A obesidade é uma doença crônica que vêm alcançando proporções epidêmicas em todo o mundo. É um fator de risco para inúmeras desordens médicas, morbidade e mortalidade, além de estar também associada a um aumento dos custos socioeconômicos e com saúde. O tratamento a longo prazo, incluindo a farmacoterapia, mostra-se necessário para muitos pacientes obesos. Neste contexto, este trabalho teve a finalidade de avaliar a tolerabilidade e eficácia clínica da Fluoxetina, adjunta a uma dieta de 1.500 Kcal/dia, na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos em mulheres obesas. Cloridrato de Fluoxetina (60 mg/dia), foi comparado ao placebo em 19 mulheres obesas, durante 90 dias de tratamento. O grupo Fluoxetina (n=9) apresentou uma redução estatisticamente significativa do peso (-9,24 vs -1,05 kg), IMC (-3,64 vs -0,45 Kg/m²) e circunferência abdominal (-12,3 vs -2,9 cm), em relação ao placebo (n=10). Observou-se ainda uma elevação estatisticamente significativa dos níveis séricos de HDL-colesterol (p< 0,01) no grupo tratado com o fármaco, e uma redução significativa dos níveis plasmáticos de triglicérides (-39,5 vs +18,7 mg/dL) quando comparado ao grupo placebo. As reações adversas mais comumente reportadas pelos pacientes foram insônia, náuseas e sonolência. Concluímos que a Fluoxetina demonstrou ser um fármaco bem tolerado e eficaz na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos, prevenindo o desenvolvimento de fatores de risco cardiovasculares e diminuindo morbidade em mulheres obesas. / Obesity is a chronic condition that has been reaching epidemic proportions worldwide. It is a risk factor for numerous medical disorders and excessive mortality. Long-term treatment, including pharmacotherapy, may be necessary for many obese patients. This study aimed to assess the tolerability and clinical effectiveness of Fluoxetine, as an adjunct therapy to a 1.500 Kcal/day diet, in reducing anthropometric and metabolic parameters in obese women. Fluoxetine (60 mg/day), was compared to placebo in 19 obese females in a 90-day trial. Fluoxetine therapy (n=9) resulted in a statistically significant greater mean reduction in weight (-9,24 vs -1,05 kg), BMI (-3,64 vs -0,45 Kg/m²) and waist circumference (-12,3 vs -2,9 cm), than placebo group (n=10). There was also an elevation of HDL-cholesterol (p< 0,01) in Fluoxetine group and mean triglycerides levels was reduced (-39,5 vs +18,7 mg/dL) when compared to placebo. Side effects most commonly reported by the patients were insomnia, nausea and somnolence. We concluded that Fluoxetine may provide an effective and well tolerated possibility in reducing anthropometric and metabolic parameters, preventing the development of cardiovascular risk factors and reducing morbidity in obese women.

A depressão, tal como compreendida pela Análise Experimental do Comportamento têm sido relacionada a taxa de reforço, operações estabelecedoras e sensibilidade a reforçadores positivos. O modelo biocomportamental de reforço tem implicado o envolvimento do sistema dopaminérgico (DA) no processo de reforço. Têm-se demonstrado, também, a influência de agentes DA sobre a eficácia de reforçadores condicionados. Por fim uma série de pesquisas sugerem a importância desse sistema na depressão e no mecanismo de ação de antidepressivos, embora sua ação primária seja sobre o sistema serotonérgico. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do antidepressivo fluoxetina (FLX), um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, sobre a eficácia de reforçadores condicionados em ratos. No Experimento 1 validou-se o procedimento de Reforço Condicionado (RC) chegando-se ao procedimento final: 1) Pré-exposição - eram medidas respostas de pressão a duas barras uma que produzia o estímulo LA (luzes de estímulo apagadas) e outra o estímulo TOM (campainha); 2) Condicionamento –o estímulo LA era pareado com alimento; e 3) Teste – igual à Pré-exposição. No Experimento 2 investigou-se o efeito do tratamento crônico com FLX (1,25, 2,50 e 5,00 mg/kg) e da exposição prolongada à privação de alimentos sobre o modelo de RC. Os resultados sugerem que a FLX não influencia diretamente a eficácia de reforçadores. Tampouco a privação de alimentos parece interagir com o tratamento. Sugere-se, no entanto, que a exposição a estressores crônicos poderia influenciar a eficácia de reforçadores condicionados, interagindo com o tratamento. / Depression, as seen by the Experimental Analysis of Behavior, has been related to reinforcement rate, establishing operations and decreased sensitivity to positive reinforcers. The biobehavioral approach to reinforcement has implicated the dopaminergic system (DA), in the neural basis of reinforcement. Also DA agents have been demonstrated to change the effectiveness of conditioned reinforcers. Finally, it has been suggested that the DA system plays an important role on depression and on antidepressant drugs action. The present study was aimed at investigating the effects of the antidepressant drug fluoxetine (FLX), a selective serotonin reuptake inhibitor, on the effectiveness of conditioned reinforcers. Experiment 1 validated the Conditioned Reinforcement (CR) procedure. The final procedure was: 1) Pre-exposure - 5 sessions in which presses on two levers were registered, each lever led to presentation of one out of two neutral stimuli (LO and TONE); 2) Conditioning – 4 sessions in which LO was paired with food pellets; e 3) Test – 2 sessions in which the procedure was the same as Pre-exposure. Experiment 2 investigated the effects of chronic fluoxetine and prolonged food deprivation on the effectiveness of CR. Results indicate that FLX does not directly influence CR effectiveness. Nor does prolonged deprivation appear to interact with treatment. It is suggested, however, that chronic exposure to mild stressors might alter the effectiveness of CR, interacting with antidepressant treatment.

A fluoxetina, um fármaco quiral disponível para uso clínico, como uma mistura racêmica de (S)-(+)-fluoxetina e (R)-(-)-fluoxetina, é a droga mais utilizada no tratamento de estados depressivos durante a gravidez. N-desmetilação de fluoxetina por CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 produz o seu metabólito ativo, norfluoxetina com os enantiômeros (S)-(+)-e (R)-(-)- norfluoxetina. Os objetivos deste estudo foram avaliar a farmacocinética, distribuição transplacentária e metabolismo da fluoxetina e norfluoxetina, em gestantes saudáveis. Foram avaliadas nove gestantes sem comorbidades. Todas receberam dose única de 20 mg de fluoxetina via oral em duas ocasiões distintas, sendo a primeira com 32 semanas e a segunda no dia do parto. Após a administração do fármaco, foram coletadas amostras seriadas de sangue materno para avaliação da concentração dos enantiômeros da fluoxetina, nos tempos de zero a 672 horas. No dia do parto, após receber a medicação, foram coletadas amostras sanguíneas materna no momento do nascimento, de sangue de vasos umbilicais, espaço interviloso, líquido amniótico para avaliação da transferência placentária. Vinte e quatro horas após o parto, foi coletada uma amostra de 3 mL de leite materno para avaliação de excreção. A análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina em plasma humano foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (LC-MS/MS). O método de análise foi desenvolvido e validado de acordo com a RDC 27, ANVISA. As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (S)-(+)- e (R)-(-)- da fluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,05 vs 5,94 ng/mL, t1/2 ? 1,94 vs 2,33 h, AUC0-? 97,81 vs 209,20 ng.h/mL, Cl/f 1,45 vs 0,66 L/h/kg, Vd/f 19,00 vs 23,25 L/kg. E dos parâmetros farmacocinéticos dos (S)-(+)- e (R)-(-)-norfluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,29 vs 3,29 ng/mL, t1/2 ? 83,48 vs 95,15 h, AUC0-? 942,70 vs 498,6 ng.h/mL. O método para análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina mostraram limites compatíveis com a aplicação de um estudo clínico envolvendo a administração de uma dose única. Foi observada enantiosseletividade em alguns parâmetros na farmacocinética e transferência placentária da fluoxetina e norfluoxetina em gestantes. / Fluoxetine, a chiral drug available for clinical use as a racemic mixture of (S)-(+)-fluoxetine and (R)-(-)-fluoxetine, is the most widely used drug in the treatment of depressive states during pregnancy. N-demethylation of fluoxetine by CYP2D6, CYP2C9 and CYP3A4 produce its active metabolite norfluoxetine as the enantiomers S-(+) and (R)-(-)-norfluoxetine. The objectives of this study were to evaluate the pharmacokinetics, transplacental distribution and metabolism of fluoxetine and norfluoxetine in healthy pregnant women. A total of nine pregnant women without comorbidities received a single oral dose of 20 mg fluoxetine on two separate occasions, the first in the 32 gestation weeks and the second at the day of delivery. After drug administration during the first sequential samples of maternal blood were collected at time zero until 672 hours. On the day of delivery, after receiving the medication maternal blood sample was collected at birth, umbilical blood vessels, intervillous space, and amniotic fluid sample for evaluation of placental drug transfer. Twenty-four hours after delivery was collected a sample of 3 ml of breast milk for analysis of excretion by this way. The analysis of the enantiomers of fluoxetine and norfluoxetine in human plasma was performed by high-performance liquid chromatography (LC-MS/MS) .The analytical method was developed and validated in accordance with the RDC 27, ANVISA. Median pharmacokinetic parameters of (S)-(+)- and (R)-(-)-fluoxetine enantiomers were: Cmax 6.05 vs 5.94 ng/mL, t1/2 ? 1.94 vs 2.33 h, AUC 0-? 97.81 vs 209.20 ng.hr/mL, Cl/f 1.45 vs 0.66 L/h/kg, Vd/f 19.00 vs 23.25 L/kg. The values of (S)-(+)- and (R)-(-)-norfluoxetine enantiomers were: Cmax 6.29 vs 3.29 ng/mL, t1/2 ? 83.48 vs 95.15 h, AUC 0-? 942.70 vs 498.6 ng.h/mL. Confidence method for sequence analysis of the enantiomers of fluoxetine and its active metabolites showed limits compatible with the application of a clinical study involving the administration of a single dose of pregnant women. Enantioselectivity was observed in some parameters of pharmacokinetics and placental fluoxetine and norfluoxetine transfer in healthy pregnant women.

The growing and continuous use of drugs by the human population transformed the pharmacological agents in "emerging pollutants" are often found in aquatic environments. The consequences of this finding are still unclear, and little is known about the effects of these compounds on the environment and the health of exposed species. The excretion of these components still in its active form and the improper disposal thereof are among the main causes of environmental contamination. The use of embryos and larvae of zebrafish (Danio rerio) as an experimental model for toxicological testing has shown a number of benefits when compared to other animal models, as they represent a low cost model, easily handled, fast reproduction. In addition the extracorporeal development and embryonic transparency of zebrafish make it an ideal alternative to determine of potential lethality and teratogenicity of different molecules. The aim of the study was to evaluate the effects caused by exposure to the psychiatric drugs diazepam, fluoxetine and risperidone on embryos and larvae of zebrafish, taking into account survival parameters, hatching, heart rate and overall length. The embryos were exposed to different concentrations of each drug, taking into account concentrations already found in the aquatic environment and described in the literature. Risperidone, fluoxetine and diazepam affect the early development of zebrafish, the first drug having greater effect, causing changes in all evaluated parameters. When placed in an environmental context, the effects can interfere with population levels and survival of the species in natural environment. / O uso crescente e continuo de fármacos pela população humana fazem dos agentes farmacológicos potentes poluentes emergentes e são frequentemente encontrados em ambientes aquáticos. A consequência destes achados ainda não é esclarecida, e pouco se sabe sobre os efeitos desses compostos sobre o ambiente e a saúde das espécies expostas. A excreção desses componentes ainda em sua forma ativa e o descarte inadequado dos mesmos estão entre as principais causas de contaminação ambiental. O uso de embriões e larvas de zebrafish (Daniorerio) como modelo experimental para ensaios toxicológicos vem mostrando uma série de benefícios quando comparados á utilização de outros modelos animais, já que representam um modelo de baixo custo, fácil manejo e reprodução. Além disso o desenvolvimento extracorpóreo e a transparência embrionária fazem do zebrafish uma alternativa ideal para determinação de potenciais de letalidade, subletalidade e teratogenicidade. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos provocados pela exposição aos psicofármacosdiazepam, fluoxetina e risperidonasobre embriões e larvas de zebrafish, levando em consideração os parâmetros sobrevivência, eclosão, frequência cardíaca e comprimento total. Os embriões foram expostos a diferentes concentrações de cada fármaco, utilizando como base as concentrações já encontradas no ambiente aquático e descritas na literatura. A risperidona, a fluoxetina e o diazepam afetam o desenvolvimento inicial do zebrafish, o primeiro fármaco promovendo maior efeito, provocando alterações nos quatro parâmetros avaliados. Quando colocados em um contexto ambiental, os efeitos encontrados podem interferir os níveis populacionais e manutenção da espécie em ambiente natural.

Este trabalho teve por finalidade o desenvolvimento e validação de métodos para análise estereosseletiva de alguns fármacos e metabólitos, bem como a aplicação desses métodos na avaliação do potencial de fungos, principalmente endofíticos, em processos de biotransformação. Os seguintes fármacos foram selecionados para esse estudo: fluoxetina, propranolol, omeprazol, oxibutinina e ibuprofeno. Para determinação simultânea dos enantiômeros da fluoxetina (FLX) e norfluoxetina (NFLX) em meios de cultura de fungos endofíticos, empregou-se a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por absorção no ultravioleta, em um sistema com duas colunas em série, sendo uma de fase reversa (C18) e outra com fase estacionária quiral (Chirobiotic® V). A fase móvel foi composta por etanol: tampão acetato de amônio 15 mmol L-1, pH 5,90: acetonitrila (77,5: 17,5: 5, v/v/v) e a detecção foi realizada em 227 nm. A extração líquido-líquido foi empregada na preparação das amostras. As curvas analíticas foram lineares no intervalo de concentração de 12,5 a 3750 ng mL-1 (r 0,996) para todos os enantiômeros analisados. Os coeficientes de variação e erros relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 10%. Nas condições empregadas, os cinco fungos endofíticos estudados não foram capazes de promover a biotransformação da FLX (reação de demetilação). A eletroforese capilar foi empregada para análise enantiosseletiva do propranolol (PROP) e 4-hidroxipropranolol (4-OHPROP). A melhor condição de resolução dos enantiômeros foi encontrada com a aplicação de um planejamento experimental de Box-Behnken: solução de eletrólitos composta por tampão trietilamina / ácido fosfórico (TEA/H3PO4), 25 mmol L-1, pH 9,00, carboximetil--ciclodextrina 4% (m/v) como seletor quiral e análise realizada na voltagem de 17 kV. O método de extração líquido-líquido também foi empregado para preparação das amostras. As curvas analíticas foram lineares no intervalo de concentração de 0,25 a 10,0 g mL-1 para 4-OHPROP e de 0,10 a 10,0 g mL-1 para PROP, apresentando coeficientes de correlação (r) 0,995 para todos os enantiômeros analisados. Os coeficientes de variação e erros relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 15%. Os cinco fungos endofíticos em estudo se mostraram eficientes na biotransformação estereosseletiva do PROP, com maior formação do metabólito (-)-(S)-4-OHPROP. O fungo Glomerella cingulata (VA1), em especial, apresentou uma concentração de 1,745 g mL-1 do enantiômero (-)-(S)-4-OHPROP depois de 72 horas de incubação, ao passo que a formação do enantiômero (+)-(R)-4-OHPROP não foi observada. A utilização deste fungo em escalas ampliadas pode ser uma fonte promissora de obtenção do metabólito 4-OHPROP na forma enantiomericamente pura. A determinação simultânea de omeprazol (OMZ), 5-hidroxiomeprazol (5-HOMZ) e omeprazol sulfona (OMZ SUL) em meio de cultura Czapek Dox modificado ii tamponado foi realizada empregando um método rápido de análise por cromatografia líquida de ultra eficiência com detector por arranjo de diodos (UPLC / DAD), usando coluna monolítica de fase reversa e eluição por gradiente. OMZ, 5-HOMZ e OMZ SUL foram extraídos das amostras utilizando uma mistura de acetato de etila: t-butil metil éter (9: 1, v/v). A separação foi obtida empregando uma coluna RP 18 Chromolith Fast Gradient endcapped e fase móvel constituída por 0,15% (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) em água (solvente A) e 0,15% (v/v) de TFA em acetonitrila (solvente B). Os tempos de retenção foram de 0,70 min para 5-HOMZ, 0,74 min para OMZ, 0,77 min para OMZ SUL e 0,91 min para o padrão interno (bupropiona, BUP). O método foi linear no intervalo de 0,2 a 10,0 g mL-1 (r 0,995) para todos os analitos. O processo de biotransformação foi realizado durante apenas 24 horas de incubação, por causa de problemas de estabilidade do OMZ. Por esse mesmo motivo, a biotransformação estereosseletiva não foi avaliada. Apenas três fungos apresentaram formação do metabólito 5-HOMZ, e dentre estes, apenas o fungo Botritis cinerea (BC) produziu esse metabólito em concentração superior ao limite de quantificação do método. A formação do metabólito OMZ SUL foi observada para todos os fungos, exceto para Glomerella cingulata (VA1) e Guignardia mangiferae (VA15). Esses fungos podem ser úteis para a obtenção dos metabólitos do OMZ, mas estudos detalhados do comportamento do fármaco nas condições de cultivo são necessários, uma vez que este substrato pode sofrer degradação em meio ácido e na presença de luz. A análise simultânea dos enantiômeros da oxibutinina (OXY) e da N-desetiloxibutinina (DEOB) em meio de cultura Czapek foi obtida empregando a cromatografia líquida de alta eficiência com detector UV (HPLC/UV). Os analitos foram separados usando coluna quiral Chiralpak AD e fase móvel constituída por hexano: isopropanol: etanol: dietilamina (94: 4: 2: 0,05, v/v/v/v) e detectados em 210 nm. Um estudo piloto de biotransformação empregando os mesmos fungos e as condições de biotransformação utilizadas para os demais fármacos mostrou que não houve a formação do metabólito de interesse. Além disso, não houve uma diminuição significativa da concentração de OXY durante o período de incubação, o que poderia ser um indicativo da formação de outros metabólitos não monitorados nas condições de análise. Como a reação de desetilação da OXY para formar a DEOB não foi observada nos experimentos, não foi necessário realizar a validação do método analítico. A separação simultânea do ibuprofeno (IBP), dos enantiômeros do 2-hidroxi-ibuprofeno (2-OH-IBP) e dos estereoisômeros do carboxi-ibuprofeno (COOH-IBP) foi realizada empregando-se uma coluna Chiralpak AS-H e fase móvel constituída por hexano: isopropanol: TFA (95: 5: 0,1, v/v/v). O solvente extrator usado na extração líquido-líquido foi uma mistura de hexano: acetato de etila (1: 1, v/v). A detecção foi feita por espectrometria de massas (MS/MS), com a fonte de ionização por eletronebulização operada no modo positivo (ESI+). O método foi linear nos intervalos de 0,1 a 20,0 g mL-1 para IBP, de 0,05 a 7,5 g mL-1 para o cada enantiômero do 2-OH-IBP e de 0,025 a 5,0 g mL-1 para cada estereoisômero do COOH-IBP. Os demais parâmetros de validação obtidos para o método apresentaram-se dentro dos limites recomendados pela literatura. Os sete fungos endofíticos estudados se mostraram eficientes na biotransformação do IBP em seu principal metabólito 2-OH-IBP, mas apenas os fungos Nigrospora sphaerica (SS67) e Chaetomium globosum (VR10) iii biotransformaram o IBP de forma enantiosseletiva mais acentuada, observando-se maior formação do metabólito ativo (+)-(S)-2-OH-IBP. A não estereosseletividade observada para os demais fungos pode ser indício de uma possível conversão quiral do fármaco, similar a que ocorre em humanos. A formação dos estereoisômeros do COOH-IBP não foi observada, provavelmente, porque sua rota de formação envolve uma seqüência de reações. Os resultados apresentados nesse trabalho mostram que fungos, particularmente os endofíticos, podem ser uma fonte promissora para obtenção de metabólitos de fármacos, inclusive de forma enantiomericamente pura. / This work aimed the development and validation of suitable methods for the stereoselective analysis of some drugs and metabolites, as well as, the application of these methods to assess the potential of fungi, mainly the endophytic ones, in biotransformation processes. The following drugs were selected for this study: fluoxetine, propranolol, omeprazole, oxybutynin and ibuprofen. The simultaneous determination of fluoxetine (FLX) and norfluoxetine (NFLX) enantiomers in culture media of endophytic fungi was carried out by high-performance liquid chromatography with UV-detection, in a system of two columns coupled in series, in which one of them was a reversed phase (C18) column and the another one was a chiral stationary phase column (Chirobiotic ® V). The mobile phase consisted of ethanol: ammonium acetate buffer, 15 mol L-1, pH 5.90: acetonitrile (77.5: 17.5: 5, v/v/v) and the detection was performed at 227 nm. Liquid-liquid extraction was employed for sample preparation. The analytical curves were linear over the concentration range of 12.5 to 3750 ng mL-1 (r 0.996) for all enantiomers evaluated. The coefficients of variation and relative errors obtained in the evaluation of method precision and accuracy were lower than 10%. In the studied conditions, the five endophytic fungi used were not able to perform the biotransformation of FLX (demethylation reaction). Capillary electrophoresis was employed for the enantioselective analysis of propranolol (PROP) and 4-hydroxypropranolol (4-OHPROP). The best condition for enantiomer resolution was obtained by applying an experimental design of Box-Behnken: electrolyte solution composed of triethylamine / phosphoric acid (TEA/H3PO4) buffer, 25 mmol L-1, pH 9.00, with 4% (w/v) carboxymethyl--cyclodextrin as the chiral selector and analysis performed at 17 kV. Liquid-liquid extraction was also used for sample preparation. The analytical curves were linear over the concentration range of 0.25 to 10.0 g mL-1 for 4-OHPROP and 0.10 to 10.0 g mL-1 for PROP, presenting correlation coefficients (r) 0.995 for all enantiomers evaluated. The coefficients of variation and relative errors obtained in the evaluation of precision and accuracy were lower than 15%. All the five endophytic fungi (Phomopsis sp. (TD2), Glomerella cingulata (VA1), Penicillium crustosum (VR4), Chaetomium globosum (VR10) and Aspergillus fumigatus (VR12)) showed effectiveness in the stereoselective biotransformation of PROP, with higher formation of (-)-(S)-4-OH-PROP. The fungus Glomerella cingulata (VA1), in particular, showed a concentration of 1.745 g mL-1 for the enantiomer (-)-(S)-4-OHPROP after 72 hours of incubation, whereas there was no formation of the enantiomer (+)-(R)-4-OHPROP. Therefore, the use of this fungus in large scale may be a promising source to obtain 4-OHPROP in the enantiomerically pure form. A fast analytical method based on ultra-performance liquid chromatography / diode array detector (UPLC/DAD) using a monolithic reversed phase column and gradient elution was developed for the simultaneous determination of omeprazole (OMZ), 5-hydroxyomeprazole (5-HOMZ) and omeprazole sulfone (OMZ SUL) in modified and buffered Czapek-Dox culture medium. OMZ, 5-HOMZ and OMZ SUL were extracted using a mixture of ethyl acetate: methyl t-butyl ether (9: 1, v/v). The separation was achieved using a Chromolith Fast Gradient RP 18 endcapped column with the mobile phase consisting of 0.15% (v/v) trifluoroacetic acid (TFA) in water (solvent A) and 0.15% (v/v) TFA in acetonitrile (solvent B). Retention times were 0.70 min for 5-HOMZ, 0.74 min for OMZ, 0.77 min for OMZ SUL and 0.91 min for internal standard (bupropion, BUP). The method was linear over the concentration range of 0.2 to 10.0 g mL-1 (r 0.995) for all analytes. The biotransformation process was carried out only within 24 hours of incubation, due to OMZ instability. For the same reason, the stereoselectivity in this process was not evaluated. The formation of the metabolite 5-HOMZ was observed only for three fungi, and among them, only the fungus Botrytis cinerea (BC) produced this metabolite in concentrations higher than the limit of quantification. The formation of OMZ SUL was observed for all fungi, except for Guignardia mangiferae (VA1) and Glomerella cingulata (VA15). The fungi evaluated in this study can be useful to obtain the metabolites of OMZ, but detailed study of the drug stability in culture conditions is required, since this substrate can undergo degradation in acidic conditions and in the presence of light. The simultaneous analysis of oxybutinin (OXY) and N-desethyloxybutinin (DEOB) enantiomers in Czapek culture medium was carried out by liquid chromatography with UV detection (HPLC/UV). The analytes were separated using a Chiralpak AD column employing as mobile phase hexane: isopropanol: ethanol: diethylamine (94: 4: 2: 0.05, v/v/v/v) and detection at 210 nm. A pilot study of biotransformation using the same fungi and conditions employed for the biotransformation of the other drugs showed that the metabolite of interest was not formed. Moreover, the decrease in the concentration of OXY, which could be indicative of the formation of other metabolites not monitored under the conditions of analysis, was not observed. Since the reaction of OXY desethylation to form DEOB was not observed in the experiments, the validation of the analytical method was not required. The method for the simultaneous analysis of ibuprofen (IBP), 2-hydroxyibuprofen (2-OH-IBP) enantiomers and carboxyibuprofen (IBP-COOH) stereoisomers was developed using a Chiralpak AS-H column and a mobile phase consisting of hexane: isopropanol: TFA (95: 5: 0.1, v/v/v). A mixture of hexane: ethyl acetate (1: 1, v/v) was used as solvent extractor for sample preparation. The detection was performed by tanden mass spectrometry (MS/MS) with the electrospray interface operated in the positive mode (ESI+). The method was linear over the concentration range of 0.1 to 20.0 g mL-1 for IBP, 0.05 to 7.5 g mL-1 for each 2-OH-IBP enantiomer and 0.025 to 5.0 g mL-1 for each COOH-IBP stereoisomer. The other validation parameters studied were within the limits established in the literature. The seven studied endophytic fungi showed to be efficient in the biotransformation of IBP to its main metabolite 2-OH-IBP, however, only the fungi Nigrospora sphaerica (SS67) and Chaetomium globosum (VR10) biotransformed IBP enantioselectively, with greater formation of the active metabolite (+)-(S)-2-OH-IBP. The lack of stereoselectivity observed for the other fungi could be caused by a possible chiral inversion process occurring for IBP, in a similar way that happens in humans. The formation of COOH-IBP stereoisomers was not observed probably because the route of formation of this metabolite requires a sequence of reactions. The results presented here show that fungi, particularly the endophytic ones, may be a promising source to obtain the metabolites of drugs, including in their enantiomerically pure form.

O estudo teve como objetivos avaliar a melhora precoce em uma e duas semanas no tratamento com quatro diferentes antidepressivos e placebo, assim como avaliar as medidas de acurácia da melhora precoce como preditor de resposta e remissão em oito semanas de tratamento em pacientes com TDM. Poucos estudos fizeram essa comparação. Para a análise foram utilizadas amostras de bancos de dados de quatro ensaios clínicos com dados de resposta ao tratamento com sertralina (n=50), venlafaxina (n=67), mirtazapina (n=28), fluoxetina (n=17), placebo (n=42). Todos pacientes foram avaliados pela escala de avaliação de Hamilton de 17 itens ao início do tratamento e após uma, duas e oito semanas. A ocorrência da melhora precoce foi avaliada de seis formas, utilizando-se os pontos de corte sugeridos pelo relatório da força tarefa da ISBD para avaliação de curso e desfecho. As variáveis relativas à melhora precoce estão relacionadas a seguir: (a) melhora precoce em uma semana >= 25%; (b) melhora precoce em uma semana >= 25% e < 50%; (c) melhora precoce em uma semana >= 50%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25% e < 50%; (f) melhora precoce em duas semanas >= 50%. As variáveis de desfecho testadas quanto a associação com melhora precoce foram duas: (a) resposta em oito semanas (melhora >= 50%); (b) remissão em oito semanas (HAM-D-17 <= 7). Para cada par de variáveis foram calculados o valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, sensibilidade, especificidade e acurácia. A associação foi testada pelo teste qui-quadrado de Pearson ou pelo teste exato de Fisher. Em todos os grupos houve porcentagem considerável de pacientes que apresentaram melhora precoce em uma ou duas semanas, com destaque para mirtazapina, em que 53,57% dos pacientes apresentaram algum tipo de melhora precoce em uma semana e 71,43% dos pacientes apresentaram melhora precoce em duas semanas. Ao final de duas semanas o grupo que apresentou maior taxa de melhora precoce foi o grupo tratado com venlafaxina (73,13%). Foi encontrada associação da melhora precoce em uma semana com resposta em oito semanas ao nível de significância de 5% no grupo tratado com mirtazapina e no grupo que reúne todos antidepressivos. No grupo tratado com mirtazapina a melhora precoce maior ou igual a 25% tem alto valor preditivo positivo (0,94), porém baixo valor preditivo negativo (0,58). A melhora precoce em uma semana está associada à remissão em oito semanas nos tratamentos com venlafaxina e mirtazapina. Os resultados mais consistentes ocorreram no teste da associação entre melhora precoce em duas semanas e resposta em oito semanas, na qual foi encontrada associação entre as variáveis em todos os antidepressivos (exceção à fluoxetina). A melhora precoce com Mirtazapina foi a que apresentou o maior valor preditivo positivo e a melhor medida de acurácia, de 0,86, resultado mais consistente em toda a amostra analisada. Com placebo foi encontrada associação entre melhora precoce maior que 50% e resposta em oito semanas. O baixo valor preditivo positivo indica que essa melhora sustenta-se em oito semanas menos do que nos grupos tratados com antidepressivo. O valor preditivo negativo foi de 0,81, o maior entre todos os grupos, significando que quando há melhora com placebo, em geral ela ocorre em até duas semanas. Nos testes da melhora precoce em duas semanas como preditor de remissão foram encontrados resultados mais significativos na melhora precoce maior que 50% com diferentes acurácias em cada grupo. O antidepressivo com resultados mais robustos foi a mirtazapina, com uma acurácia de 0,86. Tanto no grupo tratado com mirtazapina quanto no grupo tratado sertralina tivemos altos valores preditivos negativos, respectivamente 0,89 e 0,83, indicando que ausência de melhora rápida maior que 50% diminui muito as chances de remissão / This study aimed to evaluate the early improvement in one and two weeks\' treatment with four different antidepressants and placebo, as well as evaluate the measures of accuracy of early improvement as a predictor response and remission in eight weeks of treatment with TDM patients. Few studies have done this comparison. For this analysis, data samples from four clinical trials with treatment response with sertraline (n = 50), venlafaxine (n = 67), mirtazapine (n = 28), fluoxetine (n = 17), placebo (n = 42). All patients were evaluated at baseline on the 17 item Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D 17) in the begging of the treatment and after one, two and eight weeks. The occurrence of early improvement was evaluated in six ways, using the cut-off points suggested by the ISBD task force report for course and outcome evaluation. The variables related to early improvement are listed below: (a) early improvement in one week >= 25%; (b) early improvement in one week >= 25% and < 50%; (c) early improvement in one week >= 50%; (d) early improvement in two weeks >= 25%; (d) early improvement in two weeks >= 25% and < 50%; (f) early improvement in two weeks >= 50%. The outcome variables tested in association with early improvement were two: (a) response at eight weeks (improvement >= 50%); (B) remission in eight weeks (HAM-D-17 <= 7). For each pair of variables were calculated the positive predictive value, negative predictive value, sensitivity, specificity and accuracy. The association was tested by Pearson\'s chi-square test or by Fisher\'s exact test. In all groups, there was considerable percentage of patients that achieved early improvement in one or two weeks, especially mirtazapine, in which 53.57% of the patients achieved early improvement in one week and 71.43% of the patients achieved early improvement in two weeks. At the end of two weeks the group that presented the highest rate of early improvement was the group treated with venlafaxine (73.13%). We found an association of early improvement in one week with an 8-week response at a significance level of 5% in the mirtazapine group. In the group treated with mirtazapine, early improvement greater than or equal 25% had high PPV (0.94), but low NPV (0.58). The early improvement in 1 week was associated to the 8 weeks remission on treatments with venlafaxine and mirtazapine. The most consistent results occurred on the association test between early improvement in two weeks and response in eight weeks, where an association between variables in all antidepressants (except fluoxetine) was found. Mirtazapine was the antidepressant that presented the highest VPP and the best measures of accuracy, of 0,86, the most consistent of all sample analyzed. With placebo, an association was found between early improvement higher than 50% and response in eight weeks. The low VPP indicates that this improvement sustains itself in eight weeks less than groups treated with antidepressant. VPP was 0,81, the highest among all groups, meaning that when there is improvement with placebo, in general it occurs in up to two weeks. Less robust results were found for the early improvement in two weeks as a remission predictor. In the tests of early improvement in two weeks as a predictor of remission, more significant results were found in early improvement higher than 50% with different accuracies in each group. The antidepressant with the most robust results was mirtazapine, with an accuracy of 0,86. Both in the group treated with mirtazapine and the one treated with sertraline, we had high VPN, 0,89 and 0,83 respectively, indicating that the lack of quick improvement higher than 50% diminishes the chances of remission significantly

Interações medicamentosas envolvendo a glicoproteína-P (P-gp) intestinal e placentária são determinantes na disposição cinética e transferência placentária de medicamentos durante a gestação. A fexofenadina, fármaco anti-histamínico, está disponível na clínica como racemato com indicação de uso durante a gravidez para o tratamento da rinite alérgica sazonal e urticária crônica. Considerando a fexofenadina como um substrato da P-gp e a fluoxetina, fármaco antidepressivo indicado durante a gravidez, um inibidor da P-gp, o presente estudo investiga a influência da fluoxetina na disposição cinética enantiosseletiva da fexofenadina em parturientes e suas relações com a transferência placentária in vivo e ex vivo. No estudo in vivo foram investigadas 16 parturientes, sendo 8 incluídas no grupo Controle e 8 incluídas no grupo Interação. Todas as parturientes investigadas receberam dose única oral de 60mg de fexofenadina racêmica, enquanto as parturientes do grupo Interação receberam também dose única oral de 40mg de fluoxetina racêmica 3 h antes da administração da fexofenadina. As amostras seriadas de sangue e urina foram colhidas até 48 h após a administração da fexofenadina. Na resolução do parto (2-3 h após a administração da fexofenadina) foram coletadas simultaneamente amostras de sangue materno, venoso e arterial do cordão umbilical e do espaço interviloso placentário. No modelo ex vivo, a farmacocinética transplacentária dos enantiômeros da fexofenadina foi avaliada em 4 lóbulos de placenta humana. Os enantiômeros da fexofenadina foram determinados nas amostras de plasma, urina e solução de perfusão placentária por LC-MS/MS acoplado a coluna de fase estacionária quiral Chirobiotic® V. A análise farmacocinética foi realizada empregando o programa WinNonlin e os testes estatísticos foram realizados com o auxílio do programa R. A disposição cinética da fexofenadina é enantiosseletiva no plasma materno com maiores valores de AUC0-? (423,20 vs 267,67 ng×h/mL) e menores valores de volume de distribuição aparente (621,37 vs 889,83 L), clearance total aparente (66,20 vs 105,05 L/h) e clearance renal aparente (5,25 vs 8,78 L/h) para o distômero (R)-(+)-fexofenadina. A transferência placentária da fexofenadina é limitada com razões de concentrações plasmáticas veia umbilical/veia materna de aproximadamente 0,16 para ambos os enantiômeros. As razões enantioméricas R-(+)/S-(-) de aproximadamente 1,7 nos compartimentos materno e fetal sugerem que a P-gp placentária não discrimina entre os enantiômeros da fexofenadina. A administração de dose única oral de 40 mg de fluoxetina racêmica 3 h antes da administração da fexofenadina aumentou os valores de AUC0-? (376,09 vs 267,67 ng×h/mL) e reduziu os valores de clearance total aparente (74,37 vs 105,05 L/h) e clearance renal aparente (3,50 vs 8,78 L/h) somente para o eutômero (S)-(-)-fexofenadina, inferindo inibição enantiosseletiva da P-gp intestinal. A administração de dose única oral de 40 mg de fluoxetina racêmica 3 h antes da administração da fexofenadina [concentrações plasmáticas materna no momento da extração fetal de 11, 9, 7 e 3 ng/mL, respectivamente para os enantiômeros (S)-(+)-fluoxetina, (R)-(-)-fluoxetina, (S)-(+)-norfluoxetina e (R)-(-)-norfluoxetina] não altera as razões de concentrações plasmáticas veia umbilical/veia materna e as razões enantioméricas R-(+)/S-(-) nos compartimentos materno e fetal. No modelo ex vivo, a transferência placentária da fexofenadina é lenta e limitada com razões de concentrações reservatório ii fetal/reservatório materno de aproximadamente 0,18 para ambos os enantiômeros. As razões enantioméricas R-(+)/S-(-) de aproximadamente 1,0 nos compartimentos materno e fetal confirmam que a P-gp placentária não discrimina entre os enantiômeros da fexofenadina. As concentrações clinicamente relevantes de 50 ng de cada enantiômero da fluoxetina/mL não alteram as razões de concentrações reservatório fetal/reservatório materno, a velocidade de transferência placentária e as razões enantioméricas R-(+)/S-(-) nos compartimentos materno e fetal. As razões de concentrações dos enantiômeros da fexofenadina reservatório fetal/reservatório materno obtidas no modelo ex vivo são similares às razões obtidas no estudo clínico de concentrações plasmáticas veia umbilical/veia materna, inferindo a validade do modelo ex vivo de predição da transferência placentária in vivo dos enantiômeros da fexofenadina. Concluindo, os estudos in vivo e ex vivo permitem inferir que a fluoxetina inibe de maneira enantiosseletiva a P-gp intestinal e não inibe a P-gp placentária em concentrações clinicamente relevantes / Drug-drug interaction on the intestinal and placental P-glycoprotein (P-gp) plays an important role in the kinetics disposition and placental transfer of drugs during pregnancy. Fexofenadine is an antihistamine drug for seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria treatment during pregnancy and it is available as a racemic mixture. Taken together fexofenadine as a P-gp substrate and fluoxetine, antidepressant drug used in pregnancy, as a P-gp inhibitor, this study asses the effect of fluoxetine on the enantioselective kinetic disposition of fexofenadine in pregnant women at term and their relationships with in vivo and ex vivo transplacental transfer. The in vivo study investigated 16 parturients, 8 included in Control group and 8 included in Interaction group. All of parturients received 60 mg of racemic fexofenadine in a single oral dose, while Interaction group subjects were also given 40 mg of racemic fluoxetine in a single oral dose 3 h before fexofenadine administration. Serial blood and urine samples were collected for 48 h after fexofenadine administration. Maternal blood, venous and arterial umbilical cord blood, as well as placental intervillous space blood samples were simultaneously collected at delivery (2-3 h after fexofenadine administration). The transplacental pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers was assayed in 4 placental lobule using ex vivo placental perfusion model. Fexofenadine enantiomers were determined in plasma, urine and placental perfusate samples by LC-MS/MS equipped with the chiral column Chirobiotic® V. Pharmacokinetic parameters were determined using WinNonlin and statistical analyses were performed using R statistical software. Fexofenadine kinetics disposition is enantioselective in maternal plasma with higher AUC0-? values (423.20 vs. 267.67 ng×h/mL) and lower apparent volume of distribution values (621.37 vs. 889.83 L), apparent total clearance (66.20 vs. 105.05 L/h) and apparent renal clearance (5.25 vs. 8.78 L/h) for (R)-(+)-fexofenadine distomer. Fexofenadine placental transfer is limited, with umbilical vein/maternal vein plasma concentration ratios of approximately 0.16 for both enantiomers. R-(+)/S-(-) enantiomeric ratios of approximately 1.7 in both maternal and fetal compartments indicate that placental P-gp might not have ability of fexofenadine\'s chiral discrimination. Single oral dose administration of 40 mg of racemic fluoxetine 3 h before fexofenadine administration increased AUC0-? values (376.09 vs. 267.67 ng×h/mL) and lowered both apparent total clearance values (74.37 vs. 105.05 L/h) and apparent renal clearance (3.50 vs. 8.78 L/h) only for (S)-(-)-fexofenadine eutomer, inferring intestinal P-gp enantioselective inhibition. Single oral dose administration of 40 mg of racemic fluoxetine 3 h before fexofenadine administration [maternal plasma concentrations at delivery of 11, 9, 7 and 3 ng/mL for (S)-(+)-fluoxetine, (R)-(-)-fluoxetine, (S)-(+)-norfluoxetine and (R)-(-)-norfluoxetine enantiomers, respectively] does not change either umbilical vein/maternal vein plasma concentration ratios or R-(+)/S-(-) enantiomeric ratios in maternal and fetal compartments. In the ex vivo model, placental transfer of fexofenadine is slow and limited, presenting fetal/maternal reservoirs concentration ratios of approximately 0.18 for both enantiomers. R-(+)/S-(-) enantiomeric ratios of approximately 1.0 on maternal and fetal compartments confirm placental P-gp does not have ability of fexofenadine\'s chiral discrimination. Clinically relevant concentrations of 50 ng of each fluoxetine enantiomer/mL neither alter fetal/maternal reservoirs concentration ratios, placental transfer rate nor R-(+)/S-(-) enantiomeric ratios in maternal and fetal iv compartments. Fetal/maternal reservoirs concentration ratios of fexofenadine enantiomers obtained in the ex vivo model are similar to those obtained in the clinical study of umbilical vein/maternal vein plasma concentrations, implying the validity of ex vivo model to predict placental transfer of fexofenadine enantiomers in vivo. In conclusion, both in vivo and ex vivo studies allow us to infer that fluoxetine enantioselectively inhibits intestinal P-gp and yet does not inhibit placental P-gp at clinically relevant concentrations.

A patogenia da hiponatremia decorrente do uso da Fluoxetina em pacientes idosos não está bem definida. Este achado tem sido atribuído a uma secreção inapropriada do Hormônio Antidiurétido (HAD), embora ainda não tenha sido evidenciado um aumento dos níveis plasmático deste hormônio nestes pacientes. Desta forma, este trabalho visa investigar o efeito da Fluoxetina sobre o rim e mais especificamente se ela teria um efeito direto sobre o Ducto Coletor Medular Interno (DCMI) de ratos normais: 1) Estudos in vivo- 10 ratos foram suplementados com aplicações intraperitoniais diárias de 10mg/kg de Fluoxetina. Após 10 dias os animais foram sacrificados e o sangue e os rins foram coletados para posterior análise. 2) Estudos in vitro- a) estudos com a técnica de Imunoblotting para avaliar a expressão da proteína da Aquaporina 2 (AQP2) em ratos suplementados e em suspensão de túbulos de DCMI de 10 ratos normais incubados com 10-7M de Fluoxetina por 30 min. b) estudos com microperfusão de segmentos isolados do nefron- a permeabilidade osmótica à água (Pf, mm./sec) foi determinada em DCMI perfundidos de ratos normais(n=6) com a técnica standart, na presença de10-7M de Fluoxetina. Resultados: 1) Os estudos in vivo mostraram que o peso caiu de 179±1,28g para 158±1,15g (p<0,0001), o Na plasmático caiu de 139,3±0,78mEq/l para 134,9±0,5mEq/l (p<0,0001) e não houve alterações do K e do HAD plasmáticos. 2) Os estudos in vitro-a) a análise densitométrica dos ensaios com imunoblotting mostraram um aumento da expressão da proteína da AQP2 de 40%, ambos, em ratos suplementados (cont-99,6± 5,2 vs Fx 145,6±16,9, p< 0,05) e em frações de membrana da suspensão de túbulos incubados com Fluoxetina (cont-100,0±3,5.vs 143,0±2,0, p<0,01). b) A Fluoxetina aumentou a Pf nos DCMI, na ausência de HAD de 7,24±2,07 para Fx- 15,77±3,25 (p<0,01). Em resumo, nossos dados revelaram que a Fluoxetina determinou uma diminuição do peso corporal e do nível plasmático de Na sem alterar os níveis plasmáticos de K e HAD e ocasionou um aumento da expressão da proteína da AQP2 e um aumento da permeabilidade à água nos DCMI, levando-nos à conclusão de que o efeito direto da Fluoxetina no DCMI, aumentando a reabsorção de água, pode ser responsável pela hiponatremia encontrada nos pacientes idosos com depressão que fazem uso desta droga. / The pathogenesis of the hyponatremia after Fluoxetine(Fx) supply in elderly is not well understood. This event has been attributed to an inappropriate antidiuretic hormone secretion although the vasopressin enhanced plasma level has not been demonstrated yet in these pacients. Thus, this experiment was designed to investigate the effect of Fx on the kidney and more specifically if it would have a direct effect in the inner medullary collecting duct (IMCD) from normal rats: 1) in vivo study- 10 rats were supplied daily with i.p. injections of Fx 10 mg/kg. After five days, the rats were sacrificed and blood and kidneys were collected. 2) in vitro studya) Immunobloting studies for AQP2 protein expression, in IMCD from supplied rats and in IMCD tubules suspension from 10 normal rats incubated with mm./sec) Fx. by 30 min. b) Microperfusion studies- the osmotic water permeability (Pf, mm./sec) was determined in normal rats IMCD(n=6) isolated and perfused by the standart methods.Fx (10-7M) was added to the bath fluid. Results: In vivo study showed that the weight decreased from 179±1.28g to 158±1.5g(p<0.0001); the Na+ plasma level decreased from 139.3±0.78mEq/l to 134.9±0.5mEq/l(p<0.0001), the K+ and the ADH plasma level remained unchanged. In vitro study- a) the densitometric analysis of the immunobloting essays showed an increase in AQP2 protein abundance of about about 40%, both, in supplied rats (cont-99.6± 5.2 vs Fx 145.6±16.9, p< 0.05), and in membrane fraction extracted from IMCD tubule suspension incubated with Fx ( cont-100.0±3.5.vs 143.0±2.0,p<0.01). b) Fx increased the Pf in IMCD in absence of vasopressin from the control period- 7.24±2.07 to Fx- 15.77±3.25 (p<0.01). In summary, our data revealed that, after Fx, weight, and plasma Na+ level decreased, the plasma K+ and ADH levels remained unchanged, whereas the AQP2 protein abundance and the water absorption in IMCD increased, leading us to conclude that the direct effect of Fx in the IMCD, could account for the hyponatremia produced by this drug in depressed elderly.

Introdução: A Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC) e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são considerados os tratamentos de primeira linha para o Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) nos ensaios clínicos randomizados (ECR). No entanto, a maior parte destes estudos exclui grande parte dos pacientes (em torno de 50%) por apresentarem comorbidades psiquiátricas. Ensaios clínicos pragmáticos e de efetividade, que costumam simular ambientes clínicos naturalísticos ao estudar amostras que representam melhor a população real comparando tratamentos ativos, são de grande importância para as decisões tomadas por um sistema de saúde e poucos têm sido feitos para avaliar a efetividade dos tratamentos para o TOC. O objetivo do presente estudo foi comparar os tratamentos de primeira linha para o TOC em uma amostra mais próxima da população que procura atendimento e avaliar características clínicas associadas às respostas aos tratamentos. Metodologia: Pacientes de 18 a 65 anos de idade, com escore de linha de base da YBOCS de pelo menos 16 para obsessões e compulsões, ou pelo menos 10 apenas para obsessões ou compulsões e com possíveis comorbidades psiquiátricas adicionais foram alocados seqüencialmente para tratamento de TCC em grupo (TCCG; n = 70) ou para tratamento medicamentoso (ISRS; n = 88). A TCCG consistiu em doze sessões semanais de duas horas cada com grupos de 6 a 8 pacientes, baseadas em um manual validado (Cordioli, 2002). O medicamento utilizado foi a fluoxetina com dosagem máxima de 80mg/dia. Foram analisadas respostas aos tratamentos como variáveis contínua (redução percentual na YBOCS) e categórica (redução de pelo menos 35% na YBOCS e ICG 1 muito melhor ou 2 melhor. Resultados: Os escores da YBOCS reduziram 23,13% no grupo tratado com TCCG e 21,54% no grupo tratado com ISRS, sem diferença estatística entre os grupos de tratamento (p = 0,875). Foi encontrada em 33,3% dos pacientes de TCCG e 27,7% dos pacientes de ISRS a redução de pelo menos 35% no escore da YBOCS e resposta à ICG 1 ou 2 (p = 0,463). O número médio de comorbidades psiquiátricas por paciente foi 2,7; e 81,4% da amostra apresentou pelo menos uma comorbidade. A redução na YBOCS foi significativamente menor entre os pacientes com uma ou mais comorbidade psiquiátrica (21,15% e 18,73%, respectivamente) do que entre os pacientes com TOC puro (34,62%) (p = 0,034). Sexo masculino, apresentar um escore inicial mais alto na Beck-A, ter abandonado o tratamento e apresentar comorbidade com Transtorno Depressivo Maior ou Distimia foram associados com taxas mais baixas de resposta ao tratamento, independente do tratamento recebido. Os resultados sugeriram que em uma população mais heterogênea os tratamentos de primeira linha para o TOC são menos efetivos. É necessário o desenvolvimento de intervenções que sejam efetivas para uma população da prática clínica / Introduction: Cognitive-Behavioral Therapy (CBT) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are considered the first line treatments for Obsessive-Compulsive Disorder (OCD) in randomized controlled trials (RCT). However, most of these trials exclude a great amount of patients (around 50%) for presenting psychiatric comorbidities. Pragmatical and effectiveness clinical trials simulate natural clinical environments and compare active treatments in samples that represent the real population. These trials are of great importance for decision makers of the health public system, and only a few trials have investigated the effectiveness of treatments to OCD. The aim of this study was to compare the first line OCD treatments in a sample closer to the OCD real population, and to evaluate clinical characteristics associated to responses to treatments. Methodoly: Patients (1865 years; baseline Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) scores 16; potentially presenting additional psychiatric comorbidities) were sequentially allocated for treatment with group CBT (GCBT; n=70) or pharmacological treatment (SSRI; n=88). GCBT consisted in twelve two hours weekly sessions with groups of 6 to 8 patients, based in a validated manual (Cordioli, 2002). Medication utilized in SSRI group was fluoxetine, 80mg/day. Response to treatment was analyzed as continuous variable (percent reduction on YBOCS) and as categorical variable (reduction of at least 35% on YBOCS and CGI 1 much better or 2 better. Results: Mean Y-BOCS scores fell by 23.13% in the GCBT and 21.54% in the SSRI group. Symptom reduction did not differ between groups (p = 0.875). A reduction of at least 35% in baseline Y-BOCS score and a CGI rating of 1 (much better) or 2 (better) was achieved by 33.3% of patients in the GCBT and 27.7% in the SSRI group (p=0.463). Patients presented 2.7 mean number of psychiatric comorbidity, and 81.4% showed at least one additional disorder. The YBOCS reduction was significantly lower in patients with one or more psychiatric comorbidities (21.15%, and 18.73%, respectively) than those with pure OCD (34.62%) (p = 0.034). Low responses to treatments were found to be associated to: being male, presenting a high initial Beck-A score, comorbid major depression, dysthymia and abandoning treatment, independently of the treatment received. The development of effective interventions to a real population is necessary

A avaliação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância na política de medicamentos genéricos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de genéricos. O propósito do trabalho foi o de determinar a classe biofarmacêutica dos fármacos benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina, por meio da determinação de seus parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Para o teste de solubilidade, foram desenvolvidos e validados métodos para a quantificação do benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina em água e nos tampões farmacopéicos pH 1,2; pH 4,5;pH 6,8 e 7,5. O estudo de solubilidade foi realizado pelo método shake flask num período de 72 horas de agitação a 37°C. A maior dose comercializada no mercado é de 10 mg, 200 mg e 20 mg respectivamente para o besilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina. Os valores de solubilidade para o besilato de anlodipino nos meios avaliados foram de 0,88 a 2,35 mg/mL enquanto intervalo da razão dose: solubilidade (D: S) foi de 4,24 mL a 11,36 mL. Para o fluconazol os valores de solubilidade foram: 8,22 a 14,4 mg/mL, e o intervalo da razão D: S foram de 13,38 mL a 24,33 mL. Já para o cloridrato de fluoxetina a solubilidade foi de 5,12 a 44,36 mg/mL, e o intervalo razão D: S foram de 0,45 a 3,91 mL. De acordo com o SCB, para classifacar um fármaco como de alta solubilidade a dose mais alta cormecializada do fármaco deve ser solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1 a 7,5 a 37º C e um fármaco é considerado como de alta permeabilidade quando a sua fração absorvida seja &#8805; 90%. De acordo com esse critério, ambos os fármacos apresentam alta solubilidade. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Os valores de permeabilidade aparente (Papp) obtidos nos experimentos indicam que o besilato de anlodipino e o fluconazol são fármacos de baixa permeabilidade, portanto, classe III e o cloridrato de fluoxetina alta permeabilidade, classe I. / The Biopharmaceutical Classification System (BCS) concept was established by Amidon and co-workers (1995) and BCS allows expectations regarding correlation between in vitro dissolution data and in vivo bioavailability data. According to the BCS, three major factors govern drug bioavailability: the drug aqueous solubility, the ability of the drug molecules to permeate biologic membranes and drug dissolution from the dosage form. Solubility criteria defined by the FDA to classify a drug as highly soluble requires the highest dose strength to be soluble in 250 mL of aqueous media over the pH range of 1-7.5 at 37°C and a drug is considered with high permeability when its fraction absorbed is &#8805; 90%. The purpose of this study was to evaluate the solubility and permeability of amlodipine benzylate, fluconazole and fluoxetine hidrochoride in order to determine them BCS class. The solubility study was performed using the drug over a 72 hours period of agitation as the shake flask method at 37 °C. The results from solubility values are given in mg/mL and dose: solubility ratio is given in mL. The highest dose marketed is 10 mg, 200 mg and 20 mg, respectively for the amlodipine besylate, fluconazole and fluoxetine hydrochloride. The solubility values for the amlodipine besylate in the tested aqueous media range from 0.88 to 2.35 mg/mL, while dose solubility ratio (D: S) values range from 4.24 to 11.36 mL. The values for fluconazole solubility were 8.22 to 14.4 mg/mL, and the D: S was 13.38 to 24.33 mL. The fluoxetine hydrochloride solubility is range from 5.12 to 44.36 mg/mL, and the ratio D: S from 0.45 to 3.91 mL. According to BCS all the drugs have high solubility. The evaluation of the drugs permeability was performed by determining the drug flow through the rat intestinal segments, isolated and contained in vertical diffusion chambers platform for manual testing permeability. The apparent permeability values (Papp) obtained in the experiments indicate that the amlodipine besylate and fluconazole are low permeability drugs and fluoxetine hydrochloride high permeability. Considering Solubility and permeability assay, amlodipine besylate and fluconazole are Class III and fluoxetine hydrochloride is Class I.