Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-26Bitstream added on 2014-06-13T19:57:03Z : No. of bitstreams: 1 righi_ts_me_jabo.pdf: 553705 bytes, checksum: 2dd4db0ec51d6a6dd66d6d8999eecc41 (MD5) / Uma nova formulação medicamentosa contendo doramectina 3,5%, administrada vias subcutânea e intramuscular, na dose de 1mL/50kg de peso corporal (700 μg/kg), foi avaliada em quatro experimentos. No primeiro experimento foram determinados parâmetros farmacocinéticos em plasma de bovinos machos e fêmeas. Quanto à atividade carrapaticida, foram conduzidos dois ensaios, um utilizando bovinos com infestação experimental e outro com animais naturalmente parasitados por Rhipicephalus (Boophilus) microplus. A eficácia anti-helmíntica da referida formulação foi avaliada em 12 bovinos necropsiados portadores de nematodioses gastrintestinais (infecção natural). Para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, as amostras de plasma foram examinadas por meio de cromatografia líquida de ultra eficiência. Os resultados obtidos mostraram que não houve interferência da via de administração nos parâmetros Cmax, AUC (0-t), AUC (t- ), AUC (0- ) e MRT. Valor de T1/2 el foi significativamente superior quando a nova formulação foi administrada via subcutânea. A concentração plasmática máxima, foi atingida mais rapidamente nos animais tratados via intramuscular. A eficácia antiixodídica da nova formulação doramectina 3,5% (stall test) alcançou índices superiores a 95% em 21 datas experimentais. A ivermectina 3,15% e a moxidectina 10% atingiram percentuais de eficácia acima de 90%, em 30 e 11 datas, respectivamente. O número de teleóginas desprendidas dos grupos tratados com doramectina 3,5% e moxidectina 10%, não diferiram estatisticamente (P>0,05) ao longo de todo o experimento. Estas duas formulações foram estatisticamente superiores (P<0,05) à ivermectina 3,15% em 27 e 16 datas pós-tratamento. Os efeitos deletérios da doramectina 3,5% sobre a performance reprodutiva de teleóginas, foram estatísticamente... / A new drug formulation containing 3.5% doramectin, administered subcutaneous or intramuscular dose of 1mL/50kg body weight (700 mg / kg) was evaluated in four experiments. In the first experiment were determined in plasma pharmacokinetic parameters of male and female cattle. Regarding the activity ticks were conducted two experiments, one using experimental infestation with cattle and other animals with naturally parasitized by Rhipicephalus (Boophilus) microplus. The anthelmintic efficacy of this formulation was evaluated in 12 cattles with necropsied nematodiosis gastrointestinal (natural infection). For the determination of pharmacokinetic parameters, plasma samples were analyzed by liquid chromatography ultra efficiency The results showed that there was no interference route of administration of the parameters Cmax, AUC (0-t), AUC (t- ) AUC (0 - ) and MRT. Value T1/2 el was significantly higher when the new formulation was administered subcutaneously. The maximum plasma concentration was reached earlier in the animals treated intramuscularly. The efficacy of anti-ixodídica new formulation doramectin 3.5% (stall test) levels reached greater than 95% in 21 experimental days. The moxidectin and ivermectin 3.15% percentage reached 10% efficiency above 90% in dates 30 and 11 respectively. The number of detached ticks groups treated with 3.5% doramectin and moxidectin 10%, not statistically different (P> 0.05) throughout the experiment. These two formulations were significantly higher (P <0.05) at 3.15% ivermectin in dates 27 and 16 post-treatment. The deleterious effects of doramectin 3.5% on the reproductive performance of engorged females were statistically superior (P <0.05) at the 3.15% ivermectin. A new formulation and doramectin 1% significantly reduced (P <0.05), scores of females... (Complete abstract click electronic access below)

Submitted by Juliana da Silva Oliveira null (julianaoliveira_enf@yahoo.com.br) on 2016-09-11T21:03:04Z No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO JULIANA OLIVEIRA pdf.pdf: 874937 bytes, checksum: e0c74af40cc92b0d03be09da8c3d52d1 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-09-12T17:21:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 oliveira_js_me_bot.pdf: 874937 bytes, checksum: e0c74af40cc92b0d03be09da8c3d52d1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-12T17:21:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 oliveira_js_me_bot.pdf: 874937 bytes, checksum: e0c74af40cc92b0d03be09da8c3d52d1 (MD5) Previous issue date: 2016-08-01 / Objetivos: Questionamentos têm sido lançados sobre a eficácia das formulações genéricas de vancomicina, empregadas com frequência nos países em desenvolvimento. No entanto, a grande disponibilidade de testes para monitorar a concentração de vancomicina no soro tornou possível ajustar as doses, a fim de melhorar os resultados. Nosso estudo teve como objetivo descrever os padrões de prescrição e monitorização de dose sérica de vancomicina genérica em um hospital brasileiro. Estávamos especialmente interessados no impacto desses parâmetros sobre o prognóstico de pacientes. Métodos: Uma coorte retrospectiva de 513 pacientes adultos que foram tratados com vancomicina em 2014 foi estudada. Desfechos de interesse foram: (a) atingir concentrações séricas mínimas sub-ótimas na primeira ocasião de monitoramento e (b) morte dentro de 30 dias da introdução vancomicina. A análise multivariada (regressão logística e de Cox) foi aplicada. Resultados: Menos de 25% dos indivíduos alcançaram concentração sérica mínima ótima (15-20 mg/L), mesmo depois de cinco testes e ajustes posológicos. No entanto, a soma dos indivíduos que apresentaram concentrações ideais e altas foi predominante em cada teste. Doença renal (OR = 4,86, IC95% = 2,05-11,53, P <0,001) e dose diária (OR para mg/kg = 1,04, IC95% = 1,01-1,07, P = 0,01) foram positivamente associada com níveis mais elevados de vancomicina. Além disso, indivíduos mais jovens eram menos propensos a apresentar baixa concentração sérica. Na análise de sobrevivência, as concentrações ideais foram associadas com melhores desfechos, mas apenas aqueles com níveis elevados apresentaram aumento significativo do risco (HR = 1,80, IC95% = 1,05-3,07, P = 0,03). Conclusão: Os resultados alertam para riscos de toxicidade com altas concentrações de vancomicina. O ajuste fino da posologia (por exemplo, com infusão contínua) pode contribuir para melhorar a segurança e eficácia. / Objectives: Concerns have been raised about generic formulations of vancomycin – especially in developing countries – but the wide availability of tests for monitoring serum vancomycin concentration made it possible to adjust doses in order to improve outcomes. We aimed at describing patterns of generic vancomycin prescription and monitoring in a Brazilian hospital and their impact on outcomes. Methods: A cohort of 513 adult patients who were treated with vancomycin in year 2014 was retrospectively studied. Outcomes of interest were achieving suboptimal serum trough concentrations in the first serum monitoring and death within 30 days of vancomycin introduction. Multivariable analysis (logistic and Cox regression was applied) Results: Less than 25% of subjects achieved optimal (15-20 mg/L) trough concentrations, even after five tests and dosing adjustments. However, the sum of subjects presenting optimal and high concentrations was predominant in each and every test. Renal disease (OR=4.86, 95%CI=2.05-11.53, P<0.001) and daily dosing (OR for mg/kg =1.04, IC95%=1.01-1.07, P=0.01) were positively associated with higher vancomycin levels. Additionally, younger subjects were less likely to present lower serum concentration. In survival analysis, optimal concentrations were associated with better outcomes, but only those with high levels presented significantly increased risk (HR=1.80, 95%CI=1.05-3.07, P=0.03). Conclusion: Our results warn about risks of toxicity with high concentrations of vancomycin. Fine adjustment of posology (e.g., with continuous infusion) may contribute to improve safety and efficacy.

Orientador: Alvimar José da Costa / Banca: Gilson Pereira de Oliveira / Banca: Claudio Alexandro Sakamoto / Resumo: Uma nova formulação medicamentosa contendo doramectina 3,5%, administrada vias subcutânea e intramuscular, na dose de 1mL/50kg de peso corporal (700 μg/kg), foi avaliada em quatro experimentos. No primeiro experimento foram determinados parâmetros farmacocinéticos em plasma de bovinos machos e fêmeas. Quanto à atividade carrapaticida, foram conduzidos dois ensaios, um utilizando bovinos com infestação experimental e outro com animais naturalmente parasitados por Rhipicephalus (Boophilus) microplus. A eficácia anti-helmíntica da referida formulação foi avaliada em 12 bovinos necropsiados portadores de nematodioses gastrintestinais (infecção natural). Para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, as amostras de plasma foram examinadas por meio de cromatografia líquida de ultra eficiência. Os resultados obtidos mostraram que não houve interferência da via de administração nos parâmetros Cmax, AUC (0-t), AUC (t- ), AUC (0- ) e MRT. Valor de T1/2 el foi significativamente superior quando a nova formulação foi administrada via subcutânea. A concentração plasmática máxima, foi atingida mais rapidamente nos animais tratados via intramuscular. A eficácia antiixodídica da nova formulação doramectina 3,5% (stall test) alcançou índices superiores a 95% em 21 datas experimentais. A ivermectina 3,15% e a moxidectina 10% atingiram percentuais de eficácia acima de 90%, em 30 e 11 datas, respectivamente. O número de teleóginas desprendidas dos grupos tratados com doramectina 3,5% e moxidectina 10%, não diferiram estatisticamente (P>0,05) ao longo de todo o experimento. Estas duas formulações foram estatisticamente superiores (P<0,05) à ivermectina 3,15% em 27 e 16 datas pós-tratamento. Os efeitos deletérios da doramectina 3,5% sobre a performance reprodutiva de teleóginas, foram estatísticamente... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: A new drug formulation containing 3.5% doramectin, administered subcutaneous or intramuscular dose of 1mL/50kg body weight (700 mg / kg) was evaluated in four experiments. In the first experiment were determined in plasma pharmacokinetic parameters of male and female cattle. Regarding the activity ticks were conducted two experiments, one using experimental infestation with cattle and other animals with naturally parasitized by Rhipicephalus (Boophilus) microplus. The anthelmintic efficacy of this formulation was evaluated in 12 cattles with necropsied nematodiosis gastrointestinal (natural infection). For the determination of pharmacokinetic parameters, plasma samples were analyzed by liquid chromatography ultra efficiency The results showed that there was no interference route of administration of the parameters Cmax, AUC (0-t), AUC (t- ) AUC (0 - ) and MRT. Value T1/2 el was significantly higher when the new formulation was administered subcutaneously. The maximum plasma concentration was reached earlier in the animals treated intramuscularly. The efficacy of anti-ixodídica new formulation doramectin 3.5% (stall test) levels reached greater than 95% in 21 experimental days. The moxidectin and ivermectin 3.15% percentage reached 10% efficiency above 90% in dates 30 and 11 respectively. The number of detached ticks groups treated with 3.5% doramectin and moxidectin 10%, not statistically different (P> 0.05) throughout the experiment. These two formulations were significantly higher (P <0.05) at 3.15% ivermectin in dates 27 and 16 post-treatment. The deleterious effects of doramectin 3.5% on the reproductive performance of engorged females were statistically superior (P <0.05) at the 3.15% ivermectin. A new formulation and doramectin 1% significantly reduced (P <0.05), scores of females... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Resumo: Os objetivos deste estudo foram: a) determinar as concentrações plasmáticas, efeitos comportamentais, antinociceptivos e fisiológicos da metadona administrada pela via intravenosa (IV - 0,3 mg/kg) e transmucosa oral (TMO - 0,6 mg/kg) em gatos conscientes; b) determinar os efeitos da metadona administrada pela via IV (0,3 mg/kg) na concentração alveolar mínima (CAM) de sevofluorano; c) determinar e comparar a farmacocinética da metadona, administrada pelas vias IV (0,3 mg/kg) e TMO (0,6 mg/kg) em gatos conscientes e de 0,3 mg/kg de metadona pela via IV em gatos anestesiados com sevofluorano (IVanest). Foram empregados oito gatos hígidos, adultos e sem raça definida. Todos os animais foram submetidos à administração IV e TMO, com intervalo de 10 dias. Para cada tratamento, os efeitos antinociceptivos (utilizando dois aparelhos nociceptivos mecânicos), comportamentais e fisiológicos foram determinados, concomitantemente à colheita de amostras sanguíneas para análise de concentração plasmática (antes e 2, 5, 10, 20, 30 minutos e 1, 2, 4, 6, 12 e 24 horas pós-metadona) para posterior determinação farmacocinética. Aproximadamente duas semanas depois, os mesmos animais foram anestesiados com sevofluorano. A CAM basal (CAMBasal) foi determinada, a metadona administrada e múltiplas determinações de CAM após a metadona foram realizadas. Novamente, amostras sanguíneas foram colhidas nos mesmos momentos para determinação de concentração plasmática e posterior análise farmacocinética. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados através de análise não compartimental e equações padrão. Para a análise dos dados foi utilizado o programa estatístico SAS/STAT®. Nos animais conscientes, a concentração plasmática foi detectada rapidamente após a administração da metadona; porém, apresentou um período mais prolongado até o seu pico na via TMO. Sedação e ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The aims of this study were: a) to determine plasma concentrations, behavioral, antinociceptive and physiological effects following intravenous (IV - 0.3 mg/kg) and oral transmucosal (OTM - 0,6 mg/kg) administration of methadone in conscious cats; b) to determine the effects on sevoflurane minimum alveolar concentration (MAC) following an IV dose (0,3 mg/kg) of methadone; c) to determine and compare the pharmacokinetics of 0.3 mg/kg of methadone administered IV in conscious (IV treatment) and sevoflurane-anesthetized cats (IVanesth treatment), and 0.6 mg/kg of methadone by OTM route (OTM treatment) in conscious cats. Eight healthy, mixed-breed adult cats were used. Every cat was submitted to IV and OTM administration with a 10-day interval. For each treatment; antinociceptive (using two nociceptive devices), behavioral and physiological effects were determined; simultaneously to blood sampling (before and 2, 5, 10, 20, 30 min and 1, 2, 4, 6, 12 e 24 hours post-methadone) for methadone plasma concentration determination and pharmacokinetic analysis. Approximately two weeks later, the same cats were anesthetized using sevoflurane. Baseline MAC (MACBaseline) was determined, methadone was administered and multiples MAC determinations following methadone were performed. Again, blood samples at the same time-points were collected for methadone plasma concentration determination and pharmacokinetic analysis. Pharmacokinetic parameters were calculated by non-compartmental analysis and standard equations. Data analysis for this paper was generated using SAS/STAT®. For the conscious cats, methadone plasma concentrations were detected rapidly following methadone, but took longer to peak after OTM administration. Significant sedation and antinociceptive effects were observed; however, they were longer-lasting following OTM route. Little to no alteration was observed on measured physiological ... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Antonio José de Araújo Aguiar / Coorientador: Khursheed Ratan Mama / Banca: Francisco José T. Neto / Banca: Sílvia Renata Gaido Cortopassi / Banca: Fabio O. Ascoli / Banca: Renata Navarro Cassu / Doutor

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Pedro José Rolim Neto / Banca: Daniel Rossi de Campos / Resumo: O benznidazol (BNZ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da doença de Chagas. No Brasil, este fármaco está disponível na forma de comprimidos de liberação imediata de 100 mg (adulto) e 12,5 mg (pediátrico) e é administrado duas ou três vezes ao dia, durante 60 dias. A alta frequência diária de administrações e o longo período de tratamento são fatores que contribuem significativamente para o abandono da terapia, com consequências sobre o sucesso terapêutico. Diante deste cenário, pesquisadores do Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (Universidade Federal de Pernambuco) desenvolveram comprimidos de liberação prolongada de BNZ (LPK4M e LPK100M). Este estudo teve como objetivo avaliar a farmacocinética pré-clínica do BNZ administrado na forma farmacêutica de comprimidos de liberação prolongada (200 mg), comparando-a aos comprimidos atualmente disponíveis. Os estudos foram conduzidos em coelhos e a quantificação de BNZ foi realizada no plasma e urina através de métodos de cromatografia líquida de ultra eficiência previamente validados. O tempo de residência médio (MRT) foi duas vezes maior para o comprimido LPK100M em comparação ao de liberação imediata adulto. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) foi três vezes maior para o comprimido LPK100M em relação ao de liberação imediata adulto. Na concentração plasmática máxima (Cmáx) não se observou diferença estatística entre os diferentes tipos de comprimido (100 mg e 200 mg), demonstrando que mesmo administrando o dobro da dose (comprimidos de liberação prolongada), as concentrações plasmáticas não superam as do comprimido de liberação imediata adulto (100 mg). A biodisponibilidade do BNZ foi adequada na administração dos comprimidos de liberação prolongada e no de liberação imediata adulto, no entanto, no pediátrico foi inferior aos demais. Os parâmetros farmacocinéticos mencionados... / Abstract: Benznidazole (BNZ) is the first-line drug for the treatment of Chagas disease. In Brazil, the drug is available in the form of immediate-release tablets, 100-mg (adult) and 12.5-mg (pediatric); the drug is administered twice or thrice daily for 60 days. The high frequency of daily administrations and the long period of treatment are factors that significantly contribute to the abandonment of therapy, affecting therapeutic success. In this scenario, researchers from Laboratory of Medicine Technology (Federal University of Pernambuco) developed BNZ extended-release tablets (ERK4M and ERK100M). This study aimed to evaluate the preclinical pharmacokinetics of BNZ administered as extended-release tablets (200-mg dose) compared to the tablets currently available. The studies were conducted in rabbits and BNZ quantification was performed in plasma and urine by ultra performance liquid chromatography methods previously validated. The mean residence time (MRT) was twice as high for the tablet ERK100M when compared to the immediaterelease adult. The time to maximum plasma concentration (tmax) was three times higher for the tablet ERK100M when compared to immediate-release adult. The maximum plasma concentration (Cmax) there no was no statistical difference between the different types of tablet (100-mg and 200-mg), demonstrating that even administering a double dose (extended-release tablets), plasma concentrations do not exceed the immediate-release adult tablet (100-mg). The bioavailability of BNZ was adequate in the administration of extended-release tablets and immediaterelease adult tablet; however, with the administration of the pediatric tablet, bioavailability was lower than with other tablets. The pharmacokinetic parameters demonstrated that the ERK100M tablet prolonged drug release from the polymer matrix and provided an increase in the maintenance of the drug concentration in vivo. Thus, a relative bioavailability study in humans will be ... / Mestre

Orientador : Rosângela Gonçalves Peccinini / Coorientador: Mirela Tinucci Costa / Banca: Annelise Carla Camplesi / Banca: Thalita Pedroni Formariz Pilon / Banca: Carlos Augusto Araujo Valadão / Banca: Iguatemy Lourenço Brunetti / Resumo: A doxorrubicina (DOX), quimioterápico da família das antraciclinas, é utilizada no tratamento de diversos tumores sólidos em animais e seres humanos, e é fármaco de segunda escolha para o tratamento, em cães, do tumor venéreo transmissível (TVT) resistente a outros quimioterápicos. Seu uso terapêutico é limitado em decorrência da cardiotoxicidade e mielossupressão, efeitos dose-dependentes. A cardiotoxicidade da DOX já foi constatada em cães hígidos, porém, o perfil farmacocinético e os efeitos tóxicos neste modelo animal submetido ao regime posológico para o tratamento do TVT ainda não foram investigados. Ainda, têm sido propostas novas formulações contendo o quimioterápico com o intuito de melhorar sua eficácia e diminuir a toxicidade. Este trabalho teve como objetivo investigar o perfil farmacocinético da DOX administrada na forma de cloridrato na dose de 30 mg/m2 a cada 21 dias, em quatro ciclos, por infusão contínua por 30 minutos, em cães com TVT (n=10) assim como avaliar efeitos tóxicos através de parâmetros bioquímicos, hematológicos e de urinálise de amostras colhidas antes e após a exposição ao quimioterápico. Ainda, neste trabalho, propôs-se avaliar o perfil farmacocinético e toxicidade sistêmica da DOX veiculada em sistema microemulsionado em cães com TVT tratados sob o mesmo regime posológico da DOX cloridrato. Para a investigação do perfil farmacocinético, em ambos os grupos, um método bioanalítico por cromatografia líquida de ultra eficiência (CLUE) para a determinação de DOX foi desenvolvido e validado. O método bioanalítico apresentou limites de confiança adequados para sua aplicação na investigação do perfil farmacocinético, com limite de quantificação (LIQ) de 19 ng/ml e limite de detecção (LD) de 9 ng/ml. Os parâmetros farmacocinéticos da DOX calculados a partir da administração da formulação... / Abstract: Doxorubicin (DOX), the anthracycline family of chemotherapy is used in the treatment of various solid tumors in animals and humans, and is a second-line drug for the treatment of dogs, transmissible venereal tumor (TVT) resistant to other chemotherapeutic agents. Its therapeutic use is limited due to cardiotoxicity and myelosuppression, dose-dependent effects. The cardiotoxicity of DOX has been observed in healthy dogs, however, the pharmacokinetics and toxicity in this animal model subjected to the dosing regimen for the treatment of TVT have not been investigated. Also, there have been proposed new formulations containing the drug with the aim to improve efficacy and decrease toxicity. This study aimed to investigate the pharmacokinetic profile of DOX administered as hydrochloride at a dose of 30 mg / m2 every 21 days, in four cycles, by continuous infusion for 30 minutes in dogs with TVT (n = 10) as well as assess toxic effects through biochemical, hematological and urinalysis samples taken before and after exposure to chemotherapy.Still, this work proposed to evaluate the pharmacokinetic profile and systemic toxicity of DOX conveyed in microemulsion system in dogs with TVT treated under the same dose of DOX hydrochloride regime. For the investigation of the pharmacokinetic profile in both groups, a bioanalytical method performance liquid chromatography ultra efficiency (CLUE) for determining DOX was developed and validated. The bioanalytical method was appropriate confidence limits for application in the investigation of the pharmacokinetic profile, with limit of quantitation (LLQ) of 19 ng / mL and detection limit (LLD) of 9 ng / ml. Pharmacokinetic parameters of DOX calculated from the administration of the hydrochloride formulation, the first and fourth treatment cycle were: elimination half-life 30.7 and 19.16 hours; volume of distribution 652.18 and 397.45 L/kg and ... / Doutor

Orientador : Thaïs Borges César / Banca: Célia Maria de Sylos / Banca: Elizabeth A. Baldwin / Banca: Magali Monteiro da Silva / Banca: Neuza Mariko Aymoto Hassimotto / Resumo: As flavanonas (hesperidina e narirutina) presentes quase exclusivamente em laranjas são associadas a diversos benefícios à saúde. O objetivo deste estudo foi analisar as diferenças dos parâmetros farmacocinéticos dos metabólitos das flavanonas e a atividade antioxidante em humanos, após o consumo de dois tipos de suco de laranja: fresco e pasteurizado. O suco fresco foi extraído com o auxílio de um espremedor MJ-20 Basic e o pasteurizado (95ºC/15s) foi fornecido pela Citrosuco, Matão-SP. Ambos os sucos foram obtidos a partir de laranjas Pera Rio do mesmo lote. Participaram 12 homens e 12 mulheres saudáveis, com 27 ± 6 anos, IMC de 24 ± 3 kg/m2, não-fumantes e que não utilizavam nenhum tipo de hormônio ou suplementos dietéticos. Os voluntários ingeriram 11,5 ml/kg de peso corporal de suco de laranja fresco e, após washout de 30 dias, ingeriram a mesma quantidade de suco pasteurizado. Foi solicitado que os voluntários evitassem o consumo de alimentos cítricos nos 3 dias precedentes aos dias experimentais e as refeições do dia (café da manhã, almoço e lanche da tarde) foram fornecidas a fim de assegurar a abstenção de alimentos ricos em flavonoides. A urina foi coletada durante 24 h e o sangue foi coletado em jejum, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 24 h após o consumo do suco. Os metabólitos foram analisados no plasma sanguíneo e na urina por cromatografia líquida de alta performance por ionização electrospray acoplada à espectrometria de massa (HPLC-ESI-MS). A atividade antioxidante foi avaliada no soro sanguíneo por ABTS e TBARS, nos tempos: jejum, 4, 8 e 24 h. As concentrações de hesperidina e narirutina no suco de laranja comercialmente pasteurizado foram 3,2 e 6,6 vezes maiores do que no suco fresco, respectivamente, e estes compostos foram encontrados em grande parte na fração insolúvel (pellet) no suco pasteurizado, enquanto que ocorreram quase completamente na fração solúvel (sobrenadante) no suco fresco. A ... / Abstract: Flavanones (hesperidin and narirutin) present almost exclusively in oranges, are associated with various health benefits. The aim of this study was to analyze the differences in the pharmacokinetic parameters of the flavanones metabolites and antioxidant activity in humans after consumption of two types of orange juice: fresh and pasteurized. Fresh orange juice (FOJ) is extracted with the aid of a squeezer MJ-20 Basic and pasteurized (95°C/ 15s) was provided by Citrosuco Matão SP. Both juices were obtained from Pera Rio oranges from the same batch. Participated 12 men and 12 healthy women, 27 ± 6 years, BMI 24 ± 3 kg/m2, and non-smokers who did not use any hormones or dietary supplements. Volunteers ingested 11.5 ml/kg body weight of fresh orange juice and after washout of 30 days, they ingested the same amount of pasteurized juice. Volunteers were asked to avoid consumption of citrus foods in the preceding three days to the experiment and meals of the day (breakfast, lunch and afternoon snack) were provided to ensure the avoidance of foods rich in flavonoids. Urine was collected during 24 h and the blood was collected from fasting, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 24 h after the consumption of the juice. The metabolites were analyzed in plasma and urine by high-performance liquid chromatography- electrospray ionization- mass spectrometry (HPLC-ESI-MS). The antioxidant activity was evaluated in blood serum by ABTS and TBARS, at fasting, 4, 8 and 24 h. The concentrations of hesperidin and narirutina after the ingestion of commercially pasteurized orange juice were 3.2 and 6.6 times higher than after fresh juice, respectively, and these compounds have been found largely in the insoluble fraction (pellet) in pasteurized juice, while occurred almost entirely in the soluble fraction (supernatant) in fresh juice. The urine chromatographic analysis showed concentrations of conjugated of glucuronic acid and sulfate groups of hesperetin and naringenin ... / Doutor

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Elza Kimura / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / Abstract: The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%. / Mestre

Resumo: O pró-fármaco de diclofenaco, 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona (DICCIC), apresenta atividade anti-inflamatória comparável ao diclofenaco sem efeitos gastroulcerativos. Essa vantagem torna-o uma possível alternativa terapêutica em quadros de inflamação onde há a indicação de anti-inflamatórios não esteroidais. Assim neste trabalho, foi investigado o perfil farmacocinético do DICCIC e seu potencial para conversão no diclofenaco. O DICCIC e o diclofenaco foram administrados em dose única a ratos Wistar (n=20) intravenosamente. Foram colhidas amostras seriadas de sangue. As amostras de plasma foram processadas e o extrato final do processamento foi analisado por CLAE. O sistema cromatográfico consistiu de uma bomba 600E Waters®, com detector UV-vis operando a 276 e 250 nm. A separação foi feita em coluna Symmetry C18 (4,6 x 250 mm, 5µm) sob eluição da fase móvel metanol:acetonitrila: ácido metanoico 0,1%, na proporção de 5:55:40, em modo isocrático e fluxo de 1 mL/min. O método bioanalítico foi validado e seus limites de confiança foram apropriados para sua aplicação. As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). A meia-vida do diclofenaco a partir de DICCIC (49,7 ± 10,9 min) foi significativamente menor que a meia-vida do diclofenaco após administração de diclofenaco (188,3 ± 78 min). O mesmo foi observado para a área sob a curva, cujo resultado para diclofenaco de DICCIC (48,8 ± 4,2 µg.min/mL) foi mais de dez vezes menor que a do diclofenaco após administração... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The diclofenac prodrug, 1-(2,6-dichlorophenyl)indolin-2-one (DICCIC), has anti-inflammatory effects comparable to diclofenac, but without gastroulcerative effect. This advantage makes it a potential therapeutic approach in inflammation frames where there is an indication of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Thus, in this study, we investigated the pharmacokinetic profile of DICCIC and its potential for conversion to diclofenac. The DICCIC and diclofenac were administered in single dose to Wistar rats (n = 20) intravenously. Blood samples were collected serially. The plasma samples were processed and thereafter analyzed by HPLC. The HPLC system consisted of a Waters® 600E pump with a UV-Vis detector (Waters® 2487), and a reverse phase C18 column (5µm, 250mm x 4.6 mm I.D, Symmetry®, Waters). The mobile phase was 0.1% methanoic acid:methanol:acetonitrile (40:5:55) at a flow rate 1 mL/min. The UV-Vis detector was set to 276 nm for detection of diclofenac and naproxen (Internal Standard), and 250 nm for DICCIC. The HPLC method for simultaneous determination of diclofenac and DICCIC was validated to perform the profile evaluation. The confidence limits were appropriate for its application. The mean pharmacokinetic parameters were then calculated (using) the curves of plasma concentration versus time and compared using the Mann-Whitney test (p <0.05). The half-life of diclofenac from DICCIC (49.7 ± 10.9 min) was significantly lower than the half-life of diclofenac after administration of diclofenac (188.3 ± 78 min). The area under the curve for diclofenac from DICCIC (48.8 ± 4.2 μg.min/mL) was more than ten-fold lower than that of diclofenac originated from diclofenac ... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Coorientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Chug Man Chin / Banca: Regina Helena Costa Queiroz / Mestre

Objetivos: O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelo farmacocinético (popPK) populacional para descrever simultaneamente as concentrações das fluoroquinolonas (levofloxacino – LEV e ciprofloxacino – CIP) no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do inibidor da P-gp tariquidar (TAR) visando determinar a contribuição desse transportador de efluxo na distribuição tecidual desses antimicrobianos. Método: Para alcançar este objetivo as seguintes etapas foram realizadas: i) foi validado o método analítico de HPLC-fluorescência para quantificação de CIP em amostras de plasma e microdialisado; ii) foram estabelecidas as condições para microdiálise para o CIP e as taxas de recuperação in vitro, por diálise e retrodiálise, e em tecido pulmonar e prostático in vivo por retrodiálise; iii) foi avaliada a farmacocinética do LEV após administração a ratos Wistar via i.v. bolus e por nebulização intratraqueal na dose de 7mg/kg na ausência e após administração prévia de TAR (15 mg/Kg i.v.); iv) foi desenvolvido um modelo popPK para prever as concentrações do LEV simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração intravenosa e intratraqueal na presença e ausência do TAR; v) foi desenvolvido o modelo popPK para descrever as concentrações de CIP simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração a ratos Wistar da dose de 7 mg/kg i.v. bolus na presença e ausência de TAR (15 mg/kg i.v.); vi) Para ambos os fármacos os dados foram avaliados por análise não-compartimental e modelados por modelo de quatro compartimentos modificado, com ajuda do software NONMEN®. Resultados e Conclusões. i) Método analítico foi desenvolvido e validado com sucesso para quantificação de CIP em HPLC/fluorescência mostrando-se linear na faixa de 10–2000 ng/mL em plasma e 5–1000 ng/mL em microdialisado com coeficientes de determinação (r2) superiores a 0,99. Os valores obtidos de erro padrão relativo para ensaios de precisão intra e inter-dia foram entre 8,8 e 6,0 %, para microdialisado entre 11,1 e 7,4 % para plasma, respectivamente. Os valores de exatidão foram 86,1% entre 114.3% para microdialisado e 85,6% entre 108,2% para plasma; ii) A avaliação do CIP por microdiálise mostrou recuperação concentração independente (0,25 - 1,5 μg/mL). Além disso, não houve diferença entre as recuperações obtidas por diálise e retrodiálise para o mesmo fluxo. No fluxo selecionado para os experimentos (1,5 μL/min) as recuperações médias por diálise e retrodiálise foram 23,0 ± 2,8% e 22,8 ± 1,6 %, respectivamente. A recuperação relativa das sondas in vivo foi de 11,3 ± 1,9 e 13,1 ± 2,7 % para pulmão e próstata, respectivamente; iii) A análise dos perfis plasmáticos e teciduais LEV após dose intravenosa do grupo controle (sem TAR) mostrou boa penetração tecidual na próstata (ƒT = 0,68) e no pulmão (ƒT = 0,69). Para a mesma via de administração, o grupo TAR mostrou uma penetração praticamente inalterada para o pulmão (ƒT = 0,81) e um aumento de mais de 2 vezes na penetração prostática (ƒT= 1,64). Na dose intratraqueal houve um aumento significativo na biodisponibilidade para o grupo TAR (F = 0,86) em relação ao controle (F = 0,4). Nessa via de administração foi detectado um aumento significativo na exposição (ASC) do pulmão ao LEV no grupo TAR demonstrando que o transporte por efluxo no pulmão é mais relevante quando o fármaco é administrado pela via intratraqueal; iv) Para o LEV, o modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever simultaneamente os dados no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do TAR. Além disso, o modelo para administração intravenosa foi estendido e adaptado para administração intratraqueal. Foi possível analisar o impacto do transporte por efluxo sobre a penetração tecidual do LEV por diferentes vias de administração utilizando o modelo popPK; v) A avaliação do perfil farmacocinético plasmático do CIP após administração intravenosa, na presença e ausência de TAR, demonstrou diferença significativa entre todos os parâmetros calculados por análise não-compartimental, exceto para a constante de velocidade de eliminação (= 0,05). Em relação à penetração tecidual do CIP na próstata e pulmão, não houve alteração significativa nos parâmetros de eliminação e exposição tecidual do fármaco na presença do inibidor de efluxo TAR ( = 0,05), demonstrando que o transporte por efluxo possui papel minoritário no processo de distribuição do fármaco para os tecidos estudados. O modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever as concentrações plasmáticas totais, livres no pulmão e próstata em presença e ausência de TAR, simultaneamente; vi) O modelo popPK desenvolvido permitiu o estudo mais profundo do processo de distribuição do LEV e do CIP no pulmão e próstata. / Objectives: The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model (popPK) able to simultaneously describe fluoroquinolones (levofloxacin – LEV and ciprofloxacin – CIP) concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of the inhibitor of P-gp tariquidar (TAR) to determine the contribution of this efflux transporter on the tissue distribution of these antimicrobials. Methods: To achieve this goal the following steps were taken: i) An analytical method by HPLC-fluorescence was developed and validated for CIP analysis in plasma and microdialysate samples; ii) microdialysis conditions were established for CIP including determination of in vitro relative recovery by dialysis and retrodialysis. The relative recovery was also determined in vivo, in lung and prostate, by retrodialysis; iii) LEV pharmacokinetics was evaluated after intravenous (i.v.) bolus and intratracheal (i.t.) administration of 7 mg/kg dose alone and following TAR administration (15 mg/kg i.v.) to Wistar rats; iv) a popPK model was developed to describe and predict LEV concentrations in plasma, lung and prostate following i.v. and i.t. dosing with and without TAR co-administration; v) the popPK model developed was used to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate after i.v. bolus administration of 7 mg/kg in presence and absence of TAR; vi) For both drugs non-compartmental analysis was performed besides data modeling by four compartment model using NONMEN®. Results and Conclusions i) The analytical method was developed and successfully validated for quantification of CIP by HPLC/fluorescence. The method was linear in the range of 10-2000 ng/mL in plasma and 5-1000 ng/mL in tissues microdialysate samples with coefficients of determination (r2) higher than 0.99. The relative standard error (RSD) obtained for intra and inter-day precision were lower than 8.8% and 6.0% for microdialysate and lower than 11.1 and 7.4% for plasma, respectively. The accuracy was 86.1% to 114.3% for microdialysate and 85.6 to 108.2 % for plasma samples; ii) the evaluation of CIP microdialysis probes relative recovery in vitro showed that the recovery was concentration independent (0.25 to 1.5 μg/mL). In addition, there was no statistical difference between the recoveries determined by dialysis and retrodialysis at the same flow rate. Using the selected flow rate (1.5 μL/min) the recoveries by dialysis and retrodialysis were 23.0 ± 2.8% and 22.8 ± 1.6%, respectively. CIP relative recoveries in vivo by retrodialysis were 11.3 ± 1.9 and 13.1 ± 2.7% for lung and prostate, respectively; iii) the analysis of LEV plasma and tissues concentration-time profiles after i.v. dosing showed a good tissue penetration of LEV in the prostate (ƒT = 0.68) and lung (ƒT = 0.69). For the same route of administration, TAR group showed virtually the same penetration into lung (ƒT = 0.81) and an increase of over 2 fold in drug levels in prostate (ƒT = 1.64). For the i.t. dose, there was a significant increase on LEV bioavailability for TAR group (F = 0.86) compared to control (F = 0.4). Furthermore, a significant increase was detected on lung exposure to LEV for TAR group indicating that efflux transport in the lung is more relevant when the drug is administered by the i.t. route; iv) For LEV, a four compartment model was able to describe the data simultaneously in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR. Moreover, the intravenous model was extended to adapt the intratracheal dosing route. The popPK model allowed to analyze the impact of efflux transport on tissue LEV penetration of different routes of administration; v) the evaluation of plasma CIP profiles after i.v. dosing with and without TAR showed a significant difference in all parameters determined by non-compartmental analysis in the TAR group, except the elimination rate constant (α = 0.05). The CIP tissue penetration in prostate and lung, no significant difference was observed in tissues exposure and elimination rate when TAR was present demonstrating that efflux transporter play a minor role on CIP distribution to tissues investigated (α = 0.05). The popPK model with four compartments was able to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR, simultaneously; vi) the popPK model developed allowed a more detailed investigation of LEV and CIP distribution process in lung and prostate.