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Efeitos do veneno de Naja naja kaouthia na junção neuromuscular e no musculo esqueletico de ratoReali, Marielga 01 August 2002 (has links)
Orientadores : Marcos Dias Fontana, Maria Alice da Cruz-Hofling / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T05:14:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2002 / Resumo: No planeta existem cerca de três mil espécies de serpentes, sendo aproximadamente 400 espécies consideradas peçonhentas (BARRAVIERA, 1997). A família Elapidae distribui-se pela Áfiica, Ásia, Austrália, Nova Guiné e Américas. Já as serpentes do gênero Naja e, especificamente a espécie Naja naja kaouthia, aqui estudada, distribui-se no Nordeste da Índia, Burma, Tailândia, Indochina e Norte da Malásia. A serpente Naja naja kaouthia, popularmente denominada na Ásia, por cobra, diferencia-se das outras espécies do gênero por apresentar uma marca atrás do pescoço, em formato de olho, sendo por isto denominada cobra monocellate. Este trabalho relata que o veneno de Naja naja kaouthia induz a um bloqueio neuromuscular nas preparações nervo :&ênico-diaITagmade ratos e biventer cervicis de pintainho. O veneno foi utilizado nas doses de 5 e 10 J-lg/mle produziu 85% de bloqueio neuromuscular em 36,75 :!:2,01 min, n=5, e 18 :!:0,57 min, n=3, p<O,OI,respectivamente. Com o intuito de avaliar a ação da atividade fosfolipásica do veneno na indução do bloqueio, experimentos foram feitos tratando-se o veneno com bromofenacil para brometo. Os resultados mostraram a ocorrência de 85% de bloqueio em 54 :!:4,62 min, n=3 e 29 :!: 0,57 min, n=3, p<O,OI, respectivamente para 5 e 10 J-lglmlde veneno com atividade PLA2 inibida. A neostigmina (Neo, 5,8 J-lM)e a 4-aminopiridina (4-AP, 53 J-lM) antagonizaram, parcialmente, o bloqueio produzido pela dose de 5 J-lglml do veneno total em ambas as preparações, que não foi revertido mesmo após sucessivas lavagens com solução de Tyrode. Estes resultados apontam para uma ação irreversível do veneno sobre os receptores nicotínicos colinérgicos e não sobre as fibras musculares da preparação. A contratura induzida pela acetilcolina em dia:&agmade rato desnervado (Ach, 22 J-lM)e em biventer cervicis de pintainho (37 J-lM)foi inibida pela ação do veneno (5 J-lglml).Já a contratura induzida na preparação biventer cervicis pelo KCI (134 J-lM)não foi alterada pelo veneno na mesma dose. o estudo dos potenciais bioelétricos das preparações de ratos mostrou que o veneno na dose de 5 J..lg/mIreduz a amplitude e a fteqüência dos potenciais de placa terminal em miniatura (pptm) até seu total desaparecimento, mas este bloqueio é completamente revertido pela Neo e pela 4-AP. Estudos à microscopia de luz e eletrônica de transmissão corroboraram os achados de que o veneno induz alterações dose-dependentes em relação as doses utilizadas, 5 e 10 J..lg/mIde veneno total induzem o aparecimento de 37% e 56% de fibras musculares lesadas, sendo esse número significativo (p<O.OI).Por outro lado, a investigação do grau de ação do componente fosfolipase do veneno no aparecimento de fibras mionecróticas revelou que com as doses de 5 J..lg/mIe 10 J..lg/mI de veneno com atividade PLAz inibida, o número de fibras lesadas diminuí, não significativamente, para 27% e 52%. Qualitativamente, porém, essas alterações eram similares com qualquer das doses utilizadas, o mesmo acontecendo com relação às alterações ultra-estruturais envolvendo as células musculares, os fascículos nerVososintramuscularese as junções neuromusculares. Concluindo, sugere-se que o veneno apresenta componentes neurotóxicos e miotóxicos, que podem estar atuando predominantemente sobre os receptores nicotínicos pós-sinápticos. Dentre esses componentes a PLAz sozinha, parece não ter um papel relevante no desenvolvimento das ações miotóxicas, sugere-se que os efeitos podem estar acontecendo devido a um sinergismo entre ela e a cardiotoxina / Abstract: Not informed. / Mestrado / Mestre em Farmacologia
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Estudos visando a sintese total do (-) dolabriferol : sintese total do (-) pironetinSousa, Marcio Alves de 03 August 2018 (has links)
Orientador : Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T11:27:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2002 / Doutorado
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Ação do acido salicilico e da dipirona na respiração de tecido gengival humano : estudo in vitroMendes, Carla Maria de Campos 03 August 2018 (has links)
Orientador: Antonio Carlos Neder / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-03T13:20:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1983 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed / Mestrado / Mestre em Odontologia
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Uso do 131I no estudo da ação da prilocaina na pressão intra-ocularArbex, Samir Tufic, 1939-2017 03 August 2018 (has links)
Orientador : Antonio Carlos Neder / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-03T12:45:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1976 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutor em Ciências
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Padrão de prescrição de medicamentos para idosos no sistema unico de saude no municipio de PiracicabaFonseca, José Eduardo da 17 December 1998 (has links)
Orientador: Gun Birgitta Bregsten Mendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-24T21:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1998 / Resumo: o crescimento da população idosa do Brasil tem importante impacto sobre a atenção à saúde. A elevada prevalência de doenças crônicodegenerativas é um dos fatores para a polifarmácia muitas vezes observada entre os idosos. Este estudo descreve o padrão de prescrição para idosos ambulatoriais atendidos nas unidades do Sistema Único de Saúde (SUS) em Piracicaba. Numa primeira etapa foram analisadas as receitas de idosos emitidas no SUS, no momento de sua dispensação em uma Farmácia Ensino, ao longo de 22 meses. Na segunda, foi determinada a prevalência de prescrição para idosos no SUS em um dia de atendimento pelos clínicos gerais. Na farmácia: 437 pacientes receberam em média 2.9:t 1.32 medicamentos. As cinco classes terapêuticas mais prescritas (% de pacientes) foram: Sistema cardiovascular (56.3%); Trato alimentar e metabolismo (35.2%); Sistema músculoesquelético (20.4%); Sangue e órgãos hematopoiéticos (19.2%); Sistema respiratório (13.9%). Os cinco medicamentos mais prescritos foram: hidro~lorotiazida, ácido acetilsalicílico, digoxina, cinarizina, diclofenaco. No SUS: a prescrição de 53 idosos foi analisada. A distribuição percentual das classes terapêuticas e dos fármacos mais prescritos foi muito semelhante à da Farmácia. A padronização de medicamentos no SUS deveria levar em conta a farmacologia clínica do idoso. A prevalência no ponto é uma alternativa metodológica eficaz, rápida, e econômica para fazer diagnóstico da exposição a medicamentos. Descritores: prescrição de medicamentos, idosos, pacientes ambulatoriais, prevalência no ponto, Sistema Único de Saúde / Abstract: The fast growth of the Brazilian elderly population heavily burdens the health care services due to the high prevalence of chronic-degenerative diseases. This study describes the pattern of drug prescription for the elderly outpatients within the National Health System in the city of Piracicaba, state of São Paulo, in southeast Brazil. First, ali medicines prescribed to elderly patients were copied from the prescription orders received at the primary health care facilities when dispensed by a teaching pharmacy. Second, a one day prevalence of the drug prescriptions for the elderly patients issued by the general practitioners was determined at 16 health facilities of the National Health System. Drug selection, drugs' daily doses and drug associations were evaluated.
At the pharmacy 437 elderly were interviewed along a period of 22 months. They received 1282 prescription items, 2.9 :t 1.32 medicines per patient. The five most prescribed drug classes (% of the patients) were: C- Cardiovascular system (56.3%); A- Alimentary tract and metabolism (35.2%); M- Musculo-skeletal system (20.4%); B-Blood and blood forming organs (19.2%); R-Respiratory system (13.9%): The ten most prescribed drugs were hydrochlorotiazide, acetylsalicylic acid, digoxin, cinarizine, diclofenac, methyldopa, glibenclamide, nifedipine, vitamins and propatilnitrate. At the primary'health care facilities the prescripti9ns of 53 elderly were analyzed. The percent distribution of the most prescribed drug classes and the most prescribed drugs were quite similar. In both cases, no adjustment to the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the elderly could be documented. The drug formulary of the National Health System should include therapeutic options to provide the aged with a pharmacotherapy that takes into account the clinical pharmacology of the elderly. Methodologically, when the goal is to describe drug exposure, a one day assessment (point prevalence) may be appropriate. Key words: drug prescription, elderly, outpatients, point prevalence, National Health System / Mestrado / Mestre em Farmacologia
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Ações antiulcerogenicas do extrato aquoso liofilizado de Dalbergia monetaria Lineu (Veronica)Cota, Ricardo Henrique dos Santos 02 January 1999 (has links)
Orientadores: Alba Regina M. Souza Brito, Domingos Savio Nunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-25T08:56:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1999 / Resumo: O chá das cascas de Dalbergia monetaria L. é comumente utilizado na "medicina popular" do Brasil para o tratamento das disfunções gástricas. Várias substâncias biologicamente ativas têm sido isoladas do extrato aquoso liofilizado (LIO) de Dalbergia monetaria L.. Dentre elas, as proantocianidinas cuja ocorrência foi verificada pela primeira vez no gênero Dalbergia por Nunes et al (1989), poderiam ser responsáveis por sua atividade antiu1cerogênica; atividade farmacológica avaliada nos estudos de Souza Brito et al (1995). Dessa forma, o objetivo dessa dissertação foi investigar a toxicidade, a atividade antiulcerogênica e os possíveis mecanismos de ação pelos quais o LIO poderia exercer sua atividade. Tanto a toxicidade aguda do LIO, estudada em camundongos, quanto a citotoxicidade, estudada em fibroblastos da linhagem V79 de pulmão de hamster chinês, demonstraram que o LIO não apresenta substâncias potencialmente tóxicas. A atividade antiulcerogênica do LIO de Dalbergia foi avaliada em estômago de ratos submetidos a quatro modelos clássicos de indução de lesões gástricas: etanol, estresse por restrição e frio, ligadura do piloro e indometacina. Os resultados demonstraram que o LIO, administrado oralmente, diminuiu significativamente e de forma dose-dependente o Índice Ulcerativo (IU) em ratos submetidos à indução de úlcera por etanol (41 %), estresse (40%) e ligadura de piloro (460/0). Ao contrário dos resultados observados nos outros modelos, o LIO não foi capaz de inibir o aparecimento das lesões gástricas induzi das por indometacina. Dentre os possíveis mecanismos de ação antiulcerogênica foi estudada a possibilidade do LIO estar aumentando a síntese de prostaglandinas e/ou a síntese de muco na mucosa gástrica. Os resultados demonstraram que o LIO não alterou a síntese de muco quando comparado à carbenoxolona, mas produziu um aumento significativo na síntese de prostaglandinas. Um outro mecanismo de ação estudado foi a possível interferência do LIO sobre os os mecanismos fisiológicos da secreção ácida gástrica, através de antagonismo aos receptores H2 da histamina e M 1 da acetilcolina, responsáveis pela secreção da célula parietal de HCI. A interação do LIO com receptores histaminérgicos, em átrio direito isolado de cobaia, mostrou que as curvas dose-resposta à histamina sofreram um deslocamento à direita, dose dependente, quando o tecido foi pré-incubado com o LIO, além de diminuir a resposta máxima e a freqüência inicial dos átrios, indicando antagonismo não competitivo. No intuito de demonstrar a inespecificidade do LIO sobre os receptores e tecidos estudados, foram efetuadas, ainda, curvas dose-resposta à carbamilcolina em tiras de fundo de estômago de rato. Verificou-se um deslocamento, à direita, das curvas obtidas para carbamilcolina após o tecido ser pré-incubado com o LIO, havendo uma redução na tensão exerci da pelo tecido. Entretanto, nenhum dos efeitos observados foi estatisticamente significativo para ambos os parâmetros analisados, resposta máxima epD2. Muitos componentes, presentes em extratos vegetais brutos, apresentam sua ação antiúlcera devido a uma ação local. O LIO, administrado pela via intraduodenal, em camundongos submetidos à ligadura de piloro, diminuiu significativamente a concentração hidrogeniônica do suco gástrico destes animais, sem nenhuma alteração sobre o volume de suco gástrico ou lU. Assim, foi comprovado que o LIO apresenta também ação sistêmica. A atividade antiulcerogênica do LIO de Dalbergia monetaria L. deve-se, portanto, a um sinergismo de mecanismos de ação; tanto aqueles que envolvem diminuição da secreção ácida gástrica, quanto aqueles relacionados ao aumento dos fatores de proteção da mucosa / Abstract: The decoction made from the peels of the Dalbergia monetaria L. is commonly used in the brazilian foIk medicine for the treatment of gastric disfunctions. Several biologically active compounds have been isolated from the lyophilized aqueous extract of the Dalbergia monetaria. Proanthocyanidins are pointed out as being responsable for its antiulcerogenic activity. Therefore, the aim goal ofthis work was to investigate the toxicity, the antiulcerogenic activity and the possible action mechanisms in which the LIO could carry out its activity. The acute toxicity of the LIO, studied in mices and its cytotoxicity, studied in the fibroblasts of V79 lineage of Chinese hamster lung, showed that LIO does not have any potencially toxic substances. The antiulcerogenic activity of the LIO was evaluated in the stomach of rats submitted to the four c1assical models of induced gastric lesions: ethanol, hypothermic-restraint stress, pylorus ligature and.indomethacin. The results showed that the LIO, administered orally, decreased significantlly and in a dose-dependent manner, the ulcerative index in rats submitted to ulcer induced by ethanol (41 %), stress (40%) and pylorus ligature (46%). Unlike the results observed in the other models, the LIO was unable to inhibit the appearence of gastric lesions induced by indomethacin. Since it proved to be a vegetal drug effective in the prevention of the gastric mucosallesions in rats, the possibility that the LIO could be increased the mucosal barrier protection was also ana1ysed. Both effects ofLIO were sudied: the possibility ofit increasing the synthesis and the release of prostaglandin from mucosal gastric cells, as well as its interference in the synthesis and secretion of mucus. The results showed that the LIO doesn't interfere with the production of mucus but the gastric cells, incubated with the LIO, showed a significant increase in the synthesis and release of prostaglandins. The possible interaction of the LIO with the physiological process of acid gastric secretion was analyzed through the study of the antagonic actions of the LIO over histamine H2 receptors and acetylcholine M1 receptors. The dose-response curves to histamine in guine a pig isolated right atria were shifted to the right in a concentration-dependent manner when the tissue was pre-incubated with the LIO. The LIO also changed the maximum response to histamine and the inital frequency of the atria. The LIO effect over carbamilcholine dose-response curves in strips from the rat fundus stomach was also studied. The LIO shifted the curves to the right with a reduction in the tension carried out by the tis sue in the presence of LIO. However, none of the effects observed were statistically significant for both of the analyzed elements, the maximum response and the pD2. The LIO administered intraduodenally in mices submitted to a pylorus ligature, decreased the hidrogenionic concentration of gastric secretion of these animals considerably, with no change in the gastric juice volume and DI. Other elements analyzed. Therefore, believes that the antiulcerogenic effects ofLIO, occurs due to a sinergism in the action mechanisms involved with the decrease of acid gastric secretion and with the increase of endogenous protections factors of the gastric mucosal. Besides, the results obtained reveal that the antiulcerogenic effects do not occur due to a local action of the tanins present in the LIO, once the antiulcerogenic effects were also observed after the intraduodenally administration / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Ciências Biológicas
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Anestesia local potencializada : influencia do sinergismo entre a adrenalina e felipressina sobre a anestesia causada pela prilocainaBastos, Celio Pereira 18 December 1986 (has links)
Orientador: Antonio Carlos Neder / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-14T03:16:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1986 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed. / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Odontologia
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Participação da quimiocina CXCL1 em modelos experimentais de dor crônicaManjavachi, Marianne Neves January 2015 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-05-24T17:45:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015 / A dor crônica é um problema de saúde grave, que afeta milhões de pessoas por todo o mundo. No entanto, não há terapia farmacológica disponÃvel para o tratamento adequado de pacientes com dor crônica. Estudos recentes fornecem evidências convincentes de que a neuroinflamação desempenha um papel fundamental na patogênese dador crônica. O objetivo deste estudo foi avaliar o possÃvel envolvimento da quimioquina CXCL1 na patogênese da dor neuropática, utilizando para isso diferentes modelos experimentais. A injeção intraneural (i.n.)de CXCL1 em camundongos causou hiperalgesia mecânica e térmica (ao calor) de longa duração, associada com migração de neutrófilos para o local da injeção no nervo ciático. A depleção destas células, após o tratamento dos animais com vimblastina, reduziu a hiperalgesia mecânica induzida pela quimiocina. A administração da CXCL1 no nervo ciático de camundongos aumentou os nÃveis teciduais da interleucina 1?? (IL-1??), interleucina 6 (IL-6) e da quimiocina CCL2, mas não do fator de necrose tumoral ?? (TNF-??). A participação da CXCL1 no modelo de ligação parcial do nervo ciático (LPNC) também foi evidenciada, uma vez que após a lesão os nÃveis teciduais e a expressão do RNAm para a CXCL1 encontraram-se aumentados tantono nervo ciático quanto na medula espinhal de camundongos. Otratamento com anticorpo anti-CXCL1 no momento, ou 4 dias após aLPNC reduziu de maneira significante tanto a hiperalgesia mecânica como a térmica (ao calor). Além disso, a administração intratecal (i.t.)do anticorpo anti-CXCL1 foi eficaz em inibir a hiperalgesia mecânica induzida pela LPNC, sugerindo a participação central desta quimiocinano desenvolvimento da dor neuropática. Estendendo os resultados anteriores, foi demonstrado que a participação da CXCL1 nos mecanimos envolvidos na LPNC depende da migração de neutrófilos, bem como da liberação de mediadores inflamatórios, especialmente daIL-1?? e IL-6. Finalmente, avaliou-se o possÃvel envolvimento da quimiocina CXCL1 em um modelo de dor neuropática não relacionadoa lesão direta de nervos, a neuropatia periférica induzida pelo paclitaxel (PTX), um quimioterápico de amplo uso clÃnico. A administração repetida de PTX induziu o aumento significativo da expressão do RNAm para CXCL1 tanto no GRD como na medula espinhal, bem como aumentou os nÃveis teciduais desta quimiocina na medula espinal. O tratamento sistêmico com o anticorpo anti-CXCL1, mas não o com antagonista do receptor CXCR2, reduziu a hiperalgesia mecânica instalada induzida pelo PTX. De modo relevante, o tratamento preventivo destas drogas quando administrados pela via intratecal inibiram de maneira significativa a hiperalgesia mecânica induzida pelo PTX. Estes resultados sugerem a participação da quimiocina CXCL1 e do seu receptor expressos na medula espinhal no desenvolvimento da neuropatia induzida pelo PTX. Ainda os mecanismos centrais envolvidos na hiperalgesia mecânica induzida pelo PTX parecem depender da ativação da via de sinalização PI3K/AKT, e não das enzimas PLC e PKC. Os resultados do presente estudo demonstraram que a quimiocina participa dos mecanismos envolvidos no estabelecimento e manutenção da dor crônica em modelos experimentais. Desta maneira, estratégias que contribuam para inibir a ação e/ou a liberação desta quimiocina poderiam constituir ferramentas terapêuticas importantes para o tratamento da dor neuropática em seres humanos.<br> / Abstract : Chronic pain is a rising health problem that is predicted to affect millions of people worldwide. However, there are so far no available pharmacotherapies providing satisfactory pain relief for patients with persistent pain. Recent studies provide compelling evidence that neuroinflammation plays a key role in the pathogenesis of chronic pain. In this study we sought to evaluate the involvement of chemokine CXCL1 in the pathogenesis of neuropathic pain in different experimental models. Intraneural injection (i.n.) of CXCL1 induced thermal and mechanical hyperalgesia in mice and caused neutrophil migration into the mouse sciatic nerve. Depletion of these cells in animals pre-treated with vinblastine significantly reduced the mechanical hyperalgesia induced by the chemokine. Administration of CXCL1 in the sciatic nerve of mice increased tissue levels of interleukin1à (IL-1à ), interleukin 6 (IL-6) and chemokine CCL2, but not the tumor necrosis factor a (TNF-a). CXCL1 role in the partial ligation of the sciatic nerve (PLSN) model was also demonstrated since after surgery their tissue levels and CXCL1 mRNA expression increased in the sciatic nerve and spinal cord tissues. Treatment with anti-CXCL1 antibody at the moment or 4 days after surgery reduced mechanical and thermal hyperalgesia induced by PLSN. Furthermore, the intratecal (i.t.) injection of anti-CXCL1 antibody also inhibited mechanical hyperalgesia induced by PLSN, suggesting the central involvement of this chemokine in the development of neuropathic pain. The participation of the CXCL1 in the PLSN model also depends on neutrophils migration and release of inflammatory mediators such as IL-1à and IL-6. Finally we evaluated the involvement of CXCL1 chemokine in a neuropathic pain model that was not dependent on direct nerve injuries, the neuropathic pain model induced by the chemotherapy paclitaxel (PTX). Repeated administration of PTX induced a significant increase in expression of CXCL1 mRNA in spinal cord and DRG, as well as increased the tissue levels of this chemokine in the spinal cord. Systemic treatment with anti-CXCL1 antibody, but not the CXCR2 receptor antagonist, reduced the installed mechanical hyperalgesia induced by PTX. Preventive treatment of these drugs when administered by intratecal route significantly inhibited the mechanical hyperalgesia induced by PTX. These results suggest the involvement of CXCL1 chemokine and its receptor expressed in the spinal cord in the development of neuropathy induced by PTX. Furthermore, central mechanisms involved in the mechanical hyperalgesia induced PTX appear to depend on activation of the PI3K/AKT signaling pathway, and independent of PLC and PKC enzymes activation. The results of this study demonstrated the role of CXCL1 in the establishment and maintenance of chronic pain in experimental models. Thus, strategies to inhibit the action and/or the release of this chemokine might be an important therapeutic tool for the treatment of neuropathic pain inhumans.
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Vasopressina no choque sépticoGuarido, Karla Lorena January 2016 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:13:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 / O uso da vasopressina (AVP), em pequenas doses e associada à noradrenalina, tem sido preconizado durante a sepse. Isso porque a vasopressina tem um potente efeito vasoconstritor e seu uso, em altas concentrações, pode causar constrição disseminada e baixa perfusão tecidual, agravando a falência orgânica causada por esta condição. Neste contexto, faz-se necessário entender o efeito sistêmico e local da administração de AVP em diferentes estágios da sepse. Já foi demonstrado o envolvimento da via da Rho-A/Rho-quinase na reatividade a alguns vasoconstritores, dentre eles a própria vasopressina, a fenilefrina e a noradrenalina. Porém pouco se sabe se essa via é crucial nas alterações de reatividade à AVP descritas durante o choque séptico. Assim, utilizando o modelo de ligadura e perfuração do ceco (CLP), nós avaliamos a reatividade vascular sistêmica e renal frente a exposição à AVP além de investigar a participação da via clássica do cálcio, ativada por receptor acoplado à proteína Gq, e a via Rho-A/Rho-quinase na reatividade à vasopressina na sepse. Os animais submetidos à CLP apresentaram hipotensão, taquicardia, além de alterações na função renal e hematológica. A partir destes resultados preliminares, os animais foram divididos em 4 grupos experimentais: controle; CLP 6 horas; CLP 18 horas; e CLP 48 horas. A avaliação in vivo do efeito pressórico e de alterações do fluxo sanguíneo renal induzidos pela administração de AVP revelou um perfil hiporreativo na fase inicial, retornando à reatividade similar ao controle entre 18 e 48 horas após a indução da sepse por CLP. A avaliação por laser Doppler mostrou que a redução do fluxo sanguíneo renal gerada pela vasopressina é significativamente maior 48 horas quando comparado ao grupo controle após a indução da sepse pelo modelo de CLP. A análise dos níveis plasmáticos de vasopressina circulante durante a sepse mostrou-se elevada somente na 6ª hora após a CLP. Já a reatividade de anéis de aorta mostrou-se significativamente menor em todos os grupos CLP, comparado ao controle. O rim isolado e perfundido obtido de animais dos grupos CLP apresentaram-se hiper-reativos à vasopressina, mas não à fenilefrina e nem à noradrenalina. Essa resposta aumentada e sustentada parece ser uma característica das fases intermediária e tardia da sepse. A avaliação, in vitro e por imunoeletroforese, da atividade de V1aR e das vias intracelulares que regulam o mecanismo contrátil induzido pela AVP revelaram a participação dos canais de cálcio de membrana no aumento da reatividade 18 horas após a CLP, e o aumento da atividade de proteínas da via Rho-A/ROCK na fase tardia (48 h) da sepse. Em resumo, nossos resultados mostram a particularidade do leito vascular renal frente à administração de substâncias vasoativas, em especial à vasopressina, e o envolvimento da via de sensibilização do cálcio, Rho-A/Rho-quinase no aumento da reatividade à AVP no estágio tardio da sepse.<br> / Abstract : The administration of low doses of vasopressin (AVP) in association with norepinephrine has been recommended for some septic patients. Vasopressin has a potent vasoconstrictor effect and high amounts of this drug can cause widespread constriction and low tissue perfusion, worsening sepsis-induced organ failure. It has been demonstrated the Rho-A/Rho-kinase pathway plays a role in the effects of some vasoconstrictors, including vasopressin, phenylephrine and norepinephrine. However, it remains unknown whether the Rho-A/Rho-kinase pathway is involved in the changes of vascular reactivity to AVP described during septic shock. Using the cecal ligation and puncture (CLP) model of sepsis, we evaluated the systemic and renal vascular reactivity to AVP. We also evaluated the role of the classical calcium pathway activated by G protein coupled receptor, and the Rho-A/Rho-kinase pathway in the changes of the renal vascular reactivity to AVP. The animals subjected to CLP showed hypotension, tachycardia, hyperthermia followed by hypothermia, impaired blood cell counts and increased serum levels of nitrite (an indicative of nitric oxide production) in the first hours (3 to 6 h) after CLP, and disrupted renal function, with reduced diuresis and impaired excretion of electrolytes and urinary metabolic. The rats were allocated into four experimental groups: control; CLP 6 h; CLP 18 h; and CLP 48 h. The effects of AVP on systemic blood pressure were reduced in initial phases of sepsis, returning to normal values between 18 and 48 h after the CLP. The assessment of the renal blood flow showed that the reduction in the renal blood flow was significantly enhanced at 48 hours after CLP, compared with the control group. The plasma levels of vasopressin were increased only six hours after the CLP surgery. The reactivity of aortic rings to AVP was significantly lower in all CLP groups. The kidneys from the CLP 18 and 48 h groups were hyperreactive to vasopressin, but not to phenylephrine or norepinephrine. There were no changes in the expression of V1a receptors in the kidneys from CLP-subjected rats. However, the expression and activity of the Rho-A/ROCK pathway were increased in the CLP 48 h group, compared with control samples. Our study reveals that the renal vascular reactivity to vasopressin varies accordingly with the time point of sepsis, and that at least in late stages of sepsis the enhanced vascular effects of vasopressin in kidneys involves an augmented activation of the Rho-A/Rho-kinase pathway. Taken together, our results show the particularity of the renal vascular bed following administration of vasoactive substances, in special to vasopressin, and the involvement of calcium sensitization pathway, Rho-A/Rho-kinase, in the increased reactivity to AVP found in late stage of sepsis.
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Envolvimento do neuropeptídeo Y e dos receptores Y2, sobre as alterações comportamentais e neuroquímicas associadas ao envelhecimento e a Doença de AlzheimerAragão, Fernanda Gomes de Queiroz Barros January 2016 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016 / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:24:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 / Diversas evidências indicam que há um comprometimento da sinalização do neuropeptídeo Y (NPY) no sistema nervoso central (SNC) tanto no envelhecimento quanto na doença de Alzheimer (DA), e que este possa representar um novo alvo terapêutico para o alívio de diversos sintomas associados a estas condições. Nesse trabalho foi avaliado o efeito da administração central do NPY sobre prejuízos cognitivos associados ao envelhecimento em camundongos C57BL/6 com 2 e 11 meses de idade. Também foi avaliado o efeito do pré-tratamento com NPY ou com o agonista seletivo do receptor Y2 (NPY(13-36)) sobre os prejuízos comportamentais induzidos por oligômeros de ß-amilóide (AßO) em camundongos suíços adultos, um modelo animal da DA. Ademais, foram avaliados os efeitos do NPY e do NPY(13-36) sobre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzida por AßO em cultura neuronal hipocampal de ratos Wistar. Uma única injeção intracerebroventricular (i.c.v.) de NPY (23,4 pmol) foi capaz de reverter o prejuízo de memória espacial associado ao envelhecimento em camundongos C57BL/6 com 11 meses de idade avaliados no teste de localização de objetos. Entretanto, a administração i.c.v. da mesma dose de NPY prejudicou o desempenho de camundongos com 2 meses de idade no mesmo teste. A injeção i.c.v. de AßO (10 pmol) em camundongos suíços induziu prejuízos em memórias de reconhecimento e espacial de curto prazo, evidenciados pelos testes de reconhecimento e localização de objetos, respectivamente, sendo que o pré-tratamento com NPY (23,4 pmol, i.c.v.) foi capaz de prevenir estes prejuízos induzidos pelos AßO. A ativação dos receptores Y2 pelo agonista NPY(13-36) (23,4 pmol, i.c.v.) foi capaz de prevenir os prejuízos na memória espacial de curto prazo nos camundongos, além de prevenir a geração de ROS induzidas por AßO (0,5 µM) in vitro. Nenhum dos compostos avaliados (NPY, NPY(13-36) e AßO) alterou significativamente os parâmetros comportamentais relacionados à emocionalidade avaliados nos testes do splash e nado forçado. Por fim, a administração do NPY prejudicou a discriminação olfatória de camundongos suíços. Os resultados desse trabalho em conjunto com a literatura suportam a hipótese de que a restauração dos níveis de NPY e o uso de agonistas dos receptores Y2 representam estratégias com potencial para o controle dos prejuízos cognitivos associados ao envelhecimento e observados em fases iniciais da DA. <br> / Abstract : Several evidences indicate that the neuropeptide Y (NPY) signaling is compromised in the central nervous system during ageing and Alzheimer s disease (AD), and that this may represent a new therapy target for the relief of symptoms associated with these conditions. At the present work, the effect of central administration of NPY over the cognitive deficits associated to ageing was evaluated in C57BL/6 mice at 2 and 11 months of age. It was also evaluated the effect of pre-treatment with NPY or the Y2 receptor selective agonist NPY(13-36) over the behavioral deficits due to amyloid-ß oligomers (AßO) administration in adult Swiss mice, an animal model of AD. Moreover, the effects of NPY or NPY(13-36) over the reactive oxygen species production (ROS) induced by AßO were evaluated in a Wistar rat neuronal hippocampi cell culture. A solely NPY (23,4 pmol) intracerebroventricular (i.c.v.) injection was enough to revert the spatial memory deficit associated with ageing evaluated by the object location test in C57BL/6 mice at 11 months of age. However, the same dose of NPY impaired the performance of mice at 2 months of age at the same test. An i.c.v. injection of AßO (10 pmol) induced recognition and spatial shot-term memory deficits highlighted by the object recognition and location tests, respectively, in Swiss mice, and the pre-treatment with NPY (23,4 pmol, i.c.v.) was able to prevent those deficits induced by AßO. The Y2 receptor activation by its agonist NPY(13-36) (23,4 pmol, i.c.v.) was enough to prevent these spatial short-term memory deficits in mice in addition to prevent the ROS generation induced by AßO (0,5 µM) in vitro. None of the compounds evaluated (NPY, NPY(13-36) and AßO) significantly altered the behavioral parameters related to emotionality evaluated in the splash and forced swim tests. At last, NPY administration damaged the olfactory discrimination in Swiss mice. The results found at the present work together with the literature support the hypothesis that NPY levels restoration and the use of Y2 receptor agonists are potential strategies for the management of age-associated cognitive deficits as well as those present in initial stages of AD.
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