Orientador : Prof. Dr. Cláudio da Cunha / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/03/2017 / Inclui referências : f. 25-34 / Resumo: A esquizofrenia é um transtorno mental grave que se manifesta em sintomas positivos (delírios e alucinações), sintomas negativos (anedonia, isolamento social) e déficits cognitivos (memória de trabalho, atenção, habilidades sociais). Alguns sintomas da esquizofrenia estão associados ao aumento da atividade dopaminérgica e expressão de receptores D2 estriatais. Há evidências de que a transmissão dopaminérgica está envolvida com o aprendizado e expressão do aprendizado por eventos que envolvem recompensa, pois a liberação fásica de dopamina quando o evento é melhor do que o esperado (erro de predição positivo) reforça as sinapses dos neurônios corticais e quando o evento é pior do que o esperado (erro de predição negativo) há um enfraquecimento dessas sinapses. As disfunções dopaminérgicas causam efeitos sobre o sistema de recompensa que podem desencadear os sintomas da esquizofrenia, sendo que uma hiperfunção domipaminérgica no estriado está relacionada com os efeitos positivos da esquizofrenia e uma hipofunção dopaminérgica no córtex préfrontal está associada com sintomas negativos e déficits cognitivos. Os antipsicóticos atuam principalmente antagonizando os receptores D2 de dopamina no cérebro. Eles tem se mostrados eficientes para tratar os sintomas positivos da esquizofrenia, mas podem não causar nenhum efeito ou até mesmo agravar os sintomas negativos e déficits cognitivos. Além disso, estudos anteriores tem demonstrado que os antipsicóticos causam prejuízos no comportamento baseado em recompensa por diminuírem a excitação motivacional, que é crucial para objetivos dirigidos a metas. Por isso, nesta dissertação investigamos se a administração do antipsicótico haloperidol causa distúrbios no comportamento de ratos treinados em uma tarefa probabilística em um labirinto em Y por interromper o aprendizado adquirido com previsão de recompensa e erros de predição. Os animais foram treinados a entrar mais vezes em um dos braços do labirinto, sendo que havia 70% de chance de encontrar recompensa em um dos braços e 30% em outro. Após os animais estarem treinados nesta tarefa, foram divididos em 4 grupos e diferentes doses de haloperidol (0,05mg/Kg, 0,10mg/Kg, 0,15mg/Kg e salina), foram administradas em cada grupo. Verificamos que houve uma redução dose-dependente nos resultados no número de escolha do braço mais reforçado; aumento dose-dependente na latência para escolher um dos braços e para alcançar a recompensa e aumento na perseverança ao erro. Concluímos que os resultados sugerem que o haloperidol causa déficits na expressão do aprendizado anteriormente aprendido e reduz a motivação para respostas motoras, corroborando com a hipótese de que os antipsicóticos como o haloperidol, por atuar antagonizando os receptores D2 de dopamina, podem aumentar os sintomas negativos e déficits cognitivos em seus usuários. Palavras-chave: Dopamina; Haloperidol; Motivação; Cognição. / Abstract: Schizophrenia is a serious mental disorder manifested in positive symptoms (delusions and hallucinations), negative symptoms (anecdote, social isolation) and cognitive deficits (work memory, attention, social skills). Some symptoms of schizophrenia are associated with increased dopaminergic activity and expression of striatal D2 receptors. There is evidence that dopaminergic transmission is involved in the learning and expression of reward-learning events, since the phasic release of dopamine when the event is better than expected (positive prediction error) reinforces the synapses of cortical neurons and When the event is worse than expected (negative prediction error) there is a weakening of these synapses. Dopaminergic dysfunctions cause effects on the reward system that can trigger the symptoms of schizophrenia, and a dopaminergic hyper function in the striatum is related to the positive effects of schizophrenia, and a dopaminergic hypofunction in the prefrontal cortex is associated with negative symptoms and cognitive deficits. Antipsychotics work primarily by antagonizing D2 dopamine receptors in the brain. They have been shown to be effective in treating the positive symptoms of schizophrenia but may not cause any effect or even aggravate negative symptoms and cognitive deficits. In addition, previous studies have shown that antipsychotics cause prejudice in reward-based behavior by diminishing motivational excitement, which is crucial for goal-directed goals. Therefore, in this dissertation we investigated whether the administration of the antipsychotic haloperidol causes disturbances in the behavior of trained rats in a probabilistic task in a Y labyrinth by interrupting the acquired learning with prediction of reward and prediction errors. The animals were trained to enter more often in one of the arms of the labyrinth, being that there was a 70% chance to find reward in one of the arms and 30% in another. After the animals were trained in this task, they were divided into 4 groups and different doses of haloperidol (0.05mg / kg, 0.10mg / kg, 0.15mg / kg and saline) were administered in each group. We verified that there was a dose-dependent reduction in the results in the number of choice of the most reinforced arm; dose-dependent increase in latency to choose one of the arms and to achieve reward and increase in perseverance to error. We conclude that the results suggest that haloperidol causes deficits in the expression of previously learned learning and reduces motivation for motor responses, corroborating the hypothesis that antipsychotics such as haloperidol, by acting antagonizing dopamine D2 receptors, may increase negative symptoms and cognitive deficits in their users. Palavras-chave: Dopamine; Haloperidol; Motivation; Cognition.

Orientador : Prof. Dr. Anderson Joel Martino Andrade / Coorientador : Prof. Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/08/2017 / Inclui referências : f. 76-86 / Resumo: Muitas substâncias químicas podem perturbar o funcionamento do sistema endócrino e causar efeitos adversos à saúde de indivíduos expostos. A exposição a essas substâncias, conhecidas como desreguladores endócrinos, é preocupante especialmente para organismos em desenvolvimento. Analgésicos de uso comum como paracetamol, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, estão entre os medicamentos mais utilizados em todo o mundo e recentemente têm sido associados a efeitos antiandrogênicos, por inibição da produção de testosterona pelo testículo fetal. Devido à alta prevalência do uso de analgésicos durante a gestação, existe uma preocupação com os possíveis riscos associados à exposição pré-natal a esses medicamentos. No Brasil, o analgésico mais utilizado é a dipirona (metamizol) e, embora seu uso não seja recomendado durante a gestação, sabe-se que muitas mulheres utilizam esse fármaco ao longo desse período. Contudo, não existem dados sobre os seus possíveis efeitos desreguladores endócrinos. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da dipirona e seus principais metabólitos, 4-Metilaminoantipirina (MAA) e 4-Aminoantipirina (AA), na esteroidogênese e nas atividades (anti)androgênicas mediadas por receptores in vitro e in vivo por meio de diferentes ensaios. Para avaliar os efeitos da dipirona na esteroidogênese foram mensuradas as concentrações de hormônios esteroides em células H295R de adrenocarcinoma humano após exposição à dipirona, MAA e AA, bem como a produção de testosterona testicular fetal em ratos após exposição intrauterina à dipirona entre os dias gestacionais 14 e 18, período crítico para a diferenciação sexual andrógeno-dependente. Os efeitos androgênicos agonistas e antagonistas foram avaliados in vitro para a dipirona e seus dois metabólitos em um ensaio baseado na ativação transcricional de um gene repórter (Yeast Androgen Screen - YAS), e in vivo para a dipirona por meio do teste de Hershberger, que utiliza órgãos-andrógeno dependentes como biomarcadores da ação androgênica em ratos castrados. In vitro, foi testada uma ampla faixa de concentrações de dipirona, MAA e AA (0,1-1000 ?M), enquanto nos ensaios in vivo foram utilizadas três doses de dipirona relevantes para humanos (50, 100, 200 mg/kg/dia). No teste de esteroidogênese in vitro, a dipirona, MAA e AA, reduziram a produção de androgênios e corticosteroides. A menor concentração (314 ?M) de MAA e AA que foi capaz de reduzir a produção de testosterona foi aproximadamente 4 e 13 vezes maior do que as concentrações plasmáticas máximas relatadas em humanos (75,9 e 24,1 ?M), respectivamente. No entanto, não foram observados efeitos no teste de produção de testosterona testicular fetal em nenhuma das doses testadas. Nos testes YAS e Hershberger não foram observadas atividades androgênicas agonistas ou antagonistas. Nas condições experimentais testadas, a dipirona e seus metabólitos inibiram a esteroidogênese in vitro, mas não in vivo. Os efeitos (anti)androgênicos mediados por receptores não foram observados in vitro ou in vivo. Sendo assim, a dipirona demonstrou potencial para inibir a esteroidogênese, porém somente em concentrações não relevantes terapeuticamente. Estudos futuros devem investigar os efeitos da exposição in utero e lactacional à dipirona sobre o desenvolvimento pós-natal da prole, com ênfase em parâmetros endócrinos e reprodutivos. Palavras-chave: Desreguladores endócrinos. Analgésicos. Dipirona. Metamizol. Esteroidogênese in vitro H295R. Esteroidogênese testicular fetal. Yeast androgen screen. Teste de Hershberger. / Abstract: Many chemicals can disrupt the endocrine system and cause adverse health effects on exposed individuals. The exposure to these substances, known as endocrine disrupters, is particularly concerning to developing organisms. Mild analgesics such as paracetamol, acetylsalicylic acid and ibuprofen, are among the most used drugs worldwide and have been recently associated with antiandrogenic effects, inhibiting testosterone production by the fetal testis. Due the high prevalence of analgesic use during pregnancy, there is a concern about the possible risks associated with prenatal exposure to these drugs. In Brazil, dipyrone (metamizole) is the most commonly used analgesic, and although its use is not recommended during pregnancy, it is known that many women use this drug over this period. However, its potential endocrine disrupting effects have not yet been investigated. The aim of this study was examine the effects of dipyrone and its two major metabolites, 4-Metylaminoantipyrine (MAA) and 4-Aminoantipyrine (AA), on steroidogenesis and receptor-mediated (anti)androgenic activities in vitro and in vivo trough different assays. For assessment of dipyrone effects on steroidogenesis, were measured the production of steroid hormones in human adrenocarcinoma H295R cells after exposure to dipyrone, MAA and AA, as well as fetal testicular testosterone production in rats following maternal dipyrone exposure between gestational days 14 and 18, a critical period for androgen-dependent sexual differentiation. Androgen agonistic and antagonistic effects were examined in vitro for dipyrone and its two metabolites in a yeast-based transcriptional activation reporter gene assay (Yeast Androgen Screen - YAS), and in vivo for dipyrone through the Hershberger assay, a screening test that uses androgen-dependent tissues as biomarkers of androgenic action in castrated rats. In vitro, were tested a wide range of concentrations of dipyrone, MAA and AA (0.1-1000 ?M) while in the in vivo assays were used three human relevant dipyrone doses (50, 100, 200 mg/kg/day). In the H295R steroidogenesis assay, dipyrone, MAA and AA reduced the production of androgens and corticosteroids. For MAA and AA, the lowest concentration to reduce testosterone production (314 ?M) was approximately 4 and 13 times higher than the maximum plasma concentrations reported in humans (75.9 and 24.1 ?M), respectively. However, no effects were observed in the fetal testicular testosterone production assay at any dose. In the YAS and Hershberger assays, no androgen agonistic or antagonistic activities were observed. In the tested experimental conditions, dipyrone and its metabolites inhibited steroidogenesis in vitro, but appear not to do so in vivo. Receptor-mediated androgenic or antiandrogenic effects were not observed in vitro or in vivo. Thus, dipyrone has the potential to inhibit steroidogenesis, however only at concentrations that are not relevant under normal medical use. Future studies should examine the effects of in utero and lactational dipyrone exposures on offspring development, with particular focus on sensitive endocrine and reproductive endpoints. Key-words: Endocrine disruptors. Analgesics. Dipyrone. Metamizole. H295R steroidogenesis assay. Fetal rat testosterone production. Yeast androgen screen. Hershberger assay.

Nos últimos anos, o ambiente marinho tem sido pesquisado para uma variedade de compostos com diferentes atividades biológicas. Entre todos os organismos marinhos, as esponjas representam uma das fontes mais promissoras de novas drogas contra o câncer. Embora o litoral brasileiro seja o segundo mais extenso depois da Austrália, existem poucos estudos com esponjas marinhas coletadas no Brasil objetivando a descoberta de novos fármacos. Nesse trabalho, nós investigamos os efeitos de diferentes extratos da esponja marinha Polymastia janeirensis na viabilidade de uma linhagem de glioma humano (U138MG). Além disso, avaliamos a seletividade do efeito, caracterizamos os mecanismos envolvidos no processo de morte celular e isolamos as frações ativas responsáveis pelas atividades encontradas. De uma maneira geral, um efeito antiproliferativo foi observado quando as células forma expostas aos extratos (aquoso e orgânico) da esponja. Entretanto, as doses mais altas (50 e 100 μg/ml) foram extremamente citotóxicas, inibindo mais de 80% a proliferação e a viabilidade celular. Além disso, uma morte celular por necrose foi observada com essas doses, enquanto uma morte celular por apoptose foi observada com a dose mais baixa (10 μg/ml). Nós também demonstramos que a rota apoptótica ativada em resposta aos extratos era a via intrínseca, e que a produção de radicais livres estava, pelo menos em parte, relacionada ao efeito bifásico (apoptose ou necrose) encontrado. Os resultados aqui apresentados demonstram a existência de uma seletividade do efeito citotóxico, uma vez que os extratos não induziram morte em culturas de astrócitos na dose em que foi observada morte por apoptose nos gliomas. Ademais, uma potente atividade apoptótica foi observada com o composto ativo isolado da esponja marinha alvo desse estudo. Os nossos resultados sugerem que a esponja marinha alvo desse estudo pode ser considerada uma boa fonte para o desenvolvimento de novas drogas contra o câncer. / Over the last years, the marine environment has been screened for a variety of compounds with different biological activities. Among all marine organisms, sponges represent one of the most promising source of new drug leads for cancer. Although Brazil has the second most extensive coastline after Australia, there are just few reports in which the authors have screened Brazilian sponge extracts for biological activities. In this work, we examine the anti-proliferative effects of crude extracts of the marine sponge Polymastia janeirensis in the U138MG human glioma cell line. Moreover, we investigate the effects on selective cytotoxicity in the glioma cells in comparison with a normal, untransformed cell culture, as well as examine the apoptotic pathway activated in response to treatments with extracts of P. janeirensis. Yet, we performed a bioassayguided fractionation to found the active fractions in the extracts. Exposure of glioma cells to treatments resulted in cell number decrease with both aqueous and organic extracts. Moreover, sponge extracts reduced glioma cell viability. However, higher doses (50 e 100 μg/ml) induced a stronger cytotoxic effect when compared to the lower dose tested (10 μg/ml), inhibiting more than 80% of cellular growth and viability. Our results showed that sponge extracts caused necrosis in the glioma cell line at higher doses, while a high percentage of apoptotic glioma cells were observed at 10 μg/ml. We also demonstrated that marine sponge extracts induces oxidative cell death through a receptor-independent pathway under our assays condictions, and ROS productions may be related to the biphasic effect (apoptosis or necrosis) observed. Furthermore, our results suggested a selective cytotoxic effect on glioma cell line compared to a normal cell culture, since the effect on viability found in glioma cells was not observed in astrocyte cultures with the lower dose (10 μg/ml). Yet, a strong apoptotic activity was observed with the active fraction isolated from P. janeirensis. Our results suggest that this marine sponge may be considered a good source for new antiglioma metabolites.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-10-23T19:18:43Z No. of bitstreams: 1 2017_LarizzaHellenSantanaMatos.pdf: 5243956 bytes, checksum: 709a3338ac77e8199576d4994ea2209b (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-10-24T14:42:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_LarizzaHellenSantanaMatos.pdf: 5243956 bytes, checksum: 709a3338ac77e8199576d4994ea2209b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-24T14:42:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_LarizzaHellenSantanaMatos.pdf: 5243956 bytes, checksum: 709a3338ac77e8199576d4994ea2209b (MD5) Previous issue date: 2017-10-24 / O câncer é uma doença complexa e multifatorial que possui alta incidência e mortalidade em todo mundo. Os fármacos utilizados na terapia convencional apresentam inúmeros efeitos adversos e resistências, portanto existe a necessidade de desenvolvimento de novos antineoplásicos mais seguros e eficazes. O monastrol surgiu como uma opção para o tratamento do câncer e derivados diidropirimidinonas foram sintetizados e seu efeito antitumoral investigado. Os compostos 4p e 4bc apresentaram em estudos prévios atividade citotóxica contra linhagens de adenocarcinoma (MCF-7 e MDA-MB-231), sendo seletiva para as células tumorais. Diante dos resultados in vitro o presente estudo tem como objetivo a avaliação toxicológica aguda in vivo desses derivados e traçar o perfil da biodisponibilidade. Inicialmente foi avaliada a toxicidade após administração oral do 4p e 4bc, logo depois através de um estudo adicional pela via intravenosa apenas para o 4bc, não sendo observada morte, sinais clínicos de toxicidade em todas as doses e vias avaliadas. Com base nesse estudo para a exposição oral os compostos foram classificados como categoria 5 pela GHS. Também não foram reveladas alterações clinicamente relevantes no consumo de ração, água, ganho de peso e índice dos órgãos em ambos os estudos. Os exames histológicos e anatomopatológicos revelaram normalidade em todos os grupos dos ensaios. Através dos exames hematológicos e bioquímicos os parâmetros que se apresentavam fora da normalidade para a administração oral (Leucócitos, Monócitos, Contagem de plaquetas, Ureia) e intravenosa (Leucócitos, Monócitos, Contagem de plaquetas, Ureia e AST) foram relatados para todos os grupos, indicando não ser um efeito da exposição aos DHPMs. A diferença significativa e clinicamente relevante reportada entre todos os grupos tratados e os controles foi revelada após a administração pela via intravenosa do 4bc, para os parâmetros triglicerídeos e glicose. Não foram determinados os compostos no sangue após exposição aguda oral e intravenosa através da cromatografia líquida de alta eficiência e ensaio de luminescência. Os resultados sugerem baixa toxicidade aguda pelas vias avaliadas, sendo necessária a continuidade dos estudos e toxicidade e avaliar mais profundamente o perfil farmacocinético dos derivados 4p e 4bc. / Cancer is a complex and multifactorial disease that has a high incidence and mortality worldwide. Drugs used in conventional therapy have numerous adverse effects and resistance. The development safer and more effective antineoplastic agents. Monastrol emerged as an option for the treatment of cancer and dihydropyrimidinone derivatives were synthesized and its antitumor effect investigated. Compounds 4p and 4bc showed selective cytotoxicity for tumor cells in previous studies against adenocarcinoma (MCF-7 and MDA-MB-231) lines. In view of the in vitro results, the present study has as its objective the acute toxicological evaluation in vivo of these derivatives and to trace the bioavailability profile. Initially toxicity was assessed following oral administration of 4p and 4bc, and then further study by intravenous route only for 4bc, and no clinical signs of toxicity were observed at all doses and routes evaluated. Based on this study for oral exposure the compounds were classified as category 5 by the GHS. Further analysis showed no clinically relevant changes in feed intake, water intake, weight gain and organ index. Histological and anatomopathological studies revealed normality in all groups of the trials. Hematological and biochemical tests revealed abnormal parameters for oral administration (Leukocytes, Monocytes, Platelet Count, Urea) and intravenous (Leukocytes, Monocytes, Platelet Count, Urea and AST) were reported for all groups, indicating not to be an effect of exposure to DHPMs. The significant and clinically relevant difference reported between all treated groups and controls was revealed following intravenous administration of 4bc for the triglycerides and glucose parameters. No compounds were determined in the blood after acute oral and intravenous exposure through high performance liquid chromatography and luminescence assay. The results suggest low acute toxicity by the routes evaluated, and the continuity of the studies and toxicity is necessary and more deeply evaluate the pharmacokinetic profile of derivatives 4p and 4bc.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-11-22T20:15:25Z No. of bitstreams: 1 2017_AnnaKarolinadeCarvalhoAbreu.pdf: 3812725 bytes, checksum: 38268bb27c63000fd09e9b1516a24020 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-11-24T15:22:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_AnnaKarolinadeCarvalhoAbreu.pdf: 3812725 bytes, checksum: 38268bb27c63000fd09e9b1516a24020 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-24T15:22:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_AnnaKarolinadeCarvalhoAbreu.pdf: 3812725 bytes, checksum: 38268bb27c63000fd09e9b1516a24020 (MD5) Previous issue date: 2017-11-24 / A fadiga relacionada ao câncer é definida como uma sensação subjetiva de cansaço ou exaustão física, emocional e/ou cognitiva, angustiante, persistente, que não está associada a realização de atividades recentes, mas sim a própria doença e/ou ao tratamento. Por afetar diretamente a qualidade de vida dos pacientes com câncer, diversos estudo vem sendo desenvolvidos a fim de identificar uma intervenção efetiva para redução ou controle deste sintoma. O ginseng, devido as suas propriedades farmacológicas e fisiológicas, incluindo a sua capacidade de diminuir a fadiga, tem sido alvo de estudos em diversos países. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar a efetividade do ginseng para o tratamento de fadiga relacionada ao câncer. Trata-se de revisão sistemática, cujo protocolo foi registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sendo identificado pelo número CRD42016049804. As buscas foram realizadas nas seguintes bases eletrônicas de dados: PubMed, Cochrane CENTRAL, Web of Science, LILACS, Scopus e CINAHL; além do Google Acadêmico para busca na literatura cinzenta. Apenas estudos clínicos que avaliaram o uso de ginseng para reduzir a fadiga foram incluídos e analisados. As buscas resultaram num total de 601 artigos potencialmente relevantes. Após a remoção de duplicatas, 323 artigos foram selecionados dos quais 15 foram submetidos a leitura na íntegra. Apenas três estudos, publicados em inglês entre os anos de 2010 e 2015, foram incluídos. O ginseng americano (Panax quinquefolius) foi utilizado em doses de 750 mg/dia, 1.000 mg/dia e 2.000 mg/dia, e o ginseng asiático (Panax ginseng) na dose de 800 mg/dia. Em todos os estudos, as doses mais elevadas de ginseng mostraram-se efetivas na redução da fadiga relacionada ao câncer. Limitações importantes no que concerne a heterogeneidade da amostra e as escalas utilizadas para mensurar os níveis de fadiga relacionada ao câncer foram apresentadas. No entanto, os resultados dessa revisão demonstram que o ginseng pode ser uma substância importante para o manejo desse sintoma. Todavia, o desenvolvimento de estudos que possibilitem melhor compreensão da atividade biológica em relação à fadiga e estratégias que busquem maximizar os efeitos positivos do ginseng se fazem necessários. / Cancer-related fatigue is defined as a subjective feeling of physical, emotional, and/or cognitive distressing, persistent fatigue or exhaustion that is not associated with recent activities, but rather the disease itself and/or the relevant treatment. Because it directly affects the quality of life of cancer patients, several studies have been developed in order to identify an effective intervention to reduce or control this symptom. Ginseng, due to its pharmacological and physiological properties, including its ability to reduce fatigue, has been the subject of studies in several countries. Therefore, this study aimed to evaluate the effectiveness of ginseng for the treatment of cancer-related fatigue. It is a systematic review, whose protocol was registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), identified by the number CRD42016049804. The searches were carried out in the following electronic databases (beyond Google Scholar so as to include gray literature): PubMed, Cochrane CENTRAL, Web of Science, LILACS, Scopus, and CINAHL. Only clinical studies that evaluated the use of ginseng to reduce fatigue were included and analyzed. The searches resulted in a total of 601 potentially relevant articles. After the removal of duplicates, 323 articles were selected, of which 15 were read in full. Only three studies, published in English between the years 2010 and 2015, were included. American ginseng (Panax quinquefolius) was used at doses of 750 mg/day, 1,000 mg/day and 2,000 mg/day, and Asian ginseng (Panax ginseng) at a dose of 800 mg/day. In all studies, higher doses of ginseng were shown to be effective in reducing fatigue. Important limitations regarding the heterogeneity of the sample and the scales used to measure levels of cancer-related fatigue were also presented. Nevertheless, the results of this review demonstrate that ginseng may be an important substance for the management of this symptom. However, more studies that lead to a better understanding of the biological activity in relation to fatigue and strategies that seek to maximize the positive effects of ginseng are necessary. / La fatiga relacionada con el cáncer se define como una sensación subjetiva de agotamiento o extenuación física, emocional y/o cognitiva, angustiante, persistente, que no está relacionada con la realización de actividades recientes, sino con la propia enfermedad y/o el tratamiento. Por afectar directamente la calidad de vida de los pacientes con cáncer, numerosos estudios se han desarrollado con el objetivo de identificar una intervención efectiva para la reducción o control de este síntoma. El ginseng, gracias a sus propiedades farmacológicas y fisiológicas, incluyendo su capacidad para disminuir la fatiga, ha sido el objeto de estudios en diferentes países. Por lo tanto, este estudio ha tenido como objetivo evaluar la efectividad del ginseng para el tratamiento de la fatiga relacionada con el cáncer. Se trata de una revisión sistemática, cuyo protocolo se ha registrado en el International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), identificado por el número CRD42016049804. Las búsquedas se realizaron en las siguientes bases electrónicas de datos: PubMed, Cochrane CENTRAL, Web of Science, LILACS, Scopus y CINAHL; además del Google Académico para la búsqueda en la literatura gris. Solo se incluyeron y analizaron estudios clínicos que evaluaron el uso de ginseng para reducir la fatiga. Las búsquedas resultaron en un total de 601 estudios probablemente relevantes. Después de la eliminación de los duplicados, 323 artículos han sido seleccionados, de los cuales 15 fueron sometidos a una lectura en su totalidad. Solo se incluyeron tres estudios, publicados en inglés, entre los años 2010 y 2015. El ginseng americano (Panax quinquefolius) ha sido utilizado en dosis de 750 mg/día, 1.000 mg/día y 2.000 mg/día, y el ginseng asiático (Panax ginseng) en la dosis de 800 mg/día. En todos los estudios, las dosis más altas de ginseng se han revelado efectivas, en la reducción de la fatiga. Se han observado limitaciones importantes en cuanto a la heterogeneidad de la muestra y las escalas utilizadas para tomar las medidas de los niveles de fatiga relacionada con el cáncer. Sin embargo, los resultados de esta revisión sistemática indican que el ginseng puede ser una sustancia importante para el manejo de este síntoma. El desarrollo de estudios que posibiliten una mejor comprensión de la actividad biológica en relación a la fatiga y estrategias que busquen maximizar los efectos positivos del ginseng, no obstante, se hacen necesarios.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-03-05Bitstream added on 2014-06-13T20:49:53Z : No. of bitstreams: 1 santos_mb_me_botib.pdf: 406376 bytes, checksum: e3bf80284bc0601811da0e5c76ccb445 (MD5) / Os ensaios na area de farmacologia cl nica envolvem coletas sangu neas e medidas da informação (concentração de um fármaco) em horários pré estabelecidos. A prática atual, na maioria das vezes, estabelece os tempos de coleta arbitrariamente, o que pode resultar em dados pouco informativos para ajustar um modelo. Uma metodologia para resolver este tipo de problema e a construcão de delineamentos otimos. Em geral, os modelos envolvem equações não lineares. Sendo que um modelo popular e o modelo monocompartimental (de primeira ordem de absorção e eliminação) que possui três parâmetros. O problema principal de delineamento para modelos não lineares e que a matriz de variâncias e covariâncias dos estimadores dos parâmetros depende dos valores destes, dificultando o planejamento. Outra dificuldade é que várias coletas são realizadas num mesmo sujeito e portanto as respostas são correlacionadas. Assim, a matriz de variâncias e covariâncias depende também das correlações que podem ser incorporadas considerando-se um modelo não linear com efeitos aleatórios. Esse trabalho visa o estudo da teoria de delineamentos... / Trials in clinical pharmacology involves colleting blood samples and measuring the concentration of a drug at pre-especi ed moments. Current practice, usually xes the point times arbitrarily, which can result in uninformative data to t the aimed model. A methodology for solving such problems is the construction of optimum designs. In general, the models involve nonlinear equations. A popular model is the one-compartment model ( rst-order absorption and elimination). This model has three parameters. The main problem of design for nonlinear models is that the matrix of variances and covariances of the estimators of the parameters depends on the values of these, making the planning more di cult. Another di culty is that several samples are performed in the same subject and therefore the responses are correlated. The matrix of variances and covariances also depends on the correlations. The correlations can be incorporated by considering a nonlinear model with random e ects. This work aims to study the theory of optimal designs and the construction of algorithm to optimize designs under the nonlinear model with xed e ects and random e ects. The methodology can produce local optimum designs at some prior value of the parameters or try to reach global optimum through the incorporation of probability distributions of the parameters which are taken into account when calculating the value of the criterion used such designs are called Bayesians. Based on the results of an experiment from the literature D and Aw local and Bayesian optimum designs were obtained. To compare designs their e ciencies were calculated

Orientador : Prof. Dr. Roberto Andreatini / Coorientador : Prof. Dr. Edmar Miyoshi / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/02/2017 / Inclui referências : f. 71-85 / Resumo: A Doença de Parkinson (DP) se caracteriza pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), levando a redução de dopamina em toda a via nigroestriatal. Esse é o principal mecanismo fisiopatológico envolvido com o desenvolvimento dos sintomas motores da doença. Entre esses sintomas, podemos destacar as alterações da fala, que aparecem precocemente. Os sintomas não motores, como a depressão (que pode ser desenvolvida precocemente) e o prejuízo de memória (que se agrava com o decorrer da doença) pioram substancialmente a qualidade de vida desses pacientes. Esses sintomas podem ser reproduzidos em modelos animais da DP. A cetamina é um antagonista de receptor N-metil D-aspartato (NMDA) do glutamato e apresenta atividade antidepressiva rápida e duradoura, quando administrada uma vez por semana. Além disso, antagonistas de NMDA parecem reverter prejuízos de memória procedural. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade da cetamina em sintomas da DP em modelo animal bilateral intranigral de 6- hidroxidopamina (6-OHDA). Através do teste de preferência por sacarose e natação forçada modificada, foi identificada atividade antidepressiva da cetamina nos ratos lesionados com 6-OHDA nas três doses testadas (5, 10 e 15mg/kg), bem como a reversão do prejuízo de memória social desses animais. A imunohistoquímica de Tirosina Hidroxilase (TH) não demonstrou reversão da perda da população de neurônios dopaminérgicos na SNpc. Além disso, a lesão com 6-OHDA provocou alterações vocais nos ratos, identificadas pelo teste de vocalização ultrassônica (USV). Em paralelo, alguns parâmetros motores referentes a marcha do animal se mostraram alterados no teste catwalk. As alterações vocais não foram revertidas pela cetamina. A redução de USVs não está relacionada com o comportamento tipo depressivo, ressaltando sua ligação com o distúrbio motor. Assim, concluiu-se que a cetamina apresenta atividade interessante na reversão rápida e duradoura da depressão e das alterações na marcha e do comprometimento de memória, indicando um perfil promissor para uso clínico na DP. Palavras- Chaves: Doença de Parkinson, Depressão, Memória, Vocalização Ultrassônica, Catwalk. / Abstract: Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc), leading to the reduction of dopamine throughout the nigrostriatal pathway. This is the main pathophysiological mechanism involved with the development of the motor symptoms of the disease. Among these symptoms, we can highlight the speech changes, which appear early. Non-motor symptoms, such as depression (which may be developed early) and memory impairment (which worsens with disease progress) substantially reduce life quality of these patients. These symptoms may be reproduced in animal models of PD. Ketamine is an N-methyl Daspartate (NMDA) antagonist of glutamate receptor and exhibits rapid and lasting antidepressant activity when administered once a week. In addition, NMDA antagonists appear to reverse procedural memory impairments. Thus, the objective of the present study was to evaluate the activity of ketamine in PD symptoms in a bilateral intranigral animal model of 6-hydroxydopamine (6- OHDA). Through the preference test for sucrose and modified forced swimming, antidepressant activity of ketamine in 6-OHDA-injured rats was identified in the three doses tested (5, 10 and 15mg / kg), similarly, ketamine caused a reversal of the social memory impairment of these animals . Immunohistochemistry of Tyrosine Hydroxylase (TH) did not demonstrate reversal of the population loss of dopaminergic neurons in the SNPC. In addition, 6-OHDA injury provoked vocal changes in the rats, identified by the ultrasonic vocalization test (USV). In parallel, some motor parameters related to the gait of the animal were altered in the catwalk test. The vocal changes were not reversed by ketamine. The reduction of USVs is not related to the depressive type behavior, emphasizing its connection with the motor disorder. Thus, it was concluded that ketamine presents interesting activity in the rapid and long-term reversion of depression and changes in gait and memory impairment, indicating a promising profile for clinical use in PD. Key Words: Parkinson's Disease, Depression, Memory, Ultrasonic Vocalization, Catwalk.

Resumo: Transtorno Bipolar de Humor está entre as seis condições médicas mais incapacitantes no mundo e é considerada a terceira causa de morte entre pessoas de 15 a 24 anos de idade. Contudo, a falta de medicamentos adequados e modelos animais apropriados torna difícil o entendimento da sua etiopatogenia. Portanto, se faz necessário o estudo de modelos que melhor mimetizem episódios maníacos a fim de estudar drogas que são mais eficientes em um grupo maior de pessoas. O presente estudo objetivou avaliar o efeito do tratamento neonatal com uma única dose de Mifepristona (20, 100 ou 200 ?g, s.c.) no comportamento adulto. Na primeira etapa (100 dias de idade), foi analisada a locomoção dos animais testados através do teste de campo aberto, e também foi realizado o teste de preferência a sacarose. O grupo 20 ?g mostrou diminuição estatisticamente significativa na locomoção quando comparado ao grupo controle. Na segunda etapa (168 dias de idade), ambos os testes foram realizados novamente, após os animais serem expostos ao estresse agudo induzido por imobilização. Quando os resultados da segunda etapa foram comparados ao da primeira etapa, o grupo 20 ?g mostrou diminuição estatisticamente significante na preferência à sacarose. A menor dose utilizada nos experimentos foi capaz de induzir um comportamento tipo-depressivo, e nenhuma das outras doses testadas foi capaz de mimetizar um comportamento tipo-maníaco.

Orientadora : Profª Drª Juliana Geremias Chichorro / Coorientadora : Profª Drª Joice Maria da Cunha / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 17/02/2017 / Inclui referências : f. 58-72 / Resumo: O diabetes mellitus é um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultado de defeitos na ação ou secreção da insulina. A complicação mais prevalente do diabetes é a neuropatia diabética periférica que ocasiona alterações sensoriais manifestadas inicialmente por sintomas positivos, tais como dor e alodinia, os quais podem ser seguidos por sintomas negativos, tais como a hipoalgesia e hipoestesia. Existem evidências clínicas de que pacientes com diabetes apresentam maior incidência de dor orofacial. Em adição, em modelos animais de diabetes induzido pela administração única intraperitoneal de estreptozotocina (STZ), há a descrição do desenvolvimento de hiperalgesia facial ao calor. Os mecanismos relacionados a fisiopatologia desta alteração sensorial, no entanto, ainda não estão totalmente esclarecidos. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a contribuição de receptores de potencial transitório vanilóide tipo 1 (TRPV1), principal receptor envolvido na transdução de estímulos térmicos de calor, a nível periférico e central na hiperalgesia térmica em ratos Wistar machos com diabetes induzido por injeção intraperitoneal de STZ (60 mg/kg). Para isto, a hiperalgesia térmica facial foi avaliada antes e semanalmente até a quarta semana após a indução do diabetes. Em ratos diabéticos foi avaliado o efeito do tratamento diário com insulina bem como do tratamento com o antagonista de receptores TRPV1 capsazepina, quando administrado no lábio superior, no gânglio do trigêmeo (TG) ou no subnúcleo caudalis (Sp5C) do núcleo sensorial trigeminal na quarta semana após indução do diabetes. Em ratos naive, o efeito da capsazepina administrada nos três diferentes sítios descritos acima foi avaliado na hiperalgesia facial térmica induzida pela administração de capsaicina no lábio superior dos animais. Alterações na expressão de receptores TRPV1 periféricos (i.e. nervo infraorbital e TG) e centrais (i.e Sp5C) foram avaliadas em amostras coletadas quatro semanas após a indução do diabetes. Os resultados mostram que os ratos desenvolvem hiperalgesia facial ao calor desde a primeira até a quarta semana após a injeção de STZ, a qual foi prevenida pelo tratamento diário com insulina. A injeção de capsazepina no lábio superior, TG ou Sp5C resultou em redução significativa da hiperalgesia térmica facial tanto em ratos diabéticos quanto em ratos naive que receberam uma injeção prévia de capsaicina no lábio superior. Em conjunto, os resultados sugerem os receptores TRPV1 periféricos e centrais contribuem na hiperalgesia facial ao calor em ratos diabéticos e que a hiperalgesia orofacial ao calor está relacionada ao estado hiperglicêmico. Palavras-chave: diabetes, dor neuropática, receptor TRPV1, nervo trigêmeo, gânglio do trigêmeo, subnúcleo caudalis, capsaicina. / Abstract: Diabetes mellitus represent an heterogeneous group of metabolic disturbs which has in common hyperglycemia, as a result of defects in insulin action or release. The most frequent diabetes complication is diabetic peripheral neuropathy, which leads to sensory alteraltions manifested by positive symptons, such as pain and allodynia, which may be followed by negative symptons, including hypoalgesia and hypoesthesia. There is clinical evidence that diabetic patients present increased incidence of orofacial pain. Additionally, in animal models of diabetes the administration of streptozotocin (STZ) induces facial heat hyperalgesia, but the mechanisms remain to be elucidated. Thus, the use of animal models to investigate peripheral and central mechanisms and changes in the trigeminal system after diabetes induction by STZ is clearly warrantedIn the present study, diabetes was induced in male Wistar rats by STZ (60 mg/kg, i.p) and facial heat hyperalgesia was assessed once a week up to four weeks. In diabetic rats, it was assessed the effect of daily insulin treatment and of capsazepine injection into the upper lip, trigeminal ganglion (TG) or subnucleus caudalis (Sp5C) on facial heat hyperalgesia. In naïve rats, the effect of capsazepine injected in the three different sites was assessed in heat hyperalgesia induced by upper lip injection of capsaicin. Changes in peripheral (i.e. infraorbital nerve and TG) and central (i.e Sp5C) TRPV1 expression were evaluated four weeks after diabetes induction. Diabetic rats exhibited facial heat hyperalgesia from the first up to the fourth week after STZ injection, which was prevented by insulin treatment. Capsazepine injection into the upper lip, trigeminal ganglion or medullary subarachnoid space resulted in significant reduction of facial heat hyperalgesia in diabetic rats, as well as capsaicin-treated naïve rats. Compared to naïve rats, diabetic rats exhibited a significant decrease in TRPV1 expression in the infraorbital nerve, but increased expression in the trigeminal ganglion. Conclusion: Our results suggest that peripheral and central TRPV1 receptors participate in facial heat hyperalgesia in diabetic rats, which is related to the hyperglycemic state. Keywords: diabetes, neuropathic pain, TRPV1 receptores, trigeminal nerve, trigeminal ganglion, subnucleus caudalis, capsaicin.

Orientador : Prof. Dr. Marcelo de Meira Lima Santos / Coorientadora : Profª Drª Maria A. B. F. Vital / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 07/07/2014 / Inclui referências : f. 52-56;66-74 / Resumo: Tem sido observado níveis plasmáticos de melatonina alterados em pacientes com Doença de Parkinson (DP) e a administração exógena desse neurohormônio apresenta efeitos benéficos nas alterações não motoras da DP, como distúrbios do humor. Tem sido sugerido que alterações nos receptores MT2 da melatonina estariam envolvidos no aparecimento da depressão. Assim, o presente estudo investigou a modulação de receptores MT2 estriatais no comportamento tipo-depressivo em um modelo de DP induzido por rotenona. Ratos Wistas machos receberam infusão intranigral de rotenona (12 ?g/?L) e após sete dias foram submetidos a privação de sono paradoxal (PSREM) durante 24h. Após esse período, receberam infusão no estriado do agonista seletivo MT2, 8-M-PDOT (10 ?g/?L), antagonista seletivo MT2, 4-P-DDOT (5 ?g/?L), ou do veículo. Após 30 minutos da infusão das drogas, os animais foram avaliados no teste de natação forçada modificado, e então permitidos dormir o sono rebote (REB). Os ratos foram re-testados no dia seguinte, e o estriado, substância negra pars compacta (SNpc) e hipocampo foram coletados para quantificação neuroquímica. O bloqueio de receptores MT2 estriatais demonstrou efeito tipo-antidepressivo, sendo potencializado pela PSREM. A ativação de receptores MT2 aumentou os níveis de DA no estriado e no hipocampo, enquanto que o bloqueio MT2 estriatal aumentou DA e NA na SNpc. O tratamento com 4-P-PDOT no grupo rotenona PSREM reduziu os níveis de 5-HT no estriado, hipocampo e SNpc. Entretanto, foi observado aumento do turnover de 5-HT nessas estruturas. Em conclusão, esses resultados demonstram o envolvimento neuroquímico no efeito tipo-antidepressivo induzido pelo 4-P-PDOT estriatal associado com a PSREM em um modelo de DP induzido pela rotenona. Palavras-chave: Dopamina, serotonina, 4-P-PDOT, 8-M-PDOT, Doença de Parkinson, rotenona, privação de sono paradoxal, substância negra pars compacta. / Abstract: It has been observed that the secretion pattern of melatonin is modified in Parkinson's disease (PD) patients and consequently the exogenous administration of this neurohormone could demonstrate beneficial effects regarding the non-motor alterations, specially mood disorders. It has been hypothesized that dysregulations of melatonin MT2 receptors may be involved in the installation of depression. Together with recent evidence based on the use of the intranigral rotenone model of PD, have led to the hypothesis that modulating the striatal MT2 receptor could provide a more comprehensive understanding of the antidepressant properties triggered. To further investigate this issue, male Wistar rats were infused with intranigral rotenone (12 ?g/?L) and seven days later subjected to a rapid eye movement sleep deprivation (REMSD) for 24 h. After, we injected within the striatum the MT2 selective agonist, 8-M-PDOT (10 ?g/?L), the MT2 selective antagonist, 4-P-PDOT (5 ?g/?L) or vehicle. Subsequently, they were tested in the forced swimming test and were allowed to perform the sleep rebound (REB). Then, the rats were re-tested and striatum, hippocampus and substantia nigra pars compacta (SNpc) were collected for neurochemical purposes. Results indicated substantial antidepressant effects promoted by the blockade of striatal MT2 receptors that were potentiated by REMSD. MT2 activation increased DA levels in the striatum and hippocampus, while MT2 blockade increase DA in the SNpc. 4-P-PDOT treatment of the rotenone REMSD group generated a decrement in 5-HT levels within the striatum, hippocampus and SNpc. However, increased 5-HT turnover was observed among these structures. Therefore, we demonstrated the neurochemical antidepressant effect induced by striatal 4-P-PDOT associated with REMSD in the rotenone model of PD. Key-words: Dopamine, serotonin, 4-P-PDOT, 8-M-PDOT, Parkinson's disease, rotenone, REM sleep deprivation, substantia nigra pars compacta.