Submitted by Rosana Moreira (rosanapsm@outlook.com) on 2018-11-16T15:04:13Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitosTratamentoSubcronico.pdf: 1506102 bytes, checksum: 4411c6ee9e3919e7b65b0f03c0461554 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2019-01-30T15:40:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitosTratamentoSubcronico.pdf: 1506102 bytes, checksum: 4411c6ee9e3919e7b65b0f03c0461554 (MD5) / Made available in DSpace on 2019-01-30T15:40:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitosTratamentoSubcronico.pdf: 1506102 bytes, checksum: 4411c6ee9e3919e7b65b0f03c0461554 (MD5) Previous issue date: 2017-08-25 / A fluoxetina é um fármaco antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina, sua utilização pode ser uma alternativa terapêutica na reversão ou redução das alterações causadas pela baixa atividade serotonérgica. O aumento dos níveis serotonérgicos também pode ser induzido pelo exercício físico regular, nesse sentido, já são bem relatados os benefícios à saúde e a prevenção de doenças que esse tipo exercício promove. Entretanto, quando o exercício é praticado exaustivamente pode induzir a aumento do estresse oxidativo e alterações no comportamento emocional em humanos e animais experimentais. Com isso, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos do tratamento subcrônico com fluoxetina sobre os comportamento e parâmetros oxidativos em ratos submetidos ao exercício físico exaustivo no nado forçado. Para isso, ratos machos adultos da linhagem Wistar foram divididos em animais sedentários e os expostos ao exercício físico exaustivo que foram tratados subcronicamente com as seguintes substâncias fluoxetina 10mg/Kg/dia (NaCl, 0,9%) e solução salina ambos pela via; i.p por 7 dias. Após 30 minutos da intoxicação os animais foram individualmente expostos ao exercício físico exaustivo durante 20 minutos. No oitavo dia de experimento, foram realizados o teste de campo aberto (TCA) e o labirinto em cruz elevado (LCE) para avaliação da locomoção espontânea e do comportamento semelhante a ansiedade respectivamente. Em seguida, os animais foram autanasiados e foram coletados o sangue, fígado e cérebro para determinação dos níveis de GSH, TEAC, NO e MDA. Os resultados obtidos, os animais tratados com a fluoxetina associado ao exercício físico exaustivo apresentaram redução na locomoção causada pelo estresse emocional no TCA e redução no comportamento semelhante a ansiedade no LCE. Quanto aos parâmetros do estresse oxidativo, a fluoxetina associada à prática de exercício físico exaustivo, de maneira geral, induziu estresse oxidativo no organismo, principalmente no sangue e fígado destes animais, com redução dos níveis de GSH e TEAC e aumento dos níveis de NO e MDA. Por outro lado, no cérebro, o tratamento com fluoxetina mostrou efeito protetor sobre o estresse oxidativo, com redução nos níveis de NO e MDA e aumento em fatores antioxidantes. Diante os dados, conclui-se que a fluoxetina associada ao exercício físico exaustivo apresenta atividade de efeito dual em relação ao comportamento e ao balanço oxidativo, reduzindo a locomoção e aumentando o efeito ansiolítico, demonstrando efeitos antioxidantes ou pró-oxidantes dependendo do tecido ou órgão avaliado. / Fluoxetine is an antidepressant drug of the selective serotonin reuptake inhibitor class, its use may be a therapeutic alternative in reversing or reducing the changes caused by low serotonergic activity. The increase in serotonergic levels can also be induced by regular physical exercise, in that sense, the health benefits and the prevention of diseases that this type of exercise are promoted are already well reported. However, when exercise is practiced exhaustively it may induce increased oxidative stress and changes in emotional behavior in humans and experimental animals. Therefore, the objective of this study was to evaluate the effects of subchronic treatment with fluoxetine on the behavior and oxidative parameters in rats submitted to exhaustive physical exercise in forced swimming. Therefore, adult male rats of Wistar strain were divided into sedentary animals and exposed to exhaustive exercise subcronically that were treated with fluoxetine 10 mg / kg / day (NaCl 0.9%) and saline either via i.p. for 7 days. After 30 minutes of intoxication the animals were individually exposed to exhaustive physical exercise for 20 minutes. On the eighth day of the experiment, the open field test (TCA) and the high cross labyrinth (LCE) were performed to evaluate spontaneous locomotion and anxiety - like behavior, respectively. The animals were then authanized and blood, liver and brain were collected for determination of GSH, TEAC, NO, and MDA levels. The results obtained, the animals treated with fluoxetine associated to exhaustive physical exercise showed reduction in the locomotion caused by the emotional stress in the ACT and reduction in the behavior similar to the anxiety in the LCE. Regarding the parameters of oxidative stress, fluoxetine associated with the practice of exhaustive physical exercise, in general, induced oxidative stress in the organism, mainly in the blood and liver of these animals, with reduction of the levels of GSH and TEAC and increase of levels of NO and MDA. On the other hand, in the brain, treatment with fluoxetine showed protective effect on oxidative stress, with reduction in NO and MDA levels and increase in antioxidant factors. On the data, it is concluded that fluoxetine associated with exhaustive exercise has dual effect of activity in relation to neurobehavioral and oxidative balance, reducing movement and increasing the anxiolytic effect, demonstrating antioxidant or pro-oxidant depending on the tissue or organ evaluated.

Submitted by JOSIMARÍ CRISTIANE TIEMANN ARAÚJO (marietiemannpharma@gmail.com) on 2018-07-30T15:47:21Z No. of bitstreams: 1 Disssertação_Josy PDF.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) / Approved for entry into archive by Laura Akie Saito Inafuko (linafuko@assis.unesp.br) on 2018-07-30T18:58:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tiemann-araujo_jc_me_assis.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-30T18:58:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tiemann-araujo_jc_me_assis.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) Previous issue date: 2018-03-04 / Fármacos antidepressivos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina são utilizados no tratamento da ansiedade, pânico e outros transtornos mentais. Os efeitos desejados ocorrem somente após administração crônica, em torno de 3 a 4 semanas após o início do tratamento, com aumento dos sintomas de ansiedade no início da terapia farmacológica, ocasionando a descontinuidade do uso desses fármacos. Além disso, há relatos de resistência a esse tipo de tratamento. Visando encontrar soluções para tais problemas, fundamentados em estudos que mostraram que mecanismos opioides favorecem a atividade inibitória da serotonina em neurônios da Substância Cinzenta Pereiaquedutal Dorsal que modulam a fuga/pânico, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da Buprenorfina, um agonista parcial de receptores µ-opioide e antagonista de receptores κ-opioide, como agente ansiolítico e anti-pânico, como também avaliar se o efeito ansiolítico e antipânico da Fluoxetina seriam antecipados pela associação com a Buprenorfina. Foram realizados 3 experimentos utilizando ratos machos Wistar com peso médio de 200g no início das sessões experimentais: 1. Tratamento agudo com Buprenorfina IP nas doses (0,015mg/Kg, 0,03mg/Kg 0,3mg/Kg), tendo como controle positivo o Alprazolam IP (4mg/Kg); 2. Tratamento subcrônico 3 dias com Buprenorfina IP (0,3mg/Kg); 3. Tratamento agudo com Buprenorfina (0,3mg/Kg) - associado ao tratamento subcrônico com Fluoxetina 3 dias IP, (10mg/Kg). Após os tratamentos, os animais foram submetidos à avaliação comportamental no Labirinto em T Elevado (LTE) e, subsequentemente, ao Campo Aberto e no Teste de Transição Claro-Escuro. No experimento 1 o teste comportamental foi repetido 24 horas após a primeira avaliação comportamental. Os resultados mostraram que a Buprenorfina nas doses maiores diminuiu a latência das esquivas, sem alteração das fugas no LTE, diferentemente do que se constatou no tratamento agudo com o Alprazolam, o qual diminuiu também as esquivas, mas aumentou a latência nas fugas, efeitos esses interpretados respectivamente como, ansiolítico e panicolítico. Vinte e quatro horas depois não se constatou mais efeito do Alprazolam, e o efeito da Buprenorfina sobre as esquivas só foi identificado na maior dose e apenas na LB. Em nenhuma das duas situações houve aumento de atividade motora. No teste de Transição Claro-Escuro não se constatou efeito expressivo nas condições estudadas, apenas possibilitou a escolha da maior dose para a continuidade do estudo, já que a intermediária aumentou a atividade motora nesse teste 24h após a injeção. A Buprenorfina administrada subcronicamente também diminuiu as esquivas, sem afetar a latência das fugas e o comportamento motor no campo aberto. Também não se identificou alterações no Teste de Transição Claro-escuro. A Buprenorfina antecipou o efeito ansiolítico da Fluoxetina, sem afetar as respostas relacionadas com a manifestação do pânico. Entretanto não houve confirmação dos achados no outro teste de ansiedade. Conclui-se que a Buprenorfina, administrada de forma aguda e subcrônica, diminuiu os comportamentos defensivos relacionados com a ansiedade generalizada, e antecipou o efeito ansiolítico da Fluoxetina, podendo se constituir em uma opção relevante no tratamento dos transtornos de ansiedade na clínica, devido à sua baixa capacidade de causar efeitos adversos e também diante da possibilidade de antecipar os efeitos benéficos da fluoxetina, apenas com uma injeção / Antidepressant drugs such as selective serotonin reuptake inhibitors are used in the treatment of anxiety, panic and other mental disorders. The desired effects occur only after chronic administration, around 3 to 4 weeks after starting treatment, with increased anxiety symptoms at the beginning of pharmacological therapy, causing the discontinuation of the use of these drugs. In addition, there are reports of resistance to this type of treatment. Aiming to find solutions for such problems, based on studies that showed that opioid mechanisms favor the serotonin inhibitory activity in SCPD neurons that modulate scape / panic, the present study aimed to investigate the effect of Buprenorphine, a partial agonist of μ receptors - opioid and antagonist κ receptor - opioid as anxiolytic and anti-panic agents as well as assessing whether the anxiolytic and antipanic effect of Fluoxetine would be anticipated by association with Buprenorphine.Three experiments were performed using male Wistar rats weighing 200g at the beginning of the experimental sessions: 1. Acute treatment with Buprenorphine IP at doses (0,015mg / kg, 0,03mg / kg 0,3mg / kg) or Alprazolam IP (4mg / kg); 2. Subchronic treatment 3 days with Buprenorphine IP (0,3mg / kg); 3. Acute treatment with Buprenorphine (0,3mg / kg) - associated to the subchronic treatment with Fluoxetine 3 days IP, (10mg / kg). After the treatments, the animals were submitted to behavioral evaluation in the elevated T maze (LTE) and subsequently to the Open Field and the Light-Dark Transition Test. In experiment 1 the behavioral test was repeated 24 hours after the first behavioral evaluation. The results showed that Buprenorphine in the larger doses decreased the manifestation of the elusions, without alterations of the scapes in the LTE, differently from what was observed in the acute treatment with Alprazolam, which also reduced the elusive ones, but increased the latency in the scapes, interpreted respectively as anxiolytic and panicolitic. Twenty-four hours later no effect of Alprazolam was found, and the effect of Buprenorphine on the avoidance was only identified at the highest dose and only at LB. There was no increase in motor activity in either of the two situations. In the Light-Dark Transition test, no significant effect was observed in the conditions studied, it only allowed the choice of the highest dose for the continuity of the study, since the intermediary increased the motor activity in this test 24 hours after the injection.Subchronic administration of buprenorphine also decreased the avoidances without affecting the scapes and motor behavior in the open field. Also, no changes were identified in the Light-Dark Transition Test. Buprenorphine anticipated the anxiolytic effect of Fluoxetine, without affecting the responses related to the manifestation of panic. However, there was no confirmation of the findings in the other anxiety test. It was concluded that acute and subchronic administration of Buprenorphine decreased the defensive behaviors related to generalized anxiety, and anticipated the anxiolytic effect of Fluoxetine, which may constitute a relevant option in the treatment of anxiety disorders in the clinic due to the its low ability to cause adverse effects and also the possibility of anticipating the beneficial effects of fluoxetine with an injection alone

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:01Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-07-29. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:19Z : No. of bitstreams: 1 Publico-158.pdf: 944844 bytes, checksum: 11e50030a0a0e68e8344f966c5ddbd87 (MD5) / A busca por tratamentos “naturais” ou em conformidade com crenças e valores próprios, bem como experiências nas quais o tratamento com antidepressivos causou efeitos adversos desagradáveis ou pareceu ineficaz são razões apontadas por pacientes com depressão para o uso de alternativas ao tratamento convencional. O tratamento homeopático é uma dessas alternativas, apesar da falta de estudos clínicos que indiquem a eficácia de qualquer método de homeopatia no tratamento da depressão. Apesar de ter sido reconhecida como especialidade médica desde 1980, o ensino da homeopatia no Brasil era realizado à parte das escolas de medicina até 2003, quando a Faculdade de Medicina de Jundiaí (FMJ – Jundiaí, São Paulo) iniciou uma especialização em homeopatia segundo o método mais aperfeiçoado de Hahnemann. Os alunos são treinados em ambulatórios integrados ao sistema único de saúde de Jundiaí. Um desses ambulatórios é voltado ao tratamento homeopático da depressão, objeto dos dois artigos do presente estudo. O primeiro artigo relata o tratamento de uma série de 15 casos de depressão tratados durante 7 a 14 semanas com o método mais aperfeiçoado de Hahnemann. O escore de depressão, avaliado pela escala de depressão de Montgomery e Åsberg (MADRS) diminuiu da média basal de 24,87 (± 5,81) para 9,73 (± 8,16; p< 0,0001) na segunda avaliação e apenas um paciente não apresentou resposta e remissão do episódio depressivo. Estes resultados ressaltaram a necessidade de um estudo randomizado e controlado para avaliação do tratamento homeopático da depressão. O segundo artigo teve como objetivo investigar a não-inferioridade e tolerabilidade dos medicamentos homeopáticos na dinamização cinqüenta-milesimal (LM) em relação à fluoxetina, em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e double-dummy, uma vez que um estudo controlado com placebo não foi autorizado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Noventa e um pacientes com depressão moderada a grave foram aleatoriamente alocados para receber, durante oito semanas, uma potência LM de um medicamento individualizado em solução alcoólica (1 gota três vezes por semana) e cápsulas de placebo, ou 20 mg de fluoxetina por dia e gotas de álcool a 30 por cento. Aqueles que não responderam após 4 semanas de tratamento receberam, de maneira cega, 40 mg de fluoxetina/dia ou uma medicação homeopática diferente e respectivos placebos. As medidas de eficácia foram a evolução do escore médio MADRS e as taxas de resposta e remissão na 4ª e 8ª semanas de tratamento. Uma margem de 1,45 foi especificada para a análise de não-inferioridade com base em dados da literatura. A tolerabilidade foi avaliada por meio da escala de avaliação de efeitos adversos da Sociedade Escandinávia de Psicofarmacologia. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação à evolução dos escores médios de depressão na 4ª (p=0.654) e 8ª (p=0.965) semanas de tratamento. Também não houve uma diferença significativa nas taxas de resposta ou remissão nos dois grupos. A análise de não-inferioridade mostrou que as potências LM não foram inferiores à fluoxetina, uma vez que os limites superiores dos intervalos de confiança foram inferiores à margem de não-inferioridade: as diferenças médias (homeopatia – fluoxetina) foram -3,04 (95 por cento IC = -6,95; 0,86) e -2,4 (95 por cento IC = -6,05; 0,77) na 4a e 8a semanas, respectivamente. Tolerabilidade: não houve diferenças significativas entre as taxas de efeitos colaterais entre os dois grupos, apesar dos pacientes tratados com fluoxetina terem apresentado uma maior porcentagem de efeitos adversos perturbadores e uma maior tendência a serem excluídos por efeitos adversos. Conclusões: este estudo exemplifica a possibilidade de se realizarem estudos randomizados e controlados no tratamento homeopático da depressão e indica a não-inferioridade em relação à fluoxetina no tratamento da fase aguda da depressão moderada a grave. / Background: Homeopathy is a Complementary and Integrative Medicine used in depression. Aims: this study investigated the non-inferiority and tolerability of individualized homeopathic medicines (Q-potencies) in acute depression, using fluoxetine as active control. Methods: Ninety-one outpatients with moderate to severe depression were assigned to receive an individualized homeopathic medicine or fluoxetine 20 mg/day (up to 40 mg/day) in a prospective, randomized, double-blind double-dummy 8 week, single-center trial. Primary efficacy measure was the analysis of the mean change in the MADRS depression scores, using a non-inferiority test with margin of 1.45. Secondary efficacy outcomes were response and remission rates. Tolerability was assessed with the side effect rating scale of the Scandinavian Society of Psychopharmacology. Results: Mean MADRS scores differences were not significant at the 4th (p=0.654) and 8th weeks (p=0.965) of treatment. Non-inferiority of homeopathy was indicated because the upper limit of the confidence interval for mean difference in MADRS change was less than the non-inferiority margin: mean differences (homeopathy – fluoxetine) were -3.04 (95% CI = -6.95; 0.86) and -2.4 (95% CI = -6.05; 0.77) at weeks 4th and 8th, respectively. There were no significant differences between the percentages of response or remission rates in both groups. Tolerability: there were no significant differences between the side effects rates, although a higher percentage of patients treated with fluoxetine reported adverse side effects and a there was a trend toward greater treatment interruption for adverse effects in the fluoxetine group. Conclusions: This study illustrates the feasibility of randomized controlled double-blind trials of homeopathy in depression and indicates the non-inferiority of individualized homeopathic Q-potencies as compared to fluoxetine in acute treatment of outpatients with moderate to severe depression. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O circuito neuronal relacionado à depressão na doença de Parkinson (DP), assim como os efeitos da terapia antidepressiva nestes pacientes, não é bem estabelecido. Os métodos de neuroimagem podem levar ao melhor conhecimento da patogênese e também dos mecanismos de ação relacionados a um tipo específico de tratamento. Para avaliar as diferenças da atividade neuronal, comparamos 21 pacientes com DP e diagnóstico de depressão e 16 sem depressão através de ressonância magnética funcional (RMf) em uma tarefa cognitiva que inclui percepção emocional e escolha forçada com duas opções. Estes 21 pacientes deprimidos foram aleatorizados em dois grupos de tratamento por 4 semanas: estimulação magnética transcraniana (EMT) ativa sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo ( 5 Hz EMT - 120% do limiar motor) com pílula placebo e EMT placebo com 20 mg diária de fluoxetina. Os pacientes foram submetidos a um experimento de RMf cujo paradigma foi relacionado a eventos apresentação visual de faces de conteúdo emocional. Os pacientes sem depressão realizaram RMf duas vezes (teste reteste) e os deprimidos quatro vezes (duas vezes antes e duas depois do tratamento). As imagens dos pacientes com DP e depressão demonstraram menor atividade no córtex pré-frontal medial quando comparados aos pacientes com DP sem depressão. Ambos os subgrupos de pacientes com DP e depressão apresentaram melhora significativa e similar dos sintomas da depressão. Após o tratamento com EMT ativa observou-se menor atividade do giro fusiforme esquerdo, do cerebelo e do córtex pré-frontal dorsolateral direito e maior atividade do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e do cíngulo anterior nas imagens de RMf quando comparados àquelas antes do tratamento. Por outro lado a fluoxetina determinou aumento da atividade do córtex pré-motor direito e do córtex pré-frontal medial direito em imagens de RMf realizadas após o tratamento. Observou-se efeito de interação entre os grupos (tempo (pré x pós) versus tipo de tratamento (fluoxetina x EMT)) no córtex préfrontal medial esquerdo sendo maior o aumento no grupo tratado com EMT. Nossos achados mostraram: 1) padrão diferente de atividade cerebral em pacientes com DP com e sem depressão; 2) efeitos antidepressivos da EMT e da fluoxetina foram semelhantes e significativos;e 3) em pacientes com DP e depressão os efeitos da EMT e fluoxetina são associados a diferentes mudanças da atividade cerebral, e em ambos as áreas encontradas são parte da rede neural relacionada à depressão. / The neural circuitry underlying depression in patients with Parkinson\'s disease (PD) is unknown, let alone the treatment effects of antidepressant therapy. Neuroimaging methods can give insights into the pathogenesis of depression and also in the mechanisms of action related to specific treatment choice. In order to evaluate differences between PD patients with and without concomitant depression we studied 21 patients with PD and depression and 16 PD patients without depression using fMRI. All patients were examined using an event-related fMRI paradigm based on visual presentation of faces with emotional content in a two options forced choice task. Furthermore the twenty-one PD depressed patients were randomized in two active treatment groups for 4 weeks: active rTMS over left dorsolateral prefrontal cortex (5 Hz rTMS - 120% motor threshold) with placebo pill and sham rTMS with fluoxetine 20 mg/day. Event-related fMRI with emotional stimuli was performed before and after treatment - in two sessions (test and re-test) at each time point. The same test-retest approach was adopted in the group of non-depressed PD patients. The analysis showed significant differences between depressed and non-depressed PD patients in the medial pre-frontal cortex, with reduced activation as detected by BOLD effect in the later group. The two groups of depressed PD patients showed a had a significant treatment effect, and with similar mood improvement. After rTMS treatment, there were brain activity decreases in left fusiform gyrus, cerebellum and right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and brain activity increases in left DLPFC and anterior cingulate gyrus as compared to baseline. In contrast, after fluoxetine treatment, there was brain activity increases in right premotor and right medial prefrontal cortex. There was a significant interaction effect between groups versus time in the left medial prefrontal cortex, suggesting that the activity in this area changed differently in the two treatment groups. Our findings show that medial prefrontal cortex is a critical area in the depression neural circuitry in PD. Antidepressant effects of rTMS and fluoxetine in PD are associated with changes in different areas of the depression-related neural network.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:37:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThiezaGASGM_DISSERT.pdf: 786174 bytes, checksum: fd475af7fc805fbc9f6633c6413d9035 (MD5) Previous issue date: 2011-05-16 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / Treatment of major depression, posttraumatic stress disorder and other psychopathologies with antidepressants can be associated with improvement of the cognitive deficits related to these disorders. Although the mechanisms of these effects are not completely elucidated, alterations in extinction of aversive memories are believed to be present in these psychopathologies. Moreover, researches with laboratory animals usually focus on male subjects, and we have recently verified that extinction of an aversive task is reduced in female rats when compared to males. In the present study, female rats were long-term treated with clinically used antidepressants (fluoxetine, nortriptyline or mirtazapine) and tested in the plus-maze discriminative avoidance and forced swimming tests in order to evaluate learning, memory, extinction, anxiety and depression-related behaviors. All groups learned the task, but learning was somewhat faster in nortriptyline and mirtazapine-treated animals . Task retrieval was also showed by all experimental groups. Chronic treatment with fluoxetine, but not with the other antidepressants, increased extinction of the discriminative task. In the forced swimming test, animals treated with fluoxetine and mirtazapine showed decreased immobility duration. In conclusion, antidepressants interfere with learning and female rats treated with fluoxetine presented increased extinction of the aversive memory task. On the other hand, both fluoxetine and mirtazapine were effective in the forced swimming test, suggesting dissociation between the antidepressant effects and the extinction of aversive memories / Os tratamentos de depress?o, transtorno de estresse p?s-traum?tico e outras psicopatologias que se utilizam de antidepressivos podem estar associados ? melhora de d?ficits cognitivos relacionados a esses transtornos. Embora os mecanismos pelos quais a melhora nos d?ficits cognitivos ocorre n?o estejam totalmente esclarecidos, altera??es na extin??o de mem?rias aversivas podem estar presentes nestas psicopatologias. Al?m disso, pesquisas com animais de laborat?rio geralmente s?o realizadas com indiv?duos do sexo masculino, e recentemente verificamos que a extin??o de uma tarefa aversiva ? diminu?da em ratas quando comparada ao desempenho de ratos. No presente estudo, ratas Wistar foram tratadas prolongadamente com antidepressivos utilizados na cl?nica (nortriptilina, fluoxetina ou mirtazapina) e testadas na esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado e no teste do nado for?ado, a fim de avaliar a aprendizagem, a mem?ria, a extin??o, a ansiedade e comportamentos relacionados ? depress?o. A explora??o do bra?o aversivo na sess?o de treino foi semelhante em todos os grupos, mostrando que todos os grupos aprenderam a tarefa, havendo, por?m, uma melhora no desempenho dos grupos tratados com nortriptilina e mirtazapina. Na sess?o teste todos os animais evocaram a tarefa. O tratamento prolongado com a fluoxetina, mas n?o com os outros antidepressivos, promoveu uma melhora na extin??o da mem?ria aversiva da EDLC. No teste de nado for?ado, os animais tratados com fluoxetina e mirtazapina apresentaram diminui??o na dura??o da imobilidade, comparados ao ve?culo. Em conclus?o, os antidepressivos podem interferir no aprendizado, mas n?o na evoca??o de mem?rias aversivas. Al?m disso, ratas tratadas com fluoxetina apresentam um aumento da extin??o da tarefa aversiva, em compara??o ao ve?culo, enquanto os demais tratamentos impediram a extin??o dessa tarefa. Al?m disso, tanto a fluoxetina como a mirtazapina foram eficazes no teste de nado for?ado, sugerindo dissocia??o entre os efeitos antidepressivos e extin??o de mem?rias aversivas

Parkinson`s Disease is the second most common motor disorder and is also considered a progressive multisystemic disease associated to several nom motor symptoms (NMS), such as depression, with a prevalence of about 50% among PD patients. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSIR) are the main treatment for this NMS, although researches with acutely induced parkinsonism has related fluoxetine to increased motor impairment. The aim of the present research is to evaluate the effect of the fluoxetine hydrochloride on a model of parkinsonism induced by low doses of reserpine. Sixty-four male 7-9-month-old Wistar rats were used, and were obtained from vivarium of the Department of Physiology – Federal University of Sergipe. Animals were divided into four groups: fluoxetine vehicle + reserpine vehicle (CTR); fluoxetine 10 mg/kg + reserpine vehicle (F); fluoxetine 10 mg/kg + reserpine 0,1 mg/kg (F + R); and fluoxetine vehicle + reserpine 0,1 mg/kg (R). During the treatment, the animals were submitted to open field test, catalepsy test and tremoulous jaw movement evaluation. It was shown that animals treated with fluoxetine and reserpine spent more time at the catalepsy test, decreased distance travelled, lower number of rearing at the open field test, increased tremulous jaw movements and increased weight loss. The treatment only with fluoxetine caused immunohistochemistry changes, such as decrease of TH expression in the dorsal striatum and increased staining of the dorsal raphe nucleus, with no correlation with MS for this group. The F + R group showed different immunohistochemistry results for both acute and continued administrations. / A Doença de Parkinson (DP) é a segunda desordem motora mais comum e também é considerada uma doença progressiva multissistêmica ligada a vários sintomas não motores (SNM), como a depressão, que acomete cerca de 50% dos pacientes. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são considerados os principais medicamentos para o tratamento desse SNM, embora pesquisas que utilizaram indução aguda de parkinsonismo tenham relacionado a fluoxetina ao agravamento dos sintomas motores. Diante disso, este estudo objetivou avaliar o efeito da administração de cloridrato de fluoxetina em um modelo de parkinsonismo induzido por baixas doses de reserpina. Foram utilizados 64 ratos Wistar, machos, com idade de 7 a 9 meses, provenientes do Biotério Setorial do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de Sergipe. Os animais foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: veículo fluoxetina + veículo reserpina (CTR); fluoxetina 10 mg/kg + veículo reserpina (F); fluoxetina 10 mg/kg + reserpina 0,1 mg/kg (F + R); e veículo fluoxetina + reserpina 0,1 mg/kg (R). Durante o tratamento, os animais foram submetidos aos testes de campo aberto, catalepsia e avaliação dos movimentos orofaciais. Foi observado aumento da latência na barra, diminuição da distância total percorrida em campo aberto, diminuição do número de rearing, aumento dos movimentos involuntários de mandíbula e maior alteração de peso corporal dos animais do grupo F + R. O tratamento apenas com fluoxetina provocou alterações imunohistoquímicas, como a diminuição da expressão de TH no estriado dorsal e aumento da marcação para 5-HT no núcleo dorsal da rafe, sem correlação com nenhum sintoma motor para esse grupo. O grupo F + R apresentou resultados de imunorreatividade distintos para as administrações breve e continuada. / São Cristóvão, SE

Estudos prévios avaliando domínios neuropsicológicos, especialmente funções executivas, indicam a presença de déficits em portadores do Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC). No entanto, achados neste sentido são muitas vezes contraditórios. Estas divergências podem, em parte, ser explicadas a partir de limitações metodológicas como pareamento inadequado de pacientes e controles e o uso de medicamentos no momento da avaliação neuropsicológica. Este estudo teve os seguintes objetivos: 1) verificar o funcionamento neuropsicológico, especialmente das funções executivas, de pacientes portadores de TOC sem tratamento prévio comparados a controles normais; 2) identificar fatores neuropsicológicos preditivos de resposta a tratamento com terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) ou fluoxetina. Pacientes portadores de TOC (n=50) foram pareados com controles saudáveis (n=35) por gênero, idade, escolaridade, nível socioeconômico e lateralidade manual. Estes foram avaliados a partir de uma bateria neuropsicológica investigando: quociente intelectual, funções executivas, memória verbal e não verbal, habilidades sociais e funções motoras. Os pacientes portadores de TOC foram alocados em dois subgrupos: 26 foram submetidos a tratamento medicamentoso com fluoxetina e 24 foram submetidos a um protocolo de TCCG por 12 semanas. Encontramos déficits nos pacientes portadores de TOC quando comparados a controles saudáveis quanto à flexibilidade cognitiva (segundo teste de Hayling), funções motoras (pelo teste de Grooved pegboard) e habilidades sociais (pelo inventário de Del Prette). Algumas medidas neuropsicológicas foram preditivas de melhor resposta a ambos os tratamentos: maior número de respostas corretas no teste do California verbal learning test (CVLT) (Trials 1-5); maior rapidez na parte D 14 (Dots) do Victoria stroop test (VST); maior lentidão na parte W (Word) no VST e menor número de erros na parte C (Colors) do VST (principalmente à TCCG). Maior quociente intelectual (QI) verbal se associou com melhor resposta à TCCG. Menor número de respostas perseverativas no CVLT se associou com melhor resposta à TCCG e pior resposta à medicação. Concluindo, neste estudo portadores de TOC apresentaram déficits na flexibilidade mental, habilidades sociais e funções motoras. Medidas neuropsicológicas como QI verbal, memória verbal e controle inibitório foram preditivas de resposta ao tratamento. Padrões específicos das habilidades verbais e perserveração se associaram de forma diferenciada á resposta a TCCG ou à fluoxetina. Assim, a avaliação neuropsicológica, pode auxiliar não só na indicação do melhor tratamento, mas também alertar o clínico para aqueles pacientes com maiores chances de não resposta ao tratamento de primeira escolha, nos quais medidas adicionais devem ser associadas. / Previous studies assessing neuropsychological domains, especially executive functions, indicate the presence of deficits in patients with Obsessive Compulsive Disorder (OCD). However, findings in this sense are often contradictory. These discrepancies may partly be explained by methodological limitations such as inadequate matching of patients and controls and use of medication at the time of neuropsychological assessment. This study had two aims: 1) to assess the neuropsychological functioning, especially in executive functions in OCD patients without prior treatment compared with healthy controls and 2) to identify neuropsychological predictors of response to treatment with fluoxetine or cognitivebehavioral therapy in group (CBTG). Patients with OCD (n=50) were matched with healthy controls (n=35) by gender, age, education, socioeconomic status and handedness. Patients and controls were evaluated with a neuropsychological battery investigating: intellectual quotient (IQ), executive functions, motor functions, verbal memory and non-verbal, social skills and motor function. OCD patients were allocated into two subgroups: 24 were submitted to GCBT for 12 weeks and 26 underwent treatment with fluoxetine. We found deficits in OCD patients compared to healthy controls in cognitive flexibility (Hayling test), motor functions (Grooved pegboard test) and social skills (inventory of Del Prette). Some neuropsychological measures were predictive of a better response to both treatments: greater number of correct answers on the California verbal learning test (CVLT) (Trials 1-5); greater speed on board D (Dots) of the Victoria stroop test (VST); greater slowness on board W (Word) of VST and fewer errors on the board C (Colors) of VST (primarily in TCCG). Greater verbal IQ was associated with better response to CBTG. Fewer perseveration answers in the 17 CVLT was associated with better response to CBTG and worse response to fluoxetine. In conclusion, patients with OCD showed deficits in cognitive flexibility, social skills and motor functions compared to healthy controls. Neuropsychological measures such as verbal IQ, verbal memory and inhibitory control were predictive of treatment response. Specific patterns of verbal abilities and mental flexibility predicted different treatment response to GCBT or fluoxetine. Thus, neuropsychological assessment may provide important information for treatment choice in clinical settings and may alert clinicians to those patients that are most likely non-responders, in whom additional treatment modalities should be implemented.

O desenvolvimento de síndrome metabólica como decorrência do uso de psicofármacos vem recebendo grande atenção da literatura nos últimos anos. O uso de antipsicóticos atípicos foi fortemente associado a ganho de peso, desenvolvimento de diabetes tipo 2 e aumento da mortalidade em pacientes esquizofrênicos. Já o uso de antidepressivos, embora associado a alterações de peso, não foi suficientemente estudado quanto ao risco de desenvolvimento de síndrome metabólica. Este estudo objetivou investigar alterações do peso corporal e de parâmetros relacionados à síndrome metabólica em pacientes com transtorno de pânico tratados com clomipramina, fluoxetina ou placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com 83 pacientes seguidos ao longo de 24 semanas. Foram obtidas medidas de peso, relação cintura-quadril, glicemia, e níveis séricos de colesterol total, HDL e LDL colesteróis e triglicérides. Os resultados deste estudo permitiram concluir que, no tratamento do transtorno de pânico, não foram observadas alterações significativas de peso ou dos parâmetros bioquímicos associados à síndrome metabólica / The development of metabolic syndrome as a result of psychopharmacological treatment has been a highlight in medical literature on recent years. Atypical antipsychotics have been strongly associated with weight gain, type 2 diabetes and elevated mortality rates in schizophrenic patients. Although related to weight gain, antidepressants have not been as well studied concerning the risk of metabolic syndrome development. The objective of this study was to investigate changes in weight and in parameters associated with the metabolic syndrome in patients with panic disorder treated with clomipramine, fluoxetine or placebo. We conducted a randomized, double-blind, controlled study with 83 patients during 24 weeks. Measures were obtained for weight, waist-hip rate, glicemia and serum levels of total, HDL and LDL cholesterols, and triglycerides. The results of this study allowed the conclusion that, in the treatment of panic disorder, changes on weight or on the biochemical parameters related to metabolic syndrome were not significant

Este trabalho apresenta o desenvolvimento de diferentes métodos para a determinação de fluoxetina, norfluoxetina e bisfosfonatos, utilizando técnicas modernas de preparo de amostras. Dentre eles, um método simples e sensível, empregando microextração em fase sólida (SPME) e cromatografia líquida foi desenvolvido para a análise de fluoxetina e norfluoxetina em plasma. As condições de SPME foram otimizadas empregando planejamento fatorial. A extração foi realizada utilizando fibras com PDMS-DVB, e a etapa de dessorção foi realizada em uma nova interface homemade com sistema de aquecimento. Extração com sorção em barra de agitação (SBSE) com derivatização in-situ, combinada com dessorção com solventes ou dessorção térmica, acoplada à cromatografia gasosa e espectrometria de massas (GC-MS), foi também empregada para a determinação de fluoxetina em plasma. Avaliou-se a derivatização dos analitos in situ com cloroformato de etila, bem como os parâmetros tempo de extração, solvente e tempo de dessorção. A combinação de SBSE e LC-MS foi também avaliada. As amostras de plasma foram submetidas à precipitação de proteínas com ácido tricloroacético, extraídas com SBSE, e analizadas por LC-MS. Os métodos SPME-LC, SBSE-GC e SBSE-LC desenvolvidos foram completamente validados, demonstrando serem adequados para analisar fluoxetina em amostras de plasma. Métodos rápidos para a determinação de etidronato, clodronato, pamidronato e alendronato, baseados em cromatografia de troca iônica com detecção indireta no ultravioleta, foram também desenvolvidos. Os métodos são simples e demonstraram precisão, exatidão e especificidade. Além disso, os métodos validados empregam colunas de sílica, mais baratas e de mais disponibilidade do que as colunas poliméricas, frequentemente utilizadas em métodos descritos na literatura para o mesmo propósito. / This study describes different methods to analyze fluoxetine, norfluoxetine and bisphosphonates, employing modern sample preparation techniques. A simple and sensitive procedure using solid-phase microextraction (SPME) coupled with liquid chromatography was developed for the analysis of fluoxetine and norfluoxetine in plasma samples. SPME conditions were optimized employing a factorial design. The sampling step was performed using a PDMS-DVB fiber and desorption was carried out in a novel homemade heated interface. Stir bar sorptive extraction (SBSE) with in situ derivatization, in combination with either thermal or liquid desorption on-line coupled to gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS), was employed for the analysis of fluoxetine. In situ derivatization using ethylchloroformate was evaluated as well as parameters such as solvent polarity, time for analytes desorption, and extraction time. SBSE combined with liquid chromatography and mass spectrometry was also used to analyze fluoxetine in plasma. Plasma samples were first submitted to protein precipitation with trichloroacetic acid, subjected to SBSE, and thereafter analyzed by LC-MS. SPME-LC, SBSE-GC, and SBSE-LC methods were completely validated showing to be adequate to assess fluoxetine in plasma samples. Rapid methods for etidronate, clodronate, pamidronate and alendronate assay were also developed. The methods were based on ion chromatography with indirect ultraviolet detection, which avoids the need for chemical derivatization procedures. The methods were simple, rapid, and demonstrated precision, accuracy, and specificity. Furthermore, they employed silica-based columns, cheaper and more readily available than polymeric columns, frequently used in previous reported methods.

As determinações, em níveis de traços, de fármacos em fluidos biológicos e de multirresíduos (contaminantes) em amostras alimentícias são de extrema importância, pois geram valiosos dados para fins, respectivamente, de monitorização terapêutica (individualização do regime de dosagem) e controle de qualidade (segurança alimentar). A demanda por métodos analíticos de alta resolução e com baixos limites de quantificação, para análises de amostras complexas, tem impulsionado a química analítica para o desenvolvimento de soluções inovadoras, destacando-se aquelas voltadas ao desenvolvimento ou avaliação de novos sistemas analíticos. Neste contexto, na primeira etapa desta tese, o sistema automatizado de microextração em fase sólida no capilar de polipirrol (in-tube PPY SPME) acoplado à cromatografia líquida com detecção fluorimétrica foi desenvolvido (lab-made) para a determinação enantiosseletiva de fluoxetina e de seu metabólito norfluoxetina em amostras de plasma, para fins de monitorização terapêutica. Na segunda etapa, o método cromatografia gasosa bidimensional abrangente acoplada à espectrometria de massas com analisador quadrupolo (GC x GC / qMS) foi padronizado e validado para análise de multirresíduos de agrotóxicos em tomates frescos, para fins de controle de qualidade. Dentre os resultados obtidos podemos destacar: na primeira etapa o ganho de seletividade da fase extratora de polipirrol, em sistema miniaturizado e automatizado de preparo de amostra, hifenado à separação cromatográfica (LC) com detecção fluorimétrica; e na segunda etapa, o incremento da resolução cromatográfica e detectabilidade do sistema de cromatografia gasosa bidimensional com detecção espectrométrica com analisador quadrupolo. As análises de amostras de plasma de pacientes em terapia com fluoxetina e de amostras de tomates comerciais comprovaram a aplicabilidade dos métodos propostos, padronizados e validados, em níveis de concentrações que incluem o intervalo terapêutico preconizado para a fluoxetina em plasma e os limites máximos de resíduos de agrotóxicos estabelecidos para a cultura de tomate. / Determination of trace levels of drugs in biological fluids and multiresidue (contaminants) in food samples is extremely important because this generates valuable data for therapeutic drug monitoring (individualization of dosage regimen) and quality control (food safety), respectively. Because of the demand for analytical methods with high resolution and low limits of quantification for analysis of complex samples, analytical chemistry has stimulated the development of innovative approaches, especially those aimed at developing or evaluating new analytical systems. In this context, in the first stage of this thesis the automated solid-phase microextraction capillary polypyrrole (in-tube \"PPY SPME) coupled to liquid chromatography with fluorimetric detection was developed (lab-made) for enantioselective determination of fluoxetine and its metabolite norfluoxetine in plasma samples for therapeutic drug monitoring. In the second stage of this work, the GC x GC / qMS method was developed for multiresidues analysis of pesticides in fresh tomatoes for the purpose of quality control. In the first stage of the research the gain in terms of the selectivity of the polypyrrole extraction phase in hyphenated and automated system for sample preparation and chromatographic separation (LC) with fluorimetric detection is worthy of note. As for the second step, the highlight is the improvement in chromatographic resolution as well as in the detectability system of the system consisting of two-dimensional gas chromatography and spectrometric detection with quadrupole analyzer. Analyses of plasma samples from patients undergoing therapy with fluoxetine and of samples of commercially available tomatoes proved the applicability of the proposed methods, which were optimized and validated at concentrations levels that include the therapeutic range for the analyzed drugs in plasma and the maximum residue limits of pesticides for growing tomatoes.