nÃo hà / Atherosclerosis is a complex multifactorial disease characterized by accumulation of inflammatory cells, lipoproteins, and fibrous tissue in the walls of large and medium arteries. The innate and adaptive immunity, with the presence of leukocytes, mainly monocytes and lymphocytes, have an important role in this process. This participation can take place by signaling with cytokines and the release of the enzyme myeloperoxidase (MPO) by the cytoplasmic granules. Cardiovascular risk factors classically play an important role in prevention, however, the majority of patients with CV events have one or no risk factor. Therefore new biomarkers are needed to define diagnosis and prognosis. This study selected patients with a diagnosis of stable angina (SA) or acute coronary syndrome (ACS) undergoing coronary angiography and evaluated by the Gensini score (GS). Performed serum activity MPO, serum tumor necrosis factor alpha (TNF-&#945;), interleukins (1&#946;, 6, 18bp and 33) (IL-1&#946;, IL-6, IL-18bp, and IL-33, respectively). In two years carried out a review of medical records or telephone interviews in 93 patients in this sample. Used to analyze the variables: atherosclerotic burden (carotid, coronary or lower limb atherosclerosis); the clinical picture in two years (asymptomatic or chest pain or death); clinical presentation (SA or ACS); cardiovascular events (stent, CABG, chest pain or death). The results combinations of cytokines and myeloperoxidase, with the variables presented demonstrate that IL-6 related in univariate analysis with the presence of atherosclerotic load (p <0.014), elevated serum levels of IL-18bp in patients with ACS both in univariate and multivariate analysis (p <0.001 and p <0.045 respectively), IL-1&#946; was negatively correlated with the degree of GS in univariate and multivariate analysis (p <0.042 and <0.002 respectively); in a univariate analysis associated with the GS on patients who had chest pain or death, undergoing CABG, with CV events and ACS (p <0.001 for all). In multivariate analysis, patients with higher GS underwent CABG more often and had more chest pain or death (p <0.001 for all). The MPO activity showed no correlation or association with different variables. Patients with diabetes mellitus and in use of statin had higher GS (p <0.001 for both). In conclusion, patients with coronary stenosis were important predictors of cardiovascular events and more often underwent CABG. The IL-1&#946; correlated negatively with GS and patients with at least one of the sites previously mentioned atheroclerosis had IL-6 levels elevated. IL-18bp correlated with elevated serum levels in patients with ACS. / Aterosclerose à uma doenÃa complexa multifatorial caracterizada pelo acÃmulo de cÃlulas inflamatÃrias, lipoproteÃnas e tecido fibroso na parede das grandes e mÃdias artÃrias. A imunidade inata e adaptativa, com a presenÃa dos leucÃcitos, principalmente, monÃcitos e linfÃcitos, tÃm uma participaÃÃo importante nesse processo. Esta participaÃÃo poderà acontecer pela sinalizaÃÃo com as citocinas e com a liberaÃÃo da enzima mieloperoxidase (MPO) pelos grÃnulos citoplasmÃticos. Os fatores de risco cardiovasculares (CV) clÃssicos tÃm uma funÃÃo importante na prevenÃÃo, porÃm, a maioria dos pacientes com eventos CV tÃm um ou nenhum fator de risco. Portanto novos marcadores biolÃgicos sÃo necessÃrios para definir diagnÃstico e prognÃstico. Esse estudo selecionou pacientes com a hipÃtese diagnÃstica de angina estÃvel (AE) ou sÃndrome coronariana aguda (SCA), submetidos à coronariografia e avaliados pelo escore de Gensini (EG). Realizados a atividade da MPO, dosagens sÃricas do Fator de necrose tumoral alfa (TNF-&#945;), interleucinas (1&#946;, 6, 18bp e 33) (IL-1&#946;, IL-6, IL-18bp e IL-33, respectivamente). Em 2 anos realizado revisÃo de prontuÃrios ou entrevistas por telefone em 93 pacientes desta amostra. Utilizado na anÃlise as variÃveis: carga aterosclerÃtica (aterosclerose em carÃtidas ou coronÃrias ou em membros inferiores); quadro clÃnico em 2 anos (assintomÃtico ou dor torÃcica ou morte); apresentaÃÃo clÃnica (AE ou SCA); eventos cardiovasculares (stent, cirurgia de revascularizaÃÃo miocÃrdica (CRM), dor torÃcica ou morte). Os resultados das associaÃÃes das citocinas e MPO com as variÃveis apresentadas demonstraram que a IL-6 relacionou-se em anÃlise univariada com presenÃa de carga aterosclerÃtica (p<0,014); nÃveis sÃricos elevados da IL-18bp associou-se em pacientes com SCA, tanto na anÃlise uni e multivariada (p<0,001 e p<0,045 respectivamente); a IL-1&#946; apresentou correlaÃÃo negativa com o grau do EG na anÃlise univariada e multivariada (p<0,042 e <0,002 respectivamente); em uma anÃlise univariada o EG associou-se com pacientes que apresentaram dor torÃcica ou Ãbito, submetidos à CRM, com eventos CV e com SCA (p<0,001 em todos). Na anÃlise multivariada os pacientes com EG mais elevados submeteram-se mais frequentemente a CRM e apresentaram mais dor torÃcica ou Ãbito (p<0,001 em todos). A atividade da MPO nÃo apresentou correlaÃÃo ou associaÃÃo com as diversas variÃveis analisadas. Pacientes portadores de Diabetes mellitus e em uso de estatinas apresentaram EG mais elevados (p<0,001 nos dois). Como conclusÃo, pacientes com obstruÃÃes coronarianas importante foram preditores de eventos cardiovasculares e mais frequentemente foram submetidos à CRM. A IL-1&#946; correlacionou-se negativamente com o EG e pacientes com algum sÃtio de aterosclerose apresentaram IL-6 elevados. A IL-18bp orrelacionou-se com nÃveis sÃricos elevados em pacientes com SCA.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O Acetato de lupeol (FAL), isolado do lÃtex extraÃdo do caule de Himatanthus drasticus (APOCYNCEAE), à quimicamente classificado como sendo um triterpeno pentacÃclico pertencente à classe do lupano, foi avaliado em modelos de nocicepÃÃo e inflamaÃÃo. No teste das contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico (10 ml/kg, i.p.) em camundongos, a FAL (50 e 100 mg/kg, i.p.) reduziu de forma significativa o nÃmero de contorÃÃes abdominais em 56 e 61%, respectivamente, e a indometacina (10 mg/kg, i.p.) reduziu em 66%. No teste da formalina, a FAL (25 e 50 mg/kg, i.p.) reduziu de forma significativa o tempo gasto pelo animal lambendo a pata, tanto na fase inicial (21 e 46,5%, respectivamente) quanto na fase tardia (57,6 e 61,3%, respectivamente) e a morfina (7,5 mg/kg, i.p.) reduziu em 62 e 91%, respectivamente. O prÃ-tratamento com Naloxona (2 mg/kg, i.p) reverteu de modo significativo, os efeitos da FAL e da morfina tanto na fase inicial quanto na tardia do teste da formalina. No edema de pata induzido por carragenina, a FAL (10, 25 e 50 mg/kg,i.p.) reduziu de modo significativo, o volume do edema na 1Â, 2 e 3 hora apÃs a aplicaÃÃo da carragenina (1%, 50&#956;l, s.p.). AnÃlise histopatolÃgica do tecido de pata de camundongo submetido à carragenina, demonstrou reduÃÃes significativas no edema e do infiltrado celular. Na marcaÃÃo imunohistoquÃmica, em tecido de pata de camundongo submetida ao estÃmulo da carragenina, a FAL (50mg/kg, i.p.) promoveu uma discreta reduÃÃo na expressÃo de TNF- &#945;, porÃm causou uma significante reduÃÃo dos nÃveis de iNOS teciduais. No edema de pata induzido por dextrano, a FAL (12,5 e 25 mg/kg, i.p.) reduziu de modo significativo, o volume do edema na 2 e 3 hora apÃs a aplicaÃÃo de dextrano (12%, 50&#956;l, s.p.). Na peritonite induzida por carragenina, a FAL (1, 10 e 20 mg/kg, i.p.) diminuiu de forma significativa, o nÃmero de leucÃcitos em 56, 80 e 92%, respectivamente. A Pentoxifilina (1 e 25mg/kg, i.p.) inibiu em 39 e 68%, respectivamente o nÃmero de leucÃcitos. No teste da inibiÃÃo da atividade da enzima mieloperoxidase (MPO), a FAL (10, 25, 50 e 100 &#956;g/ml) reduziu a atividade da MPO em 36, 80, 79 e 74 %, respectivamente. A FAL nÃo demonstrou atividade antioxidante no teste do DPPH. Em conjunto, esses dados revelam que a FAL apresenta atividade antinociceptiva, que pode ser explicada pela habilidade deste composto em mimetizar efeitos de opiÃides endÃgenos, e antiinflamatÃria, explicada pela diminuiÃÃo da expressÃo de TNF-&#945; e iNOS, bem como pela diminuiÃÃo da atividades da mieloperoxidase, resultando na inibiÃÃo da migraÃÃo de leucocitÃria para o foco da inflamaÃÃo. / The lupeol acetate (FAL), isolated from the latex extracted of the stem of Himatanthus drasticus (APOCYNCEAE) is chemically classified as a pentacyclic triterpene belonging to the lupane class, was evaluated in nociception and inflammation models. In the writhing test induced by acetic acid (10 ml/kg, i.p.) in mice, FAL (50 and 100 mg/kg, i.p.) significantly reduced the number of writhing in 56 and 61%, respectively, and indomethacin (10 mg/kg, i.p.) reduced by 66%. In the formalin test, FAL (25 and 50 mg/kg, i.p.) significantly reduced the time spent by the animal licking the paw, both in the initial phase (21 and 46.5%, respectively) and in the late phase (57 , 6, and 61.3%, respectively) and morphine (7.5 mg/kg, i.p.) reduced by 62 and 91%, respectively. Pretreatment with naloxone (2 mg/kg, i.p.) significantly reversed the effects of FAL and morphine in both the early and in late phase in formalin test. In the carrageenan induced paw oedema, FAL (10, 25 and 50 mg/kg, i.p.) reduced in significant way the oedema volume in the 1st, 2nd and 3rd hour after carrageenan application (1%, 50&#956;l, s.p.). Histopathologic analysis of mice paw tissue subjected to carrageenan, showed significant reductions in oedema and cellular infiltration. In the immunohistochemical staining in mice paw tissue subjected to carrageenan stimulus, the FAL (50mg/kg, i.p.) induced a slight reduction in the expression of TNF-&#945;, but caused a significant reduction of tissue iNOS levels. In the dextran induced paw oedema, FAL (12.5 and 25 mg/kg, i.p.) significantly reduced the oedema volume in the 2nd and 3rd hour after dextran application (12%, 50&#956;l, s.p.). In carrageenan-induced peritonitis, FAL (1, 10 and 20 mg/kg, i.p.) significantly reduced the number of leukocytes at 56, 80 and 92%, respectively. Pentoxifylline (1 and 25mg/kg, i.p.) inhibited by 39 and 68%, respectively, the number of leukocytes. In the myeloperoxidase (MPO) enzyme inhibition test, FAL (10, 25, 50 and 100 &#956;g/ml) reduced the activity of MPO at 36, 80, 79 and 74%, respectively. The FAL showed no antioxidant activity in DPPH test. Together, these data reveal that the FAL has antinociceptive activity, which can be explained by its ability in mimicking the endogenous opioids effects, and antiinflammatory, explained by TNF-&#945; and iNOS expression decreased, as well as by the myeloperoxidase activity decreasing, resulting in inhibition of leukocyte migration to the focus of inflammation.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / Epilepsy is the most common neurological disorder, affecting 50 million people worldwide, 40 million of them in developed countries. People of all races, genders, socioeconomic conditions and regions are affected. The pilocarpine (P400) is a cholinergic agonist characterized by inducing seizures evolving to status epilepticus, similar to human temporal lobe epilepsy. The pentylenetetrazole (PTZ) is a GABA antagonist that mimics the small-mal seizures (absence seizure) and tonic-clonic seizures in humans. The strychnine is a potent convulsant and acts mainly as a selective antagonist of postsynaptic inhibition mediated by glycine. Its main action is to increase the excitability of the spinal reflex . The convulsant picrotoxin is an agent that blocks chloride channels activated by gamma-aminobutyric acid. Convulsant agents were administered intraperitoneally, 10 minutes after intravenous administration of carbapenÃmcios With the development of this work, we found that pretreatment with imipenem or meropenem interfere with various neurotransmitter systems when animals are subjected to seizures induced by pilocarpine at a dose of 400mg/kg, 55mg/Kg at a dose of pentylenetetrazole, strychnine and picrotoxin 10mg/Kg 2mg/kg. This has been evidenced by increasing levels of excitatory amino acids such as glutamate and on the other hand, a decrease in levels of inhibitory amino acids such as GABA reinforcing the existence of a possible modulatory pathway of these amino acids in control and development of seizure occurs when pre-treatment with imipenem or meropenem. / Epilepsia à o mais freqÃente distÃrbio neurolÃgico, atingindo 50 milhÃes de pessoas no mundo, 40 milhÃes delas em paÃses desenvolvidos. Pessoas de todas as raÃas, sexos, condiÃÃes socioeconÃmicas e regiÃes sÃo acometidas. A pilocarpina (P400) à um agonista colinÃrgico que se caracteriza por induzir convulsÃes que evoluem para status epilÃpticus, similar à epilepsia do lobo temporal humana. O pentilenotetrazol (PTZ) à um antagonista GABA que mimetiza convulsÃes do pequeno-mal (crise de ausÃncia) e do tipo tÃnico-clÃnico em humanos. A estricnina à um potente convulsivante e atua, principalmente, como antagonista competitivo seletivo da inibiÃÃo pÃs-sinÃptica mediada pela glicina. Sua principal aÃÃo à o aumento da excitabilidade reflexa da medula. A picrotoxina à um agente convulsivante que bloqueia os canais de cloro ativados pelo Ãcido gama-aminobutÃrico. Os agentes convulsivantes foram administrados intraperitonialmente, apÃs 10 minutos da administraÃÃo intravenosa dos carbapenÃmcios Com o desenvolvimento deste trabalho, podemos observar que o prÃ-tratamento com imipenem ou meropenem interfere com vÃrios sistemas de neurotransmissores quando os animais sÃo submetidos à convulsÃo induzida pela pilocarpina na dose de 400mg/kg, pentilenotetrazol na dose de 55mg/Kg, estricnina 2mg/Kg e picrotoxina 10mg/Kg. Tal efeito foi evidenciado atravÃs do aumento nos nÃveis de aminoÃcidos excitatÃrios como o glutamato e, por outro lado, uma diminuiÃÃo nos nÃveis de aminoÃcidos inibitÃrios como o GABA reforÃando a existÃncia de uma possÃvel via modulatÃria desses aminoÃcidos no controle e desenvolvimento de crises epilÃpticas quando ocorre o prÃ-tratamento com imipenem/cilastatina ou meropenem.

nÃo hà / Uma formulaÃÃo de talidomida comprimido 100mg foi avaliada quanto a sua biodisponibilidade (Talidomida, FundaÃÃo Ezequiel Dias - FUNED) em 24 voluntÃrios saudÃveis do sexo masculino. O estudo realizado foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, dois perÃodos (duas sequÃncias), nos quais os voluntÃrios recebem, em cada perÃodo distinto, 200mg ou 400mg da talidomida com intervalo de sete dias entre os internamentos. O plasma foi obtido de um intervalo de 36 horas. As concentraÃÃes de talidomida foram analisadas por combinaÃÃo de cromatografia lÃquida de alta eficiÃncia (HPLC) acoplada à espectrometria de massas (MS-MS), com ionizaÃÃo em electrospray positivo (MRM). Os dados farmacocinÃticos (mÃdia  desvio padrÃo) obtidos para as formulaÃÃes contendo talidomida de 200mg e 400mg foram 12663,54  2123,99 e 23056,11  3437,08ng*h/mL para AUC0-24, 13282,84  2065,91 e 26292,67  4187,85ng*h/mL para AUC0-&#8734;, 861,58  187,30 e 1131,63  266,93ng/mL para CmÃx, 4,52  1,53 e 6,88  4,71h para TmÃx, 6,89  1,44 e 11,01  4,36 h para t1/2, 0,10  0,02 e 0,07  0,03 1/h para Ke, respectivamente. A comparaÃÃo dos parÃmetros farmacocinÃticos, nas doses de 200 e 400mg, apresentou curvas proporcionais. Quando comparado os parÃmetros farmacocinÃticos deste estudo e os encontrados nos estudos de TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 e PAGANOTTO, 2002 foi evidenciado que a formulaÃÃo FUNED apresenta absorÃÃo menor e mais lenta que as demais / formulation of thalidomide 100mg tablet was evaluated for its bioavailability (Thalidomide, FundaÃÃo Ezequiel Dias - FUNED) in 24 healthy male volunteers. The study conducted was open, randomized, with two treatments, and with a two-period crossover design, during which the volunteers were administered 200mg or 400mg of thalidomide with a seven day washout period. Plasma was obtained over a 36h interval. The thalidomide concentrations were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using selected daughter ion monitoring (MRM). The pharmacokinetic data (mean  standard deviation) obtained from the formulations containing thalidomide 200mg and 400mg were 12663.54  23056.11 2123.99 and 3437.08ng * h/mL for AUC0-24, 13282.84  2065.91 and 26292.67  4187.85ng * h/mL for AUC0-&#8734;, 861.58  187.30 and 1131.63  266.93ng/mL for CmÃx, 4.52  1.53 and 6.88  4.71h to TmÃx, 6.89  1.44 and 11.01  4.36h to t1/2, 0.10  0.02 and 0.07  0.03 1/h for Ke, respectively. The comparison between pharmacokinetic parameters, at doses of 200 and 400mg, presented proportional curves. When comparing the pharmacokinetic parameters of this study and those found in studies of TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 and PAGANOTTO, 2002 it was observed that the FUNED formulation presents smaller and slower absorption than the others

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / HdLP, uma fraÃÃo protÃica isolada do lÃtex de Himatanthus drasticus, popularmente conhecida como Janaguba, foi avaliada no modelo de lesÃes gÃstricas induzidas por etanol em camundongos. HdLP (0,5 , 5,0 e 50,0 mg/Kg) foi administrada i.v. 30 min. antes do etanol absoluto (0,2 mL/animal, v.o.) e seu efeito gastroprotetor foi observado somente com a dose de 5,0 mg/Kg, que reduziu em 83% e de forma significativa (p<0,05) as lesÃes gÃstricas induzidas pelo etanol, alÃm de reduzir tambÃm de forma significativa os escores de lesÃo histopatolÃgicos. O mecanismo gastroprotetor da HdLP foi investigado na dose de 5,0 mg/Kg. Em animais prÃ-tratados com L-NAME (20 mg/Kg, s.c.), um inibidor inespecÃfico da NOS, com glibenclamida (5 mg/Kg, i.p.), droga bloqueadora de canais de potÃssio dependentes de ATP, ou com ODQ (10 mg/Kg, i.p.), um inibidor seletivo da guanilato ciclase, o efeito gastroprotetor da HdLP foi inibido e as Ãreas lesionadas nestes grupos aumentaram significativamente (p<0,05) em 63%, 290% e 249%, respectivamente, em relaÃÃo ao grupo prÃ-tratado somente com a fraÃÃo. HdLP induziu tambÃm aumento de NO na mucosa gÃstrica com lesÃes por etanol. Por outro lado, o prÃ-tratamento dos animais com indometacina (10 mg/Kg, v.o), inibidor inespecÃfico da COX ou com capsazepina (5 mg/Kg, i.p.), droga antagonista dos receptores TRPV1, nÃo inibiu a proteÃÃo gÃstrica da HdLP no modelo estudado. Em acrÃscimo, o prÃ-tratamento com HdLP restabeleceu de forma significativa (p<0,05) os nÃveis gÃstricos de NP-SH (glutationa) os quais foram depletados pelo etanol. Deste modo, o conjunto de resultados demonstra uma funÃÃo gastroprotetora para HdLP, atravÃs de diferentes mecanismos com envolvimento do NO, GMPc, ativaÃÃo dos canais de KATP e aÃÃo antioxidante / The HdLP, a protein fraction isolated from the Himatanthus drasticus latex, known by the common name of Janaguba, was evaluated in the ethanol-induced gastric lesion model in rats. The HdLP (0.5, 5.0 and 50.0 mg/Kg) was administered IV 30 minutes before absolute ethanol (0.2 mL/animal, oral dose) and its gastroprotective effect was observed only at the 5.0 mg/Kg dose, which significantly (p<0.05) reduced the gastric lesions induced by ethanol by 83%, besides also significantly reducing the histopathological lesion scores. The gastroprotective mechanism of the HdLP was investigated at the 5.0 mg/Kg dose. The HdLP gastroprotective effect was inhibited in animals pretreated with L-NAME (20 mg/Kg, s.c.), a nonspecific NOS inhibitor, with glibenclamide (5 mg/Kg, IP), an ATP-sensitive potassium channel (KATP) blocking drug, or with ODQ (10 mg/Kg, IP), a guanylate cyclase selective inhibitor, and the lesion areas in these groups increased significantly (p<0.05) by 63%, 290% and 249%, respectively, compared with the group pretreated only with the fraction. The HdLP also induced an increase of NO in the gastric mucosa lesioned by ethanol. On the other hand, pretreating the animals with indomethacin (10 mg/Kg, oral dose), a nonspecific COX inhibitor, or with capsazepine (5 mg/Kg, IP), a TRPV1 receptor antagonist drug, did not inhibit the HdLP gastric protection in the experimental model. In addition, the pretreatment with HdLP significantly (p<0.05) re-established the NP-SH (glutathione) gastric levels which had been depleted by the ethanol. Therefore, the results show, through different mechanisms, that the HdLP exert a gastroprotective function, with the involvement of NO, cGMP, activation of the KATP channels and antioxidant action

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A Riparina I Ã uma alcamida isolada do fruto nÃo maduro da Aniba riparia. Estudos prÃvios demonstraram que dois de seus anÃlogos estruturais, as Riparinas II e III, desencadeiam aÃÃes ansiolÃticas e antidepressivas em modelos animais clÃssicos. A fim de contribuir com a busca por melhores alternativas terapÃuticas para os tratamentos da ansiedade, depressÃo e convulsÃo em humanos, investigou-se os efeitos centrais da Riparina I em camundongos. Para tanto, utilizou-se modelos clÃssicos de triagem de agentes sedativo/hipnÃticos, antidepressivos e anticonvulsivantes: Campo Aberto (CA), Rota Rod (RR), Labirinto em Cruz Elevado (LCE), Placa Perfurada(PP), SuspensÃo da Cauda (SC), Nado ForÃado (NF), Tempo de Sono induzido por Pentobarbital (TSP) e ConvulsÃo induzida por Pentilenotetrazol (CP). Para estes testes, os animais receberam administraÃÃo aguda de Riparina I, doses 25 ou 50 mg/kg, por vias oral ou intraperitoneal. Demonstrou-se que a administraÃÃo da substÃncia teste nas doses de 25 e 50 mg/kg produziu um efeito ansiolÃtico, anticonvulsivante e potencializador do tempo de sono barbitÃrico e que nestas mesmas doses nÃo apresentou efeito estimulante motor ou relaxante muscular. AlÃm disso, a Riparina I causou um efeito antidepressivo em dois modelos animais clÃssicos preditivos de propriedades antidepressivas (TSC e TNF), nÃo relacionado a um efeito psicoestimulante, e que parece ser mediado, pelo menos em parte, por uma interaÃÃo com os sistemas dopaminÃrgico (receptores D1 e D2), noradrenÃrgico (receptores &#945;1 e &#945;2) e serotoninÃrgico (receptores 5-HT2A/2C). Esse estudo fornece evidÃncias experimentais e abre perspectivas para estudos posteriores que podem culminar com uma futura utilizaÃÃo terapÃutica da Riparina I no tratamento da depressÃo, ansiedade, insÃnia e convulsÃo. Entretanto, estudos posteriores mais aprofundados far-se-Ão necessÃrios para confirmar os mecanismos envolvidos nos efeitos apresentados

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O elevado consumo de sÃdio na dieta tem aumentado consideravelmente nas Ãltimas dÃcadas, promovendo o desenvolvimento de diversas doenÃas crÃnicas, como hipertensÃo arterial, acidente vascular cerebral e doenÃas coronarianas. PeptÃdeos como a urodilatina (UD) e uroguanilina (UGN) tÃm sido implicados na regulaÃÃo da homeostase de sal e Ãgua. PorÃm, os mecanismos de regulaÃÃo ainda nÃo foram bem esclarecidos, assim como suas interaÃÃes na funÃÃo renal. O objetivo desse trabalho à estudar os principais efeitos dos peptÃdeos UD e UGN em rins de ratos submetidos a alta ingestÃo de NaCl. Os efeitos foram examinados usando ratos Wistar mantidos por 10 dias em gaiolas metabÃlicas. O grupo controle recebeu somente Ãgua destilada, enquanto que o grupo tratado recebeu 2% de soluÃÃo de NaCl. A funÃÃo renal foi avaliada atravÃs da perfusÃo de rim isolado de ratos. Os dados foram comparados atravÃs de teste t de Student e ANOVA, com significÃncia de 5%. A UD promoveu reduÃÃo da pressÃo de perfusÃo, resistÃncia vascular renal e fluxo urinÃrio, foi observado tambÃm aumento da excreÃÃo de sÃdio e cloreto, sendo as alteraÃÃes mais proeminentes ao nÃvel distal. Contudo, apÃs tratamento com sal os efeitos da UD nÃo foram vistos, observou-se um aumento transporte de sÃdio e cloreto mais pronunciado ao nÃvel proximal. Os efeitos da UGN tambÃm foram avaliados na presenÃa do sal, onde foram observados a elevaÃÃo da pressÃo de perfusÃo, fluxo urinÃrio e ritmo de filtraÃÃo glomerular; seguido de aumento na excreÃÃo de sÃdio e cloreto, principalmente ao nÃvel de tÃbulo proximal. Os resultados tambÃm demonstraram a expressÃo aumentada de mRNA do receptor GC-C e uma discreta reduÃÃo na expressÃo de GC-A em ratos tratados com sal. ApÃs uma ingestÃo aumentada de sal, sÃo ativadas vias fisiolÃgicas muito bem reguladas no objetivo de eliminar o excesso de sÃdio. A UGN parece ser o hormÃnio primordial envolvido nessa via, contudo a UD apresentam tambÃm participaÃÃes nesse processo. O receptor GC-C està diretamente envolvido na regulaÃÃo desses processos fisiolÃgicos

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / O lapachol, uma naftoquinona natural, e seus derivados sintÃticos tÃm demonstrado, nos Ãltimos anos, importantes aÃÃes citotÃxicas contra varias linhagens de cÃlulas tumorais, assim como significante atividade antitumoral contra alguns tumores. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar o mecanismos de aÃÃo citotoxica em cÃlulas HL-60 de duas naftoquinonas sintÃticas anÃlogas do lapachol (compostos 1 e 2). Inicialmente foi investigado a atividade antiproliferativa dessas naftoquinonas apÃs um perÃodo de incubaÃÃo de 72h em cÃlulas leucÃmicas (HL-60) e cÃlulas mononucleadas do sangue perifÃrico (CMSP) onde foi observado que essas naftoquinonas mostraram-se ativas para estas linhagens com CI50 de 12 ÂM, 2,3 ÂM e 4,3 ÂM para o lapachol, composto 1 e composto 2, respectivamente em cÃlulas HL-60 e 13,7 ÂM e 34,0 ÂM para o composto 1 e 2 em cÃlulas CMSP, respectivamente. A atividade antiproliferativa em cÃlulas HL-60 apÃs 24 horas de incubaÃÃo foi avaliada com e sem co-tratamento com o antioxidante n-acetilcisteÃna (NAC). Assim, a CI50 sem NAC apÃs 24 horas de exposiÃÃo ao lapachol, composto 1 e composto 2 foi de 42,9 &#956;M, 2,7 ÂM e 4,3 ÂM , respectivamente. JÃ CI50 com NAC (5 ÂM) apÃs 24 horas de exposiÃÃo ao lapachol, composto 1 e composto 2 foi de 180,0 &#956;M, 46,0 ÂM e 18,0 ÂM , respectivamente. Estudos feitos em cÃlulas HL-60 indicaram que o lapachol e seus dois anÃlogos induzem morte celular por apoptose e necrose, como mostrado pelas mudanÃas morfolÃgicas avaliadas atravÃs do uso de coloraÃÃo May-GrÃnwald-Giemsa. Nos ensaios realisados por citometria de fluxo foi revelado que estes compostos promovem a geraÃÃo de espÃcies reativas de oxigÃnio (EROs) 18,86%, 13,31% e 39,11% respectivamente para o lapachol (82 ÂM) e compostos 1 e 2 (3,5 ÂM) e 40,94% e 60,49% para os compostos 1 e 2 (7,0 ÂM), respectivamente. O lapachol (82 ÂM) e os compostos 1 e 2 (3,5 ÂM) diminuÃram o nÃmero de cÃlulas com membrana Ãntegra 26,51%, 34,78% e 29,58% respectivamente e os compostos 1 e 2 (7,0 ÂM) diminuÃram 75,3% e 71,1%, respectivamente. A fragmentaÃÃo do DNA promovida por esses compostos foi observada a partir de 3 horas de exposiÃÃo sendo mais intensa apÃs 24 horas de exposiÃÃo aos compostos testados. O lapachol e os compostos 1 e 2 tambÃm promoveram a ativaÃÃo de caspases relacionadas com a via intrÃnseca de morte celular. AlÃm disso, mostraram induzir a quebra de fitas de DNA. Todos os efeitos citotÃxicos foram abolidos quando os compostos 1 e 2 foram co-incubados com o NAC, mostrando, dessa forma, a participaÃÃo de EROs na citotÃxicidade destas naftoquinonas. / The lapachol, one naphthoquinone natural, and its derivatives synthetic have demonstrated, in recent years, important actions cytotoxic against several lineages of tumor cells, well as signifier antitumoral activity against some tumors. Thus, the objective this work was to evaluate the mechanisms of action cytotoxic in cells HL-60 of two naphthoquinones synthetic analogous of lapachol (compounds 1 and 2). Initially was investigated at antiproliferative activity these naphthoquinones after a incubation period of 72 hours in leukemic cells (HL-60) and peripheral blood mononucleated cells (PBMC) where was observed that these naphthoquinones were active for these lines with IC50 of 12 ÂM , 2.3 ÂM and 4.3 ÂM for the lapachol, compound 1 and compound 2, respectively in cells HL-60 and 13.7 ÂM and 34.0 ÂM for compound 1 and 2 in cells PBMC, respectively. The antiproliferative activity in cells HL-60 after 24 hours incubation was evaluated with and without co-treatment with the antioxidant n-acetylcysteine (NAC). Thus, IC50 without NAC after 24 hours of exposure to lapachol, compound 1 and compound 2 was 42.9 ÂM, 2.7 ÂM and 4.3 ÂM, respectively. Have IC50 with NAC (5 ÂM) after 24 hours of exposure to lapachol, compound 1 and compound 2 was 180.0 ÂM, 46.0 ÂM and 18.0 ÂM, respectively. Studies done in HL-60 cells indicated that the lapachol and its two analogues induce cell death by apoptosis and necrosis, as shown by morphological changes evaluated through the use of staining May-GrÃnwald-Giemsa. In trials realisados by flow cytometry was revealed that these compounds promote the generation of reactive oxygen species (ROS) 18.86%, 13.31% and 39.11% respectively for the lapachol (82 ÂM) and compounds 1 and 2 (3,5 ÂM) and 40.94% and 60.49% for the compounds 1 and 2 (7.0 ÂM), respectively. The lapachol (82 ÂM) and the compounds 1 and 2 (3.5 ÂM) decreased the number of cells with intact membrane 26.51%, 34.78% and 29.58% respectively and the compounds 1 and 2 (7, 0 ÂM) decreased 75.3% and 71.1%, respectively. The DNA fragmentation promoted by such compounds was observed starting from 3 hours of exposure being more intense after 24 hours of exposure to tested compounds. The lapachol and the compounds 1 and 2 also promoted the activation of caspases related to intrinsic pathway of cell death. Furthermore, showed induce the synthesis of DNA strands. All cytotoxic effects were abolished when the compounds 1 and 2 were co-incubated with the NAC, showing thus the participation ROS in cytotoxicity these naphthoquinones.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / Segundo a OrganizaÃÃo Mundial de SaÃde (OMS, 2011), a epilepsia à uma das mais comuns doenÃas neurolÃgicas graves, afetando mais de 50 milhÃes de pessoas em todo o mundo. A principal manifestaÃÃo clÃnica de algumas epilepsias à a convulsÃo. Esta pode ser estudada em modelos animais pelo uso de diferentes estÃmulos. O Pentilenotetrazol (PTZ) à um antagonista GABA que mimetiza crise de ausÃncia e convulsÃes do tipo tÃnico-clÃnica em humanos. A Estricnina bloqueia a resposta inibitÃria da glicina, que age atravÃs de um receptor que se assemelha ao receptor GABAA. A Pilocarpina (PILO) à um agonista colinÃrgico que mimetiza epilepsia do lobo temporal em humanos. O Eletrochoque (ECS) à um procedimento que consiste na induÃÃo de convulsÃes generalizadas pela passagem de corrente elÃtrica pelo cÃrebro. Alpinia zerumbet, da famÃlia zingiberacea à uma espÃcie conhecida no Brasil por colÃnia que vem mostrando importantes efeitos depressores no SNC jà estudados por nosso grupo de pesquisa. O presente trabalho tem como objetivo investigar os efeitos da administraÃÃo aguda e repetida do Ãleo essencial de Alpinia zerumbet (OEAZ) em modelos animais de convulsÃo em camundongos (machos) por via intraperitoneal nas doses de 100 e 200 mg/Kg. OEAZ em tratamento agudo no modelo de PTZ 85 mg/kg, apresentou efeito neuroprotetor, tanto em latÃncia de convulsÃo (LC) quanto em latÃncia de morte (LM), apenas na dose 100 mg/kg. Jà em modelo de ESTRIC, em tratamento agudo, as duas doses estudadas mostraram efeito anticonvulsivante. Em modelo de PILO agudo nenhuma das doses ofereceu qualquer efeito neuroprotetor. No ECS, observa-se efeito anticonvulsivante, com relaÃÃo à reduÃÃo no tempo de estiramento, em ambas as doses comparadas ao controle. No entanto, apÃs administraÃÃo repetida por cinco dias o OEAZ apresentou efeitos anticonvulsivantes em todos os parÃmetros analisados de todos os testes de induÃÃo de convulsÃo, prolongando LC e LM com relaÃÃo ao grupo controle, podendo esta aÃÃo estar diretamente ligada aos constituintes do Ãleo, como monoterpenos. / According to the World Health Organization (WHO, 2011), epilepsy is one of the most common serious neurological diseases, affecting over 50 million people worldwide. The main clinical manifestation of some epilepsy is seizures. Seizures can be studied in animal models by using different stimuli. The pentylenetetrazol (PTZ) is a GABA antagonist that mimics absence seizures and tonic-clonic seizure in humans. The Strychnine blocks the inhibitory response of glycine, which acts via a receptor which resembles the GABAA receptor. The Pilocarpine (PILO) is a cholinergic agonist that mimics temporal lobe epilepsy in humans. The Electroshock (ECS) is a procedure which consists in induces the generalized seizures by the passage of electric current through the brain. Alpinia zerumbet, family zingiberacea is a specie known in Brazil as colony, showing significant CNS depressant effects already studied by our research group. The present study aims to investigate the effects of acute and repeated administration of the essential oil of Alpinia zerumbet (OEAZ) in animal models of seizures in mice (males) intraperitoneally at doses of 100 and 200 mg / kg. OEAZ in the acute treatment model PTZ 85 mg / kg, showed neuroprotective effect both in seizure latency (LC) and in death latency (ML), only at dose 100 mg / kg. On the other hand, when using model ESTRIC in acute treatment, both doses studied showed anticonvulsant effect. In a model of acute PILO none of doses offered any neuroprotective effect. In ECS was observed anticonvulsant effect with respect to reducing the time of stretching, at both doses, compared to the control. However, after repeated administration for five days the OEAZ showed anticonvulsant effects in all parameters of all tests seizure-inducing studied, prolonging LC and LM when compared with the control group, this action may be directly related to the constituents of the oil, as monoterpenes.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O transtorno afetivo bipolar (TAB) à um transtorno psiquiÃtrico multifatorial, progressivo, que se caracteriza por uma oscilaÃÃo entre episÃdios manÃacos ou hipomanÃacos e depressivos. Estima-se que o transtorno afete cerca de 1 â 2 % da populaÃÃo mundial. O diagnÃstico definitivo e o tratamento adequado podem demorar 10 anos para se concretizar. Leva a grande prejuÃzo à qualidade de vida dos pacientes, gerando altas taxas de incapacidade funcional, comorbidades clÃnicas, como hipertensÃo e alta prevalÃncia de suicÃdio. A fisiopatologia do transtorno ainda permanece obscura, porÃm muitos esforÃos sÃo empregados em pesquisas para tentar elucidar os possÃveis mecanismos envolvidos no TAB, bem como para melhorar seu tratamento. As hipÃteses para explicar a fisiopatologia do TAB incluem: desregulaÃÃo da dopamina, alteraÃÃes mitocondriais, aumento do estresse oxidativo, reduÃÃo dos nÃveis de neurotrofinas, dentre outras. Diante deste cenÃrio, buscou-se investigar os possÃveis efeitos antimanÃacos do carvedilol (CVD), um beta-bloqueador nÃo seletivo usado amplamente no tratamento da hipertensÃo arterial com comprovada aÃÃo antioxidante e neuroprotetora. Para tanto, se utilizou um modelo animal de mania induzido por dimesilado de lisdexanfetamina (LDX), recentemente validado por nosso grupo de pesquisa. O LDX à um prÃ-fÃrmaco que se converte a D-anfetamina, a qual possui efeito psicoestimulante. O CVD foi avaliado em dois protocolos de tratamento, prevenÃÃo (simulando a fase de manutenÃÃo do TAB) e reversÃo (simulando a fase de crise do TAB), em ambos o valproato (VAL) foi utilizado como estabilizante do humor padrÃo. Foram avaliadas no presente estudo alteraÃÃes comportamentais e de estresse oxidativo. Os animais submetidos aos protocolos de prevenÃÃo (animais prÃ-tratados durante 7 dias com CVD, VAL e Salina e por mais 7 dias com LDX 10 mg/kg) e reversÃo (prÃ-tratados durante 7 dias com LDX e posteriormente tratados com CVD, VAL e Salina) tiveram os nÃveis de glutationa reduzida (GSH) e de peroxidaÃÃo lipÃdica (TBARS) determinados nas Ãreas cerebrais do cÃrtex prÃ-frontal (PFC) e corpo estriado (CE) e o fator neurotrÃfico derivado do cÃrebro (BDNF) no hipocampo (HC). Os resultados indicaram que o CVD preveniu e reverteu a hiperlocomoÃÃo e comprometimento da interaÃÃo social induzidas por LDX. Na avaliaÃÃo neuroquÃmica o CVD foi capaz de aumentar prevenir e reverter as alteraÃÃes nos nÃveis de GSH, BDNF e peroxidaÃÃo lipÃdica dos animais submetidos ao modelo de mania com resultados comparÃveis aos dos animais tratados com VAL e controles. Em conclusÃo, os resultados deste estudo revelaram que o CVD à um fÃrmaco em potencial para o tratamento da mania, sendo indicados, portanto, estudos clÃnicos que comprovem a aÃÃo deste fÃrmaco. / Bipolar disorder (BD) is a psychiatric disorder with multifactorial development and neuroprogressive characterized by oscillation between periods of manic and depressive episodes. It is estimated that the disease affects about 1 - 2% of the worldwide population and it takes about 10 years to a definitive diagnosis and appropriate treatment. BD brings many impairment of quality of life of patients, generating high rates of functional disability, comorbidities such as hypertension during the clinical course of the disease and presenting a high prevalence of suicide. The pathophysiology of the disease remains unclear, but many efforts are employed in research to try to elucidate the possible mechanisms involved in BD. The pathways hypothesized to take part of BD pathophysiology includes: dopamine deregulation, increased oxidative stress, decreased levels of neurotrophins such as BDNF, mitochondrial dysfunction among others. Based on the described above we sought to investigate the effects of carvedilol, (CVD), a nonseletive beta-blocker widely used in the treatment of hypertension with antioxidant properties, in a model of mania induced by dimesilate of lisdexamfetamine (LDX) a prodrug metabolized to D-amphetamine, in rats. The experimental design of the study consisted evaluation of CVD against behavioral changes and oxidative stress alterations in two protocols of treatment, prevention and reversal using valproate (VAL) a humor stabilizer as standard drug to assess the effectiveness of CVD. In the prevention protocol the animals were pre-treated for 7 days with CVD, saline or VAL). In the reversal protocol the animals were pre-treated for 7 days with LDX and for further 7 days received CVD, saline or VAL plus LDX. The behavioral determinations of locomotor activity and social interaction were conducted 2 h after the last administration of LDX. Reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation (TBARS) levels were determined in brain areas of the prefrontal cortex (PFC) and striatum (EC) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the hippocampus (HC) rats. The results indicated that CVD prevented and reversed the hyperlocomotion and deficit in social contacts induced by LDX. In the neurochemical determinations CVD significantly prevented and reversed the alterations in BDNF, GSH and MDA levels induced by LDX presenting results comparable to those of saline and VAL groups. Therefore, the results of the present study indicates that CVD prevents reverts the behavioral and neurochemical alterations induced by LDX used as an animal model of mania being, thus, a potential drug for the treatment of BD.