cg1 and Cg2. Bilateral administration of spironolactone (a MR antagonist) in PrL before the test, decreased conditioned fear response and the pretreatment with RU38486 (a GR antagonist) abolished this effect. The results also showed that the decrease of freezing response induced by intra-PrL corticosterone injections was abolished by prior administration of RU38486, but not by spironolactone, indicating that corticosterone recruits preferentially GR to produce the observed effects. Prior administration of the NMDA receptor antagonist also prevented the effects induced by corticosterone treatment in the PrL, suggesting that part of rapid effects of glucocorticoids on the expression of conditioned fear occurs by an interaction with the glutamatergic system. Additionally, NMDA administration in the PrL prior to the test induced similar effects to corticosterone treatment in this region. Overall, the results suggest that the release of corticosterone during the presentation of a conditioned aversive stimulus influences the mPFC activity so that a change in the balance of the activities mediated by MR and GR through an increase in GR activity interacts with the glutamatergic system by increasing the activity of NMDA receptors influencing the expression of contextual fear conditioning response. It is suggested that the reduction in the expression of conditioned fear observed after local administration of corticosterone in the PrL is also due to changes in the balance between MR and GR towards an increase in the actions mediated by GR, as well as an increase in the release of glutamate and a greater NMDA receptor activity in this region.