Os antidepressivos são fármacos para os quais é de interesse realizar análises em material biológico com finalidades diversas. Entre eles, destacam-se a fluoxetina (FLU) e seu metabólito ativo, a norfluoxetina (NORFLU). Novas tendências para a miniaturização do processo de preparo de amostras biológicas têm sido apontadas no sentido de se usar técnicas que consomem menor quantidade de solventes orgânicos, entre elas, a microextração em fase líquida (LPME). Portanto, o presente trabalho teve por finalidade o desenvolvimento de método de microextração em fase líquida como técnica de preparo de amostra de plasma para análise por cromatografia líquida de alta eficiência da fluoxetina e norfluoxetina. Empregando-se uma coluna de fase reversa Select B (125 mm x 4 mm x 5 μm) com fase móvel tampão acetato de sódio 0,005 mol L-¹ pH 4,5: acetonitrila (50:50, v/v), na vazão de 0,6 mL min-¹ e utilizando o detector por fluorescência nos comprimentos de onda de excitação de 230 nm e de emissão de 290 nm, obteve-se resolução e eficiência cromatográfica satisfatórias para os analitos. A LPME foi conduzida em fibra oca de polipropileno de 7 cm, usando-se 1 mL de plasma, éter n-hexílico como solvente extrator e ácido clorídrico 20 mmol L-¹ como solução aceptora, em um sistema de três fases. Após a otimização das variáveis da LPME (solvente extrator, tempo de extração, velocidade de agitação, tipo e pH da solução aceptora, pH da solução da amostra, uso de sal e de solvente orgânico na fase doadora), o método foi validado. A linearidade foi estabelecida no intervalo de 5 a 500 ng mL-¹ de FLU e NORFLU, com coeficientes de determinação (R2) de 0,9999 e de 0,9962. Os valores médios de recuperação relativa foram de 70,9 e 59,7 % para FLU e a NORFLU respectivamente. A precisão e a exatidão foram avaliadas para 3 concentrações dos analitos (20, 80 e 160 ng mL-¹) e os coeficientes de variação encontrados foram inferiores a 13,0 %; a exatidão foi satisfatória. O método de análise de FLU e NORFLU em plasma por LPME e cromatografia líquida de alta eficiência com detector por fluorescência, e usando a venlafaxina como padrão interno, resultou em excelente limpeza da amostra e elevada seletividade, sendo simples, econômico, relativamente rápido, e a técnica de extração permite o préenriquecimento dos analitos. O método foi aplicado com sucesso na análise de amostras de 12 pacientes em uso de fluoxetina e demonstrou sua viabilidade para uso em análises rotineiras de monitorização terapêutica. / Antidepressants, such as fluoxetine (FLU) and its active metabolite norfluoxetine (NORFLU), are drugs for which the analysis in biological fluids is of high interest in various areas of application. New trends in the miniaturization of sample pretreatment techniques have been identified in order to use methods that consume less quantity of organic solvents, among them, liquid-phase microextraction (LPME). Therefore, the aim of this work was to develop and validate an analytical method using high performance liquid chromatography coupled to LPME for the analysis of fluoxetine and norfluoxetine in plasma samples. The use of a reverse phase Select B column (125 mm x 4 mm x 5 μm) 0.005 mol L-¹ sodium acetate buffer, pH 4.5: acetonitrile (50:50, v/v) as mobile phase at flow rate of 0.6 mL min-¹, and a fluorescence detector at wavelengths of excitation at 230 nm and emission at 290 nm, resulted in satisfactory chromatographic resolution and efficiency for the analytes. Three-phase LPME system using a disposable 7-cm polypropylene porous hollow fiber, 1 mL of plasma, n-hexyl ether (extractor solution) and 20 mmol L-¹ hydrochloric acid (acceptor solution) were used in the extraction. After optimization of several parameters influencing LPME efficiency (organic extraction solvent, extraction time, stirring speed, type and pH of acceptor solution, pH of sample solution, use of salt and organic solvent in the donor phase) the method was validated. Linearity over a 5 – 500 ng mL-¹ range with determination coefficients (R2) of 0.9999 and 0.9962, respectively for FLU and NORFLU were established. Extraction recovery from plasma samples were 70.9 % for FLU and 59.7 % for NORFLU. The intra-assay and inter-assay precision and accuracy were studied for three concentrations (20, 80 and 160 ng mL-¹) and for both analytes the coefficients of variation were less than 13.0 % with acceptable accuracy. The LPME extraction followed by HPLC-fluorescence detection for FLU and NORFLU analysis, using venlafaxine as internal standard, showed excellent sample clean-up as well as high selectivity, being simple, inexpensive, and ease to perform, with a satisfactory enrichment of the drugs. The method was successfully applied to the analysis of samples from twelve patients under fluoxetine treatment and proved to be suitable in routine therapeutic drug monitoring of the antidepressants.

A maioria dos agentes terapêuticos, frequentemente prescritos são formulados e comercializados sob a forma racêmica, embora para alguns deles, já tenha sido demonstrado que os efeitos farmacológicos e ou tóxicos estejam relacionados apenas a um dos enantiômeros. Além disso, é conhecido o fato de que os enantiômeros podem apresentar perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes. O estudo avaliou a influência da exposição inalatória ao vapor de gasolina e ao etanol combustível na farmacocinética enantiosseletiva dos fármacos verapamil, ibuprofeno e fluoxetina. Ratos machos Wistar foram divididos em 09 grupos: controle, gasolina, etanol combustível. A exposição aos solventes foi realizada em câmara de exposição do tipo apenas pelo nariz, durante 6 horas/dia, cinco dias por semana, durante 6 semanas. A análise das AUCs foram calculadas diretamente no intervalo de zero a infinito com base na Quadratura de Gauss- Laguerre. As concentrações correspondentes aos tempos foram estimadas por interpolação polinomial. A comparação dos valores de AUC e Cl/f obtidos para cada fármaco e para cada Grupo exposto e seu respectivo Controle, foi realizada através da construção de Intervalos de Confiança, ao nível de 95%. A farmacocinética do verapamil, do ibuprofeno e da fluoxetina é enantiosseletiva. Os dados mostram que a exposição inalatória de ratos ao etanol combustível na concentração de 2 LEOSTEL mostrou indução do CYP2C através da redução do AUC e do aumento do clearance aparente do enantiômero (+)-(S)-ibuprofeno, inibição do CYP2D indicada pelo aumento da AUC e redução do clearance aparente do enantiômero (-)-(R)- fluoxetina e indução do CYP3A evidenciada por redução dos valores de AUC e aumento dos valores de clearance aparente de ambos os enantiômeros do verapamil. A exposição inalatória de ratos à gasolina na concentração de 2-LEOTWA também mostrou indução do CYP2C denotada pela redução do AUC e do aumento do clearance aparente de ambos os enantiômeros do ibuprofeno, inibição do CYP2D indicada pelo aumento dos valores de AUC e redução dos valores de clearance aparente de ambos enantiômeros da fluoxetina e, em não alteração do CYP3A evidenciada pela obtenção de valores de AUC e clearance aparente do verapamil similares aos do grupo controle. / Most therapeutic agents frequently used are formulated and sold under the racemic form, although for some of them, it has been demonstrated that the pharmacological or toxic and are associated only with one of the enantiomers. The study evaluated the influence of inhalation exposure to vapor of gasoline and ethanol in the enantioselective pharmacokinetics of the drug verapamil, ibuprofen and fluoxetine. Male Wistar rats were divided into 09 groups: control, gasoline, ethanol. The exposure was carried out in solvent exposure chamber by nose only exposure system for 6 hours / day, five days per week for six weeks. The analysis of the AUC were calculated directly in the range of zero to infinity on the basis of Quadrature Gauss-Laguerre. The concentrations corresponding to the times were estimated by polynomial interpolation. The comparison of AUC and Cl/f obtained for each drug and for each exposed group and its respective control, was accomplished through the construction of confidence intervals, at 95%. In conclusion, the pharmacokinetics of verapamil, ibuprofen and fluoxetine is enantioselective. The data show that inhalation exposure of rats to ethanol at a concentration of 2-LEO STEL showed induction CYP2C by reducing of the AUC and increase the apparent clearance of the enantiomer (+)-(S)-ibuprofen, inhibition of CYP2D indicated AUC increase and the reduction in the apparent clearance of the enantiomer (-)-(R)-fluoxetine and CYP3A induction as evidenced by reduction in AUC and increase and the values of apparent clearance of both enantiomers of verapamil. Inhalation exposure of rats to gasoline in a concentration of 2-LEO-TWA also showed induction CYP2C denoted by the reduction of AUC and increase and the apparent clearance of both enantiomers of ibuprofen, inhibition of CYP2D indicated by the increase in AUC and reduction values of apparent clearance of both enantiomers of fluoxetine and does not change the CYP3A evidenced by obtaining AUC and apparent clearance of verapamil similar to the control group.

O uso acentuado de fármacos e de produtos de higiene e cuidados pessoais por grande parcela da população e a conseqüente e contínua entrada dos mesmos no ambiente gera uma necessidade cada vez maior de se investigar a presença, o comportamento e os efeitos causados à biota aquática, bem como novas formas de tratamento para efluentes contendo tais substâncias. O cloridrato de fluoxetina é um princípio ativo utilizado em tratamentos de distúrbios depressivos e de ansiedade. Enquanto o surfactante dodecilsulfato de sódio está presente em diversos produtos de limpeza e de cuidados pessoais. O presente estudo teve como enfoque avaliar a toxicidade aguda do cloridrato de fluoxetina, dodecil sulfato de sódio bem como a mistura de ambos frente aos organismos aquáticos Hyalella azteca, Daphnia similis e Vibrio ficheri. A redução da toxicidade do cloridrato de fluoxetina e da mistura após tratamento com radiação ionizante, proveniente de acelerador industrial de elétrons, também foi objeto de estudo. Para Daphnia similis os valores médios de CE5048h encontrados para o fármaco, o surfactante e a mistura não irradiados foram de 14,4 %, 9,62% e 13,8%, respectivamente. Após irradiação das substâncias, a dose de 5 kGy se mostrou a mais efetiva, resultando em valores médios de CE5048h de 84,60% e >90 %, para o fármaco e para a mistura respectivamente. Para Hyalella azteca foram realizados ensaios de toxicidade aguda para coluna d\'água com duração de 96 horas, cujas médias dos valores de CE5096h encontradas para o fármaco, o surfactante e a mistura não irradiados foram de 5,63 %, 19,29 %, 6,27 %, respectivamente. Para o fármaco e mistura irradiados com a dose de 5 kGy, foram de 69,57% e 77,7 %, respectivamente. Para Vibrio ficheri os ensaios de toxicidade aguda para o fármaco não tratado e para o fármaco irradiado com 5 kGy geraram valores de CE5015min de 6,9 % e 32,88 %, respectivamente. Tais resultados evidenciaram a redução da toxicidade das subtâncias - teste após irradiação. / The use of pharmaceuticals and personal care products and the consequent and continuous input of this substances in the environment generates an increasing need to investigate the presence, behavior and the effects on aquatic biota, as well as new ways to treat effluents containing such substances. Fluoxetine hydrochloride is an active ingredient used in the treatment of depressive disorders and anxiety. As the surfactant sodium dodecyl sulfate is present in many cleaning and personal care products. The present study aimed on assessing the acute toxicity of fluoxetine hydrochloride, sodium dodecyl sulfate and the mixture of both to the aquatic organisms Hyalella azteca, Daphnia similis and Vibrio ficheri. Reducing the toxicity of fluoxetine and the mixture after treatment with ionizing radiation from industrial electron beam accelerator has also been the focus of this study. For Daphnia similis the average values of CE5048h found for the non-irradiated drug, surfactant and mixture were 14.4 %, 9.62 % and 13.8 %, respectively. After irradiation of the substances, the dose 5 kGy proved itself to be the most effective dose for the treatmet of the drug and the mixture as it was obtained the mean values for CE5048h 84.60 % and > 90 %, respectively. For Hyalella azteca the acute toxicity tests were performed for water column with duration of 96 hours, the mean values for CE5096h found for the drug, the surfactant and the mixture non-irradiated were 5.63 %, 19.29 %, 6.27 %, respectively. For the drug fluoxetine and the mixture irradiated with 5 kGy, it was obtained 69.57 % and 77.7 %, respectively. For Vibrio ficheri the acute toxicity tests for the untreated drug and the drug irradiated with 5 kGy it was obtained CE5015min of 6.9 % and 32.88 % respectively. These results presented a reduction of the acute toxicity of the test-substances after irradiation.

A depressão, tal como compreendida pela Análise Experimental do Comportamento têm sido relacionada a taxa de reforço, operações estabelecedoras e sensibilidade a reforçadores positivos. O modelo biocomportamental de reforço tem implicado o envolvimento do sistema dopaminérgico (DA) no processo de reforço. Têm-se demonstrado, também, a influência de agentes DA sobre a eficácia de reforçadores condicionados. Por fim uma série de pesquisas sugerem a importância desse sistema na depressão e no mecanismo de ação de antidepressivos, embora sua ação primária seja sobre o sistema serotonérgico. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do antidepressivo fluoxetina (FLX), um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, sobre a eficácia de reforçadores condicionados em ratos. No Experimento 1 validou-se o procedimento de Reforço Condicionado (RC) chegando-se ao procedimento final: 1) Pré-exposição - eram medidas respostas de pressão a duas barras uma que produzia o estímulo LA (luzes de estímulo apagadas) e outra o estímulo TOM (campainha); 2) Condicionamento –o estímulo LA era pareado com alimento; e 3) Teste – igual à Pré-exposição. No Experimento 2 investigou-se o efeito do tratamento crônico com FLX (1,25, 2,50 e 5,00 mg/kg) e da exposição prolongada à privação de alimentos sobre o modelo de RC. Os resultados sugerem que a FLX não influencia diretamente a eficácia de reforçadores. Tampouco a privação de alimentos parece interagir com o tratamento. Sugere-se, no entanto, que a exposição a estressores crônicos poderia influenciar a eficácia de reforçadores condicionados, interagindo com o tratamento. / Depression, as seen by the Experimental Analysis of Behavior, has been related to reinforcement rate, establishing operations and decreased sensitivity to positive reinforcers. The biobehavioral approach to reinforcement has implicated the dopaminergic system (DA), in the neural basis of reinforcement. Also DA agents have been demonstrated to change the effectiveness of conditioned reinforcers. Finally, it has been suggested that the DA system plays an important role on depression and on antidepressant drugs action. The present study was aimed at investigating the effects of the antidepressant drug fluoxetine (FLX), a selective serotonin reuptake inhibitor, on the effectiveness of conditioned reinforcers. Experiment 1 validated the Conditioned Reinforcement (CR) procedure. The final procedure was: 1) Pre-exposure - 5 sessions in which presses on two levers were registered, each lever led to presentation of one out of two neutral stimuli (LO and TONE); 2) Conditioning – 4 sessions in which LO was paired with food pellets; e 3) Test – 2 sessions in which the procedure was the same as Pre-exposure. Experiment 2 investigated the effects of chronic fluoxetine and prolonged food deprivation on the effectiveness of CR. Results indicate that FLX does not directly influence CR effectiveness. Nor does prolonged deprivation appear to interact with treatment. It is suggested, however, that chronic exposure to mild stressors might alter the effectiveness of CR, interacting with antidepressant treatment.

A fluoxetina, fármaco inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), tem sido amplamente utilizada no tratamento da depressão. Este antidepressivo possui diversos efeitos sobre o sistema cardiovascular podendo alterar a função cardíaca e a inibição da função de diversos receptores e canais iônicos diretamente envolvidos na regulação do tônus vasomotor. Crestani et al. (2011) demonstraram que ratos tratados cronicamente com fluoxetina exibem aumento da pressão arterial e redução do componente simpático do baroreflexo. Estes resultados sugerem aumento do tônus vasomotor e desequilíbrio de fatores responsáveis por sua regulação. A hipótese do trabalho é que o tratamento crônico com fluoxetina aumentará a reatividade vascular a estímulos contráteis e diminuirá para estímulos relaxantes. Portanto o objetivo do presente trabalho foi investigar se o tratamento crônico com fluoxetina promove alterações de reatividade no leito mesentérico arterial isolado de ratos e em artérias mesentéricas isoladas. Foram utilizados ratos Wistar (230-270 gr) divididos em 2 grupos: (I) veículo (água por 21 dias) e (II) fluoxetina crônico (fluoxetina 10 mg/kg/dia por 21 dias na água de beber). Protocolos de reatividade vascular da artéria mesentérica de resistência e do leito arterial mesentérico (LAM), de expressão gênica e proteica de componentes das vias de sinalização envolvidos nestas respostas foram realizados. O tratamento crônico com fluoxetina promoveu redução da resposta contrátil a fenilefrina. Este resultado foi associado a uma menor expressão de tirosina hidroxilase e recaptação de noradrenalina nas terminações simpáticas do LAM. A sinalização da ERK1/2 também foi diminuída. Em contraste, houve aumento da resposta contrátil ao cloreto de potássio, sem alteração da contração a estimulação elétrica periarterial. O tratamento com fluoxetina promoveu ainda aumento de óxido nítrico (NO), maior fosforilação do resíduo serina1177 da eNOS e sensibilidade dos canais para K+ ativados por ATP (KATP). Em conclusão, a fluoxetina promove redução da resposta contrátil no LAM devido ao aumento de NO e participação de canais para K+. Além disso, a regulação negativa da liberação de noradrenalina e da sinalização da ERK1/2 pode contribuir para a menor resposta contrátil no músculo liso vascular. O aumento da resposta relaxante na artéria mesentérica de resistência pode ser mediado pelo aumento de NO, maior fosforilação da eNOS e ativação de canais para KATP . / Fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) drug, has been widely used in the treatment of depression. This antidepressant has several effects on the cardiovascular system and may alter cardiac function and also inhibits the function of several receptors and ion channels directly involved in the regulation of vasomotor tone. Crestani et al. (2011) reported that rats chronically treated with fluoxetine exhibit increased blood pressure and reduced sympathetic component of the baroreflex. These results suggest increased vasomotor tone and imbalance of factors responsible for its regulation. We hypothesize that the chronic treatment with fluoxetine will increase vascular reactivity to contractile stimulus and will reduce to relaxant stimulus. Therefore the objective of this study was to investigate whether chronic treatment with fluoxetine promotes changes on the reactivity of isolated mesenteric arterial bed and resistance mesenteric arteries from rats. Wistar rats (230-270 g) were used and divided in two groups: (I) vehicle (water for 21 days) and (II) chronic fluoxetine (fluoxetine 10 mg/ kg/ day for 21 days in drinking water). Protocols of vascular reactivity were performed on resistance mesenteric arteries and mesenteric arterial bed (MAB). In addition, gene and protein expression of the signaling pathways involved in these responses was evaluated. Chronic treatment with fluoxetine decreased contractile response to phenylephrine. This result was associated with reduced tyrosine hydroxylase expression as well as noradrenaline (NA) reuptake in MAB sympathetic nerve endings. Similarly, ERK 1/2 signaling was decreased. In contrast, fluoxetine treatment increased contractile response to potassium chloride (KCl) without changing the electric field stimulation-(EFS)-induced contraction. Fluoxetine treatment also increased nitric oxide (NO), the phosphorylation levels of eNOS at serine1177 residue and KATP channels sensitivity. In conclusion, fluoxetine promotes reduction of the contractile response in MAB due to increase in NO and K+ channels contribution. In addition, negative regulation of NA release and ERK 1/2 signaling may contribute to decrease smooth muscle contractile response. Increased resistance mesenteric artery relaxant response may be mediated by increased NO, eNOS phosphorylation and KATP channels activation.

Orientadora: Telma Gonçalves Carneiro Spera de Andrade / Banca: Camila Marroni Roncon / Banca: Lucinéia dos Santos / Resumo: Fármacos antidepressivos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina são utilizados no tratamento da ansiedade, pânico e outros transtornos mentais. Os efeitos desejados ocorrem somente após administração crônica, em torno de 3 a 4 semanas após o início do tratamento, com aumento dos sintomas de ansiedade no início da terapia farmacológica, ocasionando a descontinuidade do uso desses fármacos. Além disso, há relatos de resistência a esse tipo de tratamento. Visando encontrar soluções para tais problemas, fundamentados em estudos que mostraram que mecanismos opioides favorecem a atividade inibitória da serotonina em neurônios da Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal que modulam a fuga/pânico, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da Buprenorfina, um agonista parcial de receptores μ-opioide e antagonista de receptores κ-opioide, como agente ansiolítico e anti-pânico, como também avaliar se o efeito ansiolítico e antipânico da Fluoxetina seriam antecipados pela associação com a Buprenorfina. Foram realizados 3 experimentos utilizando ratos machos Wistar com peso médio de 200g no início das sessões experimentais: 1. Tratamento agudo com Buprenorfina IP nas doses (0,015mg/Kg, 0,03mg/Kg e 0,3mg/Kg), tendo como controle positivo o Alprazolam IP (4mg/Kg); 2. Tratamento subcrônico 3 dias com Buprenorfina IP (0,3mg/Kg); 3. Tratamento agudo com Buprenorfina (0,3mg/Kg) - associado ao tratamento subcrônico com Fluoxetina 3 dias IP (10mg/Kg)... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Antidepressant drugs such as selective serotonin reuptake inhibitors are used in the treatment of anxiety, panic and other mental disorders. The desired effects occur only after chronic administration, around 3 to 4 weeks after starting treatment, with increased anxiety symptoms at the beginning of pharmacological therapy, causing the discontinuation of the use of these drugs. In addition, there are reports of resistance to this type of treatment. Aiming to find solutions for such problems, based on studies that showed that opioid mechanisms favor the serotonin inhibitory activity in SCPD neurons that modulate scape/panic, the present study aimed to investigate the effect of Buprenorphine, a partial agonist of μ receptors-opioid and antagonist κ receptor-opioid as anxiolytic and anti-panic agents as well as assessing whether the anxiolytic and antipanic effect of Fluoxetine would be antecipated by association with Buprenorphine.Three experiments were performed using male Wistar rats weighing 200g at the beginning of the experimental sessions: 1. Acute treatment with Buprenorphine IP at doses (0,015mg/kg, 0,03mg /kg and 0,3mg/kg) or Alprazolan IP (4mg/kg); 2. Subchronic treatment 3 days with Buprenorphine IP (0,3mg/kg); 3. Acute treatment with Buprenorphine (0,3mg/kg) - associated to the subchronic treatment with Fluoxetine 3 days IP (10mg/kg). After the treatments, the animals were submitted to behavioral evaluation in the Elevated T Maze (ETM) and subsequently to the Open Field and the Light-Dark Transition Test. In experiment 1 the behavioral test was repeated 24 hours after the first behavioral evaluation. The results showed that Buprenorphine in the larger doses decreased the manifestation of the avoidances, without alterations of the scapes in the ETM, differently from what was (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A fluoxetina, um fármaco quiral disponível para uso clínico, como uma mistura racêmica de (S)-(+)-fluoxetina e (R)-(-)-fluoxetina, é a droga mais utilizada no tratamento de estados depressivos durante a gravidez. N-desmetilação de fluoxetina por CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 produz o seu metabólito ativo, norfluoxetina com os enantiômeros (S)-(+)-e (R)-(-)- norfluoxetina. Os objetivos deste estudo foram avaliar a farmacocinética, distribuição transplacentária e metabolismo da fluoxetina e norfluoxetina, em gestantes saudáveis. Foram avaliadas nove gestantes sem comorbidades. Todas receberam dose única de 20 mg de fluoxetina via oral em duas ocasiões distintas, sendo a primeira com 32 semanas e a segunda no dia do parto. Após a administração do fármaco, foram coletadas amostras seriadas de sangue materno para avaliação da concentração dos enantiômeros da fluoxetina, nos tempos de zero a 672 horas. No dia do parto, após receber a medicação, foram coletadas amostras sanguíneas materna no momento do nascimento, de sangue de vasos umbilicais, espaço interviloso, líquido amniótico para avaliação da transferência placentária. Vinte e quatro horas após o parto, foi coletada uma amostra de 3 mL de leite materno para avaliação de excreção. A análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina em plasma humano foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (LC-MS/MS). O método de análise foi desenvolvido e validado de acordo com a RDC 27, ANVISA. As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (S)-(+)- e (R)-(-)- da fluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,05 vs 5,94 ng/mL, t1/2 ? 1,94 vs 2,33 h, AUC0-? 97,81 vs 209,20 ng.h/mL, Cl/f 1,45 vs 0,66 L/h/kg, Vd/f 19,00 vs 23,25 L/kg. E dos parâmetros farmacocinéticos dos (S)-(+)- e (R)-(-)-norfluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,29 vs 3,29 ng/mL, t1/2 ? 83,48 vs 95,15 h, AUC0-? 942,70 vs 498,6 ng.h/mL. O método para análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina mostraram limites compatíveis com a aplicação de um estudo clínico envolvendo a administração de uma dose única. Foi observada enantiosseletividade em alguns parâmetros na farmacocinética e transferência placentária da fluoxetina e norfluoxetina em gestantes. / Fluoxetine, a chiral drug available for clinical use as a racemic mixture of (S)-(+)-fluoxetine and (R)-(-)-fluoxetine, is the most widely used drug in the treatment of depressive states during pregnancy. N-demethylation of fluoxetine by CYP2D6, CYP2C9 and CYP3A4 produce its active metabolite norfluoxetine as the enantiomers S-(+) and (R)-(-)-norfluoxetine. The objectives of this study were to evaluate the pharmacokinetics, transplacental distribution and metabolism of fluoxetine and norfluoxetine in healthy pregnant women. A total of nine pregnant women without comorbidities received a single oral dose of 20 mg fluoxetine on two separate occasions, the first in the 32 gestation weeks and the second at the day of delivery. After drug administration during the first sequential samples of maternal blood were collected at time zero until 672 hours. On the day of delivery, after receiving the medication maternal blood sample was collected at birth, umbilical blood vessels, intervillous space, and amniotic fluid sample for evaluation of placental drug transfer. Twenty-four hours after delivery was collected a sample of 3 ml of breast milk for analysis of excretion by this way. The analysis of the enantiomers of fluoxetine and norfluoxetine in human plasma was performed by high-performance liquid chromatography (LC-MS/MS) .The analytical method was developed and validated in accordance with the RDC 27, ANVISA. Median pharmacokinetic parameters of (S)-(+)- and (R)-(-)-fluoxetine enantiomers were: Cmax 6.05 vs 5.94 ng/mL, t1/2 ? 1.94 vs 2.33 h, AUC 0-? 97.81 vs 209.20 ng.hr/mL, Cl/f 1.45 vs 0.66 L/h/kg, Vd/f 19.00 vs 23.25 L/kg. The values of (S)-(+)- and (R)-(-)-norfluoxetine enantiomers were: Cmax 6.29 vs 3.29 ng/mL, t1/2 ? 83.48 vs 95.15 h, AUC 0-? 942.70 vs 498.6 ng.h/mL. Confidence method for sequence analysis of the enantiomers of fluoxetine and its active metabolites showed limits compatible with the application of a clinical study involving the administration of a single dose of pregnant women. Enantioselectivity was observed in some parameters of pharmacokinetics and placental fluoxetine and norfluoxetine transfer in healthy pregnant women.

A saúde do meio ambiente vem sendo comprometida devido ao descarte incorreto de produtos e seus subprodutos. Dentre os contaminantes emergentes encontram-se os fármacos, causadores de problemas ambientais por serem descartados no meio ambiente através dos efluentes. As técnicas convencionais de tratamento são insuficientes na remoção de diversos fármacos, por apresentarem resíduos resistentes e baixa biodegradabilidade. Sendo assim os processos oxidativos avançados vêm sendo estudados como alternativa para o tratamento de diferentes tipos de efluentes. O objetivo desse trabalho foi aplicar o processo de irradiação com feixe de elétrons para reduzir os efeitos tóxicos do propranolol, e de sua mistura com cloridrato de fluoxetina, em solução aquosa. Foram realizados ensaios ecotoxicológicos com o fármaco propranolol, e de sua mistura com o cloridrato de fluoxetina, utilizando como organismos-teste o microcrustáceo Daphnia similis, e a bactéria Vibrio fischeri. Observamos que o organismo D. similis mostrou-se mais sensível as amostras de fármacos quando comparado à bactéria V.fischeri. Após serem submetidas ao tratamento com radiação ionizante, todas as doses aplicadas para o propranolol e a mistura, mostraram significativa redução de toxicidade, tendo como organismo-teste D. similis. Para a bactéria V. fischeri apenas na dose de 5,0 kGy foi verificada a redução da toxicidade para o fármaco propranolol. Quanto à mistura dos fármacos, apenas as doses de 2,5 e 5,0 kGy apresentaram eficiência de remoção da toxicidade. A dose 5,0 kGy mostrou-se a melhor, apresentando redução de 79,94% para D. similis, e 15,64% para V. fischeri, quando expostas ao fármaco propranolol. Quanto à mistura, apresentou 81,59% e 26,93%, para D.similis e V.fischeri, respectivamente. / Environmental health has been damage due to incorrect disposal of products and by-products. Among emerging pollutants it is possible to account with several pharmaceuticals, causing those problems when disposed in the environment by effluents. Conventional processing techniques are insufficient in removal of the pharmaceuticals, for having resistant waste and low biodegradability. Thus the advanced oxidation processes have been studied as an alternative for the treatment of different types of effluents. The objective of this study was to apply the process of irradiation with electron beam in order to reduce the toxic effects of propranolol, and the mixture with fluoxetine hydrochloride in aqueous solution. Ecotoxicological tests conducted with propranolol, and the mixture with fluoxetine hydrochloride, for Daphnia similis microcrustacean, and the Vibrio fischeri bacterium. It was observed that D. similis was more sensitive to propranolol drug and to the mixture, when compared to bacterium V.fischeri. After being subjected to the treatment with ionizing radiation, all applied doses to the propranolol and the mixture, showed significant reduction of toxicity, for D. similis. Different were the results for V. fischeri, when only 5.0 kGy reduced toxicity to propranolol. The mixture of pharmaceuticals required 2.5 and 5.0 kGy for reducing toxicity. 5.0 kGy showed the best removal efficiency for toxicity: 79.94 % for D. similis and 15.64 % for V. fischeri, when exposed to propranolol. The mixture reduction eficacy were 81.59 % and 26.93 % for D.similis and V.fischeri, respectively.

As evidências da contaminação das águas por resíduos de medicamentos e seus subprodutos levou esse grupo de resíduos a compor a lista de poluentes orgânicos emergentes, como consequência da expansão do uso de medicamentos, como o antidepressivo cloridrato de fluoxetina e o anti-inflamatório diclofenaco. Diversos Processos Oxidativos Avançados vêm sendo aplicados para a degradação destes compostos. Dentre eles, o processo de irradiação com feixe elétrons obteve bons resultados na remoção de toxicidade e degradação de fármacos. O presente estudo consistiu em aplicar radiação ionizante como uma possível tecnologia para degradar os fármacos em águas. A irradiação de solução aquosa contendo os fármacos foi aplicada usando acelerador de elétrons, cuja eficiência foi discutida mediante análises químicas (Cromatografia Líquida Ultra Rápida e Carbono Orgânico Total (COT)), ecotoxicológicas (ensaios de toxicidade com Vibrio fischeri e Daphnia similis) e biológicas (Ensaios Respirométricos). Os resultados de COT indicaram mineralização não significativa dos compostos, mesmo sendo observada degradação máxima de 99,9% para o diclofenaco e 55% para o cloridrato de fluoxetina na mistura (1:1) em 5.0 kGy. Foi observada toxicidade aguda dos fármacos, sendo mais acentuada para a fluoxetina, seguido do diclofenaco e, finalmente, da mistura para V. fischeri. Quando D. similis foram empregadas nessa avaliação, a ordem de toxicidade foi de fluoxetina, a mistura de ambos os medicamentos e do diclofenaco. Além disso, foi observada remoção de toxicidade nas amostras irradiadas em todas as doses aplicadas para a bactéria V. fischeri, com maior eficiência de remoção de toxicidade de 55%, em 5 kGy, na mistura dos dois fármacos. Para a D. similis, foi observada remoção significativa de toxicidade da mistura apenas na dose 2,5 kGy. Os ensaios respiroétricos não indicaram biodegradabilidade após o tratamento. / The evidence of water contamination by pharmaceuticals and byproducts residues took them to the list of wastewater emerging organic pollutants, as a result of expansion in drug usage. Fluoxetine hydrochloride antidepressant and diclofenac anti-inflammatory are good examplex. Several Advanced Oxidation Processes have been applied for degradation of these compounds. Among them, the electron beam irradiation process obtained good results in the removal of toxicity and degradation of pharmaceutical. The present study aimed to apply ionizing radiation as a possible technology to degrade the pharmaceutical in water. Irradiation of aqueous solution containing the pharmaceutical was applied using electron accelerator, whose efficiency was discussed through Chemical Analysis, COT, ecotoxicological (Toxicity Testing using Vibrio fischeri and Daphnia similis) and biological measurements (respirometric tests). The COT results indicated not significant mineralization of the compounds. It was observed maximum degradation of 99.9% for diclofenac and 55% for fluoxetine hydrochloride in a mixture solution (1:1) at 5.0 kGy. Regarding ecotoxicity, acute effects were more pronounced for fluoxetine, followed by diclofenac and finally the mixture, to Vibrio fischeri. When Daphnia similis were exposed fluoxetine was more toxic, followed by the mixture of both products and the third was diclofenac. Furthermore, radiation effects for removing toxicity was more effective with V. fischeri bacterium, all applied doses and > 55% removal of toxicity at 5 kGy (in the mixture). To D. similis, toxicity removal was effective when treated with 2.5 kGy ( mixture). No improvements in biodegradability was obtained by radiation ( respirometric tests).

O AVC está entre a principais causas de mortalidade e disfuncionalidade no mundo. A recuperação da função motora pós-AVC é normalmente incompleta; uma vez que as terapias atuais tem impacto limitado na promoção da plasticidade cerebral. Novas abordagens que podem intensificar a plasticidade cerebral têm sido estudadas para melhorar a reabilitação motora pós- AVC, entre eles a fluoxetina e a estimulação magnética transcraniana (EMTr) alcançaram resultados promissores. Portanto, nós conduzimos um ensaio clínico exploratório randomizado, duplo-cego, placebo controlado, avaliando os efeitos da combinação da EMTr em baixa frequência com a fluoxetina para aumentar a função motora do membro superior em pacientes com AVC. Vinte e sete pacientes hemiplégicos secundários a AVC isquêmico que apresentaram o evento nos últimos 2 anos foram randomizados em três grupos: EMTr ativa + fluoxetina, sham EMTr + fluoxetina e placebo (sham EMTr + fluoxetina placebo). Os participantes receberem 18 sessões (10 sessões diárias seguidas de 8 sessões semanais) de EMTr a 1 Hz sobre o córtex motor primário (M1) do hemisfério não afetado, combinadas com 90 dias de fluoxetina (20 mg/dia). As escalas de Jebsen Taylor (JTHF) e Fugl-Myer (FMA) foram utilizadas. Além disso, desfechos secundários incluíram questionário de segurança e comportamentais. Nossos resultados demonstraram melhora significativa na FMA e JTHF após o tratamento nos três grupos. Após ajustar para o tempo desde o evento isquêmico houve um aumento significativo na melhora da função motora de acordo com o JTHF no grupo que combinou EMTr ativa + fluoxetina quando comparados os grupos placebo ou fluoxetina exclusivamente. Essa análise mostrou uma melhora menos significativa na função motora no grupo fluoxetina quando comparada com o grupo placebo quando avaliada pelo JTHF (p=0.038) e pelo FMA (p=0.039), sugerindo um efeito potencialmente prejudicial da medicação ativa quando comparada com o placebo. Por fim, observamos que os desfechos de humor, função cognitiva e a segurança não foram significativos. A combinação da EMTr com a fluoxetina demonstrou melhoras significativas na função motora pós-AVC quando comparada com placebo, a terapia exclusiva com fluoxetina parece causar um efeito negativo / Stroke is among the leading causes of mortality and disability worldwide. Post stroke recovery of motor function is usually incomplete; these poor effects are believed to be due to the limited impact of current therapies in promoting brain plasticity. Novel approaches that can enhance brain plasticity have been studied to improve motor rehabilitation after stroke, among them fluoxetine and repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) yielded promising results. Therefore, we conducted a randomized, double-blinded, sham-controlled, exploratory trial evaluating the effects of the combination of low-frequency rTMS and fluoxetine to increase upper limb motor function in stroke patients. Twenty-seven hemiplegic ischemic stroke patients within 2 years post event were randomized into three groups: active rTMS+fluoxetine, sham rTMS+fluoxetine, or placebo (sham rTMS+ placebo fluoxetine). Participants received 18 sessions (10 daily sessions followed by 8 weekly sessions) of 1Hz rTMS applied over the primary motor cortex (M1) over the unaffected hemisphere combined with 90 days of fluoxetine (20 mg/day). A blinded rater assessed motor function as indexed by Jebsen Taylor hand function (JTHF) and Fugl-Myer (FMA) scales. Additional secondary outcomes included safety and behavioral questionnaires. Our results showed a significant improvement in FMA and JTHF post treatment in all three groups. After adjusting for time since stroke there was a significantly larger improvement in motor function as indexed by JTHF seen in the combined active rTMS+fluoxetine group when compared to placebo and fluoxetine only groups. Additionally, this analysis showed significant less improvement in motor function in the fluoxetine group when compared to placebo group as indexed by JTHF (p=0.038) and FMA (p=0.039); consequently, suggesting a potential detrimental effect of the active medication when compared to placebo. Lastly, we observed that mood, cognitive performance and safety outcomes were not significantly. Despite establishing that the combination of TMS and fluoxetine leads to higher/greater improvements in motor function post stroke when compared to placebo, solely therapy with fluoxetine seemed to lead to a negative effect and thus it is plausible to believe that the benefit observed in the combined group is more likely due to the effects of TMS intervention