Orientador: Cassiana Maria Reganhan Coneglian / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Tecnologia / Made available in DSpace on 2018-08-17T21:32:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 VonWoff_MaryaAnne_M.pdf: 863495 bytes, checksum: 4548e40c4fa7eb23f789ab34f09fa155 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Fármacos para tratamento de distúrbios psíquicos estão entre as substancias ativas mais prescritas no mundo. A ocorrência destes em matrizes ambientais torna-se cada vez mais freqüente. Estudos recentes indicam que o fármaco cloridrato de fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, esta presente em estações de tratamento de efluentes e em águas de superfície. O aumento nas pesquisas ambientais acerca dos fármacos está ligado a sua baixa biodegradabilidade e sua persistência no ambiente. Este trabalho revisa os dados da literatura relacionados à ocorrência ambiental e dados de toxicidade para os organismos não-alvo do medicamento cloridrato de fluoxetina e contribui para a literatura cientifica com testes de toxicidade do fármaco com os organismos-testes Daphnia similis e Pseudokirchneriella subcaptata. Com base em resultados obtidos, realizou-se a estimativa de impacto ambiental para a Estação de Tratamento de Esgotos do rio Piracicamirim. No entanto, não existem padrões estabelecidos para a concentração de fármacos no ambiente, pois não são totalmente conhecidos seus efeitos ecotoxicologicos. Os dados compilados têm o intuito de contribuir para a priorização e determinação da necessidade de estudos que indiquem a ocorrência, destino, transporte, saúde e elucidação dos efeitos causados por fármacos, para a contínua melhoria dos padrões de água no Brasil e no mundo / Abstract: Drugs for treating mental disorders are among the most active substances prescribed in the world. The occurrence of these in environmental matrices is becoming increasingly common. Recent studies indicate that the drug fluoxetine hydrochloride, a selective inhibitor of serotonin, is present in sewage treatment effluents and in surface waters. The large increase in environmental research about the drug is linked to its low biodegradability and its persistence in the environment. This paper reviews the literature related to the occurrence and environmental toxicity data for the non-target organisms of the drug fluoxetine hydrochloride. An increase in contributions from the scientific literature is done on the species Daphnia similis and Pseudokirchneriella subcaptata exposure to fluoxetine hydrochloride. Based on results obtained, we carried out the environmental impact assessment for the Sewage Treatment Station Piracicamirim River. However, there are no established standards for the concentration of pharmaceuticals in the environment because they are not fully known ecotoxicological effects. The data collected are intended to help prioritize and determine the need for studies that indicate the occurrence, destiny, transport, health and elucidation of the effects caused by drugs, for the continuous improvement of standards of water in Brazil and worldwide / Mestrado / Tecnologia e Inovação / Mestre em Tecnologia

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:58:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5624_1.pdf: 1119432 bytes, checksum: b1425f60f305be6025dc276dba496013 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A serotonina é um neurotransmissor envolvido em vários processos clínicos, como também, nos processos de desenvolvimento e diferenciação dos tecidos durante a embriogênese. Estudos sugerem sua influência no desenvolvimento crânio-facial e dentário, porém, não existem relatos na literatura relacionando sua participação na periodontogênese. Este trabalho observou aspectos histológicos e histométricos do desenvolvimento do ligamento periodontal do 1&#8304; molar superior de ratos (n=18), com 20 dias de idade, de ambos os sexos, cujas mães foram tratadas com fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, durante a gestação. Utilizamos 9 ratas prenhes,divididas em 3 grupos (G1,G2 e G3), de acordo com a administração de solução fisiológica a 0,9%, fluoxetina na dose de 10 mg/Kg e fluoxetina na dose de 20 mg/Kg de peso, respectivamente, por via subcutânea do 1º ao 20&#8304; dia de prenhez. Os animais foram anestesiados, perfundidos, guilhotinados. Os espécimens foram descalcificados e processados convencionalmente para microscopia óptica. Mensurações da espessura do ligamento periodontal dos filhotes foram realizadas nos terços cervical, médio e apical das raízes dentárias; os dados foram tabulados e submetidos à análise estatística, sendo aplicado o teste F(ANOVA) com comparações de Tamanhe e Bonferroni (significância a 5%). Nossos resultados demonstraram que os grupos G2 e G3 apresentaram seus ligamentos significativamente mais espessos (p< 0,05), mais fibrosos e com menor quantidade de células em relação aos do G1; sendo essas alterações observadas com maior intensidade no G3, sugerindo que a fluoxetina influenciou no desenvolvimento do ligamento periodontal de ratos, com intensidade proporcional à dose de droga administrada

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:59:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6625_1.pdf: 1047749 bytes, checksum: f6374f68f08a83cc8c8fd25e8d5fbb9c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O processo de desenvolvimento do dente e do periodonto tem sido objeto de vários estudos, os quais demonstram o importante papel da serotonina durante sua histogênese e histodiferenciação. Uma atividade serotoninérgica diminuída está amplamente associada à depressão em humanos e, durante a gestação, as mulheres são consideradas grupo de risco para o desenvolvimento desta patologia. Devido a sua segurança relativa, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são as drogas de escolha no tratamento, destacando-se, a fluoxetina. O presente estudo objetiva observar aspectos morfológicos e histométricos do desenvolvimento do osso alveolar do primeiro molar de ratos albinos cujas mães foram tratadas com fluotexina durante a gestação. Foram utilizadas 9 ratas prenhes: 3 para cada subgrupo, que recebiam via subcutânea: solução salina 0,9% (G1), fluoxetina 10mg/Kg (G2) ou 20mg/Kg (G3). 18 filhotes (6 por grupo) com 20 dias foram incluídos, tendo sido anestesiados com xilazina 20mg/kg de peso e quetamina 50mg/kg via intraperitoneal e submetidos à perfusão por via intra-cardíaca com formaldeído 10%. Após, foram guilhotinados e o maxilar foi descalcificado com ácido nítrico 5% por 12h, seguindo-se o processamento para análise em microscopia óptica. Com análise dos espécimes, observou-se que a quantidade e a qualidade de osso alveolar respondem a administração de fluoxetina, variando do desenvolvimento normal à completa indiferenciação, demonstrando a influência ser dose-dependente. Como conclusão tem-se que animais com mães tratadas com fluoxetina durante a gestação têm o desenvolvimento do osso alveolar retardado, acentuando-se este efeito com o aumento da dose aplicada

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8881_1.pdf: 995282 bytes, checksum: 585f98982d490c131c1e1d603a949be5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Estudos epidemiológicos têm mostrado que o baixo peso ao nascer está associado a um aumento dos casos de hipertensão na vida adulta, sugerindo uma ligação entre a desnutrição fetal e o aparecimento de doenças cardiovasculares e renais. O principal objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da desnutrição e da manipulação serotoninérgica sobre a morfologia renal. Oitenta ratos machos, albinos da linhagem Wistar foram divididos em quatro grupos (n=20, cada): Nutrido Salina (NS); Nutrido Fluoxetina (NF); Desnutrido Salina (DS); Desnutrido Fluoxetina (DF); sendo os mesmos pesados e eutanasiados aos 30º e 71º dias de vida. Logo após os rins foram fixados em Carnoy e processados para a rotina histológica. Na análise morfométrica um sistema semi-automático computadorizado foi utilizado. Os animais do grupo NF (30 dias) apresentaram redução do peso corporal numa fase precoce da vida. A desnutrição também acarretou déficit ponderal que persistiu até uma fase tardia do desenvolvimento. No grupo DF foram observadas alterações histológicas como redução do espaço urinário e da luz dos túbulos renais, hipercelularidade glomerular e acentuado congestionamento vascular. A análise morfométrica mostrou que o número de corpúsculos renais no grupo DS apresentou diferença significativa (ANOVA, Dunnett´s Method) quando comparados ao grupo NS. O grupo tratado com fluoxetina (30 dias) apresentou aumento no número de corpúsculos renais com relação ao controle. As médias das áreas dos glomérulos e corpúsculos renais dos DS apresentaram p<0,05 quando comparadas ao controle. A diferença das médias das áreas dos espaços urinários foi significativa dentro dos DS e NF. O presente estudo demonstrou que as alterações histológicas observadas nos animais desnutridos foram mais acentuadas naqueles tratados com fluoxetina, sugerindo um modelo de falha renal

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9585_1.pdf: 1470274 bytes, checksum: d44d1fa38c848695cd67423ee42077f7 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / O objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos da exposição crônica ao inibidor seletivo de recaptação da serotonina (fluoxetina) durante o período neonatal sobre o controle dos comportamentos alimentar e de ansiedade e o balanço oxidativo no hipotálamo e hipocampo de ratos. Os filhotes machos e fêmeas da linhagem Wistar foram utilizados e receberam injeção subcutânea diária de fluoxetina (FNEO, 10 mg/kg, p.c, Grupo Tratado, n=46) e solução veículo da diluição do fármaco (CNEO, 0,9% NaCl, p.c, Grupo Controle, n=46) do 1o ao 21o dia pós-natal. Aos 41 dias de vida metade do grupo CNEO e FNEO foi recebeu dose aguda de fluoxeina formando os grupos CNEO+FA e FNEO+FA respectivamente e o restante permaneceu com dose aguda de salina constituindo os grupos CNEO e FNEO. Como resposta imediata ao tratamento os animais FNEO apresentaram redução dos pesos corporais diários no 7o, 14o e 21º dia. Nenhuma diferença foi encontrada no ritmo circadiano alimentar (24 horas) nem nos testes de ingestão alimentar (1 hora) com dieta padrão. Após receberem dose aguda de fluoxetina os animais do grupo CNEO+FA apresentaram redução no consumo alimentar quando comparados ao seu controle e o grupo FNEO+FA não apresentou nenhuma diferença significativa. No entanto quando estimulados com dieta palatável observamos diferença significativa entre CNEO e FNEO no 37o, 38o e 39o dia. Aos 48 dias de vida os animais tiveram o consumo alimentar basal avaliado em 2, 4 e 12 horas e os grupos foram identificados como Basal-CNEO e Basal-FNEO. No dia seguinte, estes foram submetidos a jejum de 12 horas e o consumo alimentar novamente registrado após 2, 4 e 12 horas de oferta dos alimentos. Os animais foram identificados como Jejum-CNEO e Jejum-FNEO. O grupo Jejum- FNEO quando comparado ao grupo Basal-FNEO apresentou aumento significativo apenas 2h e 4h após oferta de alimento. No entanto, a exposição ao jejum promoveu um aumento mais substancial no grupo FNEO quando comparado ao grupo CNEO nas duas primeiras horas de avaliação. Em filhotes fêmeas, a exposição crônica a fluoxetina em relação à ingestão alimentar não promoveu nenhuma diferença entre os grupos CNEO e FNEO. Já o tratamento crônico com fluoxetina no período neonatal aumentou o número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado, o que sugere um padrão de comportamento de diminuição da ansiedade no grupo FNEO. Quando foi analisado o biomarcador de estresse oxidativo observamos que o grupo FNEO apresentou uma redução dos níveis de malondialdeído no hipocampo quando comparado ao grupo CNEO e nenhuma diferença significativa foi encontrada no hipotálamo entre os grupos sugerindo um menor estresse oxidativo no hipocampo desses animais. Quando avaliamos a atividade da enzima antioxidante catalase observamos que o grupo FNEO apresentou um aumento na atividade da enzima no hipotálamo e hipocampo quando comparado ao grupo CNEO. Nossos resultados reforçam a importância da integridade do sistema serotoninérgico durante o período do desenvolvimento para a evolução normal das funções comportamentais

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:02:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4301_1.pdf: 4020785 bytes, checksum: a7e5f30bb2f689251ea9d4a15287e7d8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / A Articulação Temporomandibular (ATM) tem sido para a classe odontológica um ponto chave na busca do conhecimento, visto ser ela parte do complexo articular temporomandibular e do sistema estomatognático, os quais se encarregam da mastigação, fonação, deglutição, bem como, da participação na respiração e percepção gustativa. Para a maioria das mulheres com quadros graves de depressão, que não respondem ao tratamento psicoterápico, os antidepressivos do grupo dos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina ( ISRSs) são os mais comumente prescritos, embora seu efeito teratogênico ainda seja considerado controverso. No presente estudo, nosso objetivo foi avaliar se a administração de Fluoxetina durante a gestação alterava a embriologia e a morfologia da ATM de ratos, para isso, 16 ratas da linhagem Wistar do biotério de nutrição da UFPE foram selecionadas; 8 para o grupo controle as quais receberam diariamente cloreto de sódio a 0,9% em solução aquosa em aplicações subcutâneas na dose de 10&#956;l/g, com horários previamente estabelecidos (12-13 hs) após pesagem diária e 8 para o experimental que foi tratado com cloridrato de fluoxetina na dose de 10mg/kg em um volume de 10&#956;l/g, de peso, injetados por via subcutânea nos mesmos padrões estabelicidos para o grupo controle. Quanto ao desenvolvimento embriológico da articulação temporomandibular, principalmente do côndilo mandibular, observamos que, com esta dosagem da droga, não existe diferença entre o grau de maturação dos tecidos que formam a ATM, principalmente do côndilo entre os grupos tratado e controle

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-09-28T21:01:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Carolina Cadete Lucena Cavalcanti.pdf: 1519392 bytes, checksum: 652784737c5847ef1c3935173c4c4234 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-11-22T20:03:55Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Carolina Cadete Lucena Cavalcanti.pdf: 1519392 bytes, checksum: 652784737c5847ef1c3935173c4c4234 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-22T20:03:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Carolina Cadete Lucena Cavalcanti.pdf: 1519392 bytes, checksum: 652784737c5847ef1c3935173c4c4234 (MD5) Previous issue date: 2017-08-16 / FACEPE / A exposição materna a dieta hiperlipídica durante os períodos de gestação e lactação pode alterar o comportamento associado à ansiedade da prole. Apesar disso, a influência que a dieta rica em lipídios tem sobre a resposta do sistema serotoninérgico aos fármacos ainda não está clara. Por isso, o objetivo geral deste trabalho foi avaliar a influência de duas dietas maternas hiperlipídicas com diferentes teores calóricos sobre a responsividade do sistema serotoninérgico avaliados a partir de parâmetros comportamentais relacionados à ansiedade em ratos adultos jovens. Para isso, foram utilizadas 43 ratas da linhagem Wistar. Após a confirmação da gestação, as fêmeas foram divididas em três grupos, sendo classificadas de acordo com a dieta recebida durante a gestação e lactação, o controle (CTR=17), o hiperlipídico/isocalórico (DHI=12) e o hiperlipídico/hipercalórico (DHH=14). O peso corporal foi registrado a cada dois dias durante as três semanas da lactação e no 30º, 45º, 60º e 70º dia no período pós-desmame. Após o desmame, todos os animais receberam a dieta padrão do biotério. Para os procedimentos experimentais, apenas filhotes machos foram utilizados. Na nona semana pós-natal, cada grupo formado pela manipulação nutricional foi subdividido em três grupos de acordo com a manipulação farmacológica recebida: veículo, fluoxetina 1mg/kg e fluoxetina 10mg/kg. Considerando as duas manipulações (nutricional materna e farmacológica na prole), foram formados nove grupos experimentais. São eles: Controle – Veículo (CV, n=13); Controle – Fluoxetina 1mg (CF1, n=13); Controle – Fluoxetina 10mg (CF10, n=14); Hiperlipídico/Isocalórico – Veículo (HIV, n=11); Hiperlipídico/Isocalórico – Fluoxetina 1mg (HIF1, n=9); Hiperlipídico/Isocalórico – Fluoxetina 10mg (HIF10, n=10); Hiperlipídico/Hipercalórico – Veículo (HHV, n=11); Hiperlipídico/Hipercalórico – Fluoxetina 1mg (HHF1, n=11); Hiperlipídico/Hipercalórico – Fluoxetina 10mg (HHF10, n=10). Os machos foram expostos ao campo aberto (CA), ao labirinto elevado em cruz (LEC) e ao paradigma da exploração livre (PEL), enquanto eram filmados por uma câmera digital acoplada a um computador. A análise dos vídeos foi feita com auxílio de um cronômetro desenvolvido pelo próprio grupo de pesquisa. Ademais, foi registrado o peso corporal e o consumo durante esse período. Durante a lactação, filhotes do grupo DHH apresentaram maior peso corporal do que filhotes do grupo CTR no 21º dia pós-natal e do que filhotes DHI no 19º e 21º dia pós-natal. No campo aberto, o grupo CF10 apresentou menor número de bolos fecais do que os grupos CV e CF1. No labirinto elevado em cruz, por sua vez, o grupo CF10 expressou mais comportamentos associados à ansiedade do que os grupos CV (diminuição do número de entradas nos braços abertos, aumento do tempo e porcentagem de tempo nos braços fechados e diminuição da porcentagem de tempo na área central) e CF1 (diminuição do tempo de permanência nos braços fechados). Houve aumento da expressão de parâmetros relacionados ao comportamento ansioso para ratos HI10 em relação aos grupos HIV (diminuição do número de entradas e da porcentagem de tempo nos braços abertos) e HI1 (aumento do tempo de permanência nos braços fechados e do número total de entradas nos braços do labirinto). O grupo HI1 também apresentou menor porcentagem de tempo nos braços abertos do que o grupo HIV. Ademais, o grupo HH10 dispendeu mais tempo na área central do que o grupo HI10; e o grupo HHV obteve menor porcentagem de tempo nos braços fechados do que o grupo HIV. Por fim, no paradigma da exploração livre, o grupo CF10 demorou menos tempo para adentrar o ambiente novo do que o grupo CV. Em suma, ratos jovem-adultos DHH, nos três aparatos, e DHI, no campo aberto e no paradigma da exploração livre, foram resistentes à ação do fármaco, sugerindo diminuição da responsividade dos receptores serotoninérgicos as diferentes doses de fluoxetina. / Maternal exposure to a high-fat diet through gestation and lactation may alter the offspring anxiety-like behavior. Despite this, an influence of maternal high fat diet on offspring’s serotonergic system response to drugs is not yet clear. Therefore, the general objective of this work is to evaluate the influence of two maternal high-fat diets with different caloric contents on the responsiveness of the serotoninergic system to anxiety-like behavior in young adult rats. For this, 43 Wistar rats were used. After confirmation of gestation, females were divided into three groups, classified according to the diet received during gestation and lactation, control (CTR = 17), hyperlipid/isocaloric (DHI = 12) and hyperlipid/hypercaloric (DHH = 14). Body weight was recorded every two days through lactation and at the 30th, 45th, 60th and 70th day of life. After weaning, all animals received a standard diet until the end of experiments. For the experiments, only male were used. At the ninth postnatal week, each group formed by nutritional manipulation was subdivided into three groups according to pharmacological manipulation: vehicle, fluoxetine 1mg/kg and fluoxetine 10mg/kg. Considering as two manipulations (maternal nutrition and pharmacological in the offspring), nine experimental groups were formed: Control - Vehicle (CV, n = 13); Control - Fluoxetine 1mg (CF1, n = 13); Control - Fluoxetine 10mg (CF10, n = 14); Hyperlipid/Isocaloric - Vehicle (HIV, n = 11); Hyperlipid/Isocaloric - Fluoxetine 1mg (HIF1, n = 9); Hyperlipid/Isocaloric - Fluoxetine 10mg (HIF10, n = 10); Hyperlipid/Hypercaloric - Vehicle (HHV, n = 11); Hyperlipid/Hypercaloric - Fluoxetine 1mg (HHF1, n = 11); Hyperlipid/Hypercaloric - Fluoxetine 10mg (HHF10, n = 10). The males were exposed to open field (OF), elevated plus maze (EPM) and free exploratory paradigm (FEP), while being filmed by a digital camera coupled to a computer. The analyses were performed with the help of a timer developed by the research group itself. In addition, body weight and consumption were recorded during this period for FEP. During lactation, pups from the DHH group presented higher body weight than the CTR pups on the 21st postnatal day and then the DHI pups on the 19th and 21st postnatal days. In the open field, the CF10 group has lower number of fecal boli than the CV and CF1 groups. In the elevated plus maze, the CF10 group expressed more anxiety-like behavior than the CV (decreased number of entries in the open arms, increased time and percentage of time in the closed arms and decreased percentage of time in the central area) and CF1 groups (decreased length of stay in the closed arms). There was an increase in the expression of anxiety-related behavior for HI10 rats in relation to HIV (decreased number of entries and percentage of time in open arms) and HI1 groups (increased length of stay in the closed arms and number of total number of entries in the labyrinth arms). HI1 group also had a lower percentage of time in the open arms than the HIV group. In addition, the HH10 group spent more time in the central area than the HI10 group; and the HHV group had a lower percentage of time in the closed arms than the HIV group. Finally, in free exploratory paradigm, the CF10 group took less time to join the new environment than the CV group. In summary, rats from DHH, in all three tests, and from DHI, in open field and free exploratory paradigm, were resistant to the action of the drug, suggesting a decrease in the response of serotonergic receptors to different doses of fluoxetine.

Introdução e objetivos: A ejaculação precoce é uma forma de disfunção sexual presente em 25,8% dos homens brasileiros. O objetivo do presente estudo é avaliar se a associação de tadalafila, um inibidor da fosfodiesterase-5 e fluoxetina, um inibidor da recaptação da serotonina em uma apresentação de liberação lenta, ambos tomados uma vez por semana, pode prolongar o tempo de latência da ejaculação em homens com ejaculação precoce. Pacientes e Métodos: Sessenta pacientes com ejaculação precoce e sem disfunção erétil foram avaliados. A idade média foi 45,5 anos de idade (desvio padrão +/- 9,6). O tempo médio de ejaculação antes do início do tratamento era 51,3 segundos (desvio padrão +/- 23 segundos) e não foi estatisticamente significativo entre os grupos (p=0,805). Foram distribuídos de forma aleatória e duplo-cega em 4 grupos, conforme a medicação recebida: (1) fluoxetina 90 mg e placebo, (2) tadalafila 20 mg e fluoxetina 90 mg, (3) tadalafila 20 mg e placebo, e (4) placebo com placebo. Antes de iniciar qualquer medicamento, os pacientes anotaram o tempo de latência para ejaculação com um mesmo cronômetro uma vez por semana, durante 3 semanas. À partir do início do uso dos medicamentos, os pacientes cronometraram o tempo em nove ocasiões, uma vez por semana. Foi usado fluoxetina 90 mg ou placebo semanalmente e tadalafila 20 mg ou placebo em um intervalo de até 36 horas da presumida relação sexual com parceira heterossexual regular. Os pacientes foram prospectivamente seguidos a cada 3 semanas durante 12 semanas. Resultados: A comparação dos grupos com análise de variância (ANOVA) unidirecional demonstrou diferença estatisticamente significativa no tempo de ejaculação após tratamento (p<0,001). O maior aumento em relação ao tempo basal foi observado no grupo que associou tadalafila 20 mg com fluoxetina 90 mg semanalmente (p<0,001). Reações adversas foram observadas, tendo sido toleradas e equivalentes entre os grupos usando princípio ativo. Conclusão: Tadalafila 20 mg utilizada em um período de 36 horas de atividade sexual associado com fluoxetina 90 mg de liberação lenta usada semanalmente, significativamente aumentou o tempo de latência de ejaculação em homens com ejaculação precoce, quando comparados com cada droga usada isoladamente, beneficiando esses pacientes sem a necessidade do uso diário de medicamentos. / Introduction and Objectives: Premature ejaculation is a sexual disorder present in 25.8% of brazilian men. The aim of the present study is to evaluate if the association of tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor and fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor in a slow release presentation, both taken once a week, can prolong the intravaginal ejaculatory latency time (IELT) in men with premature ejaculation. Methods: Sixty patients with premature ejaculation and no erectile dysfunction were enrolled in the protocol. Mean age was 45.5 years (range 24 - 64 years, standard deviation +/- 9.6). They were randomly assigned in a double-blind manner into 4 groups to use the medications: (1) fluoxetine 90 mg and placebo, (2) tadalafil 20 mg and fluoxetine 90 mg, (3) tadalafil 20 mg and placebo, and (4) two different placebo capsules. Before starting any medication, each individual timed the IELT with a given stopwatch in 3 different days, and likewise weekly during the treatment period. Mean IELT before starting treatment was 51.3 seconds (sd: +/- 23 seconds), and was not different between groups (p=0.805). They took fluoxetine 90 mg or placebo once a week, and tadalafil 20 mg or placebo in a 36-hour frame of intended sexual intercourse with a regular heterosexual partner. Patients were prospectively followed every 3 weeks during a 12-week interval. Results: Comparison between groups with oneway ANOVA demonstrated a statistically significant difference in post-treatment IELT (p<0.001). The greatest increase in time from baseline IELT was observed in patients in the tadalafil plus fluoxetine group (p<0.001). Side effects were observed and tolerated, being equivalent in groups using active drugs. Conclusion: Tadalafil 20 mg taken in a 36-hour window for sexual intercourse associated with fluoxetine 90 mg in a slow release form taken weekly, significantly increased the intravaginal ejaculatory latency time from baseline in men with premature ejaculation, when compared to either drug taken solely, benefiting patients without the need to be medicated on a daily basis.

A fluoxetina (FLU) é um antidepressivo amplamente prescrito para depressão e outras doenças neurológicas. Além da forma inalterada, seu metabólito, a norfluoxetina (NOR), também possui atividade farmacológica. A determinação de FLU em fluidos biológicos é necessária para fins de monitorização terapêutica (TDM), no desenvolvimento de novas formulações, bem como em análises toxicológicas e forenses. Técnicas miniaturizadas, como a microextração em fase líquida (LPME), vêm sendo utilizadas no preparo de amostras biológicas, sendo simples, sensíveis e ambientalmente adequadas. A cromatografia líquida é considerada a técnica de escolha para a análise de FLU e NOR, porque em sua forma não derivatizada esses compostos são incompatíveis com a cromatografia gasosa (GC), a qual seria de interesse por sua simplicidade e baixo custo. Este trabalho apresenta o desenvolvimento de um método para a análise de FLU e NOR em plasma por LPME-GC-MS utilizando derivatização no injetor (IPD). Após derivatizados, os fármacos se tornam adequados à análise, sendo o processo online promissor devido ao baixo consumo de agente derivatizante e não adição de etapas no preparo de amostras. Foram utilizadas fibras ocas de polipropileno (600 μm de diâmetro interno, 200 μm de espessura da parede, e 0,2 μm de tamanho dos poros) para a extração por LPME, as análises foram feitas em um GC-MS 2010 Plus Shimadzu®. Um microlitro de agente derivatizante, MBTFA (n-metil-bis trifluoroacetamida) e 2 μL de extrato foram injetados diretamente no injetor do GC. O processo de derivatização online foi otimizado quanto à vazão do gás de arraste, temperatura do injetor e da coluna, injeção sob alta pressão (HPI), e tipo de liner. O processo de extração foi avaliado quanto ao efeito de salting out, pH da fase doadora e precipitação de proteínas plasmáticas. Além desses, os parâmetros termodinâmicos (tipo de solvente, volume e concentração do tampão e diluição da amostra), e cinéticos (tempo de extração e velocidade de agitação) foram otimizados. Para a derivatização online foram otimizadas vazão de 1,7 mL/min, injetor a 300 °C e temperatura inicial da coluna de 140 °C, utilizando o modo HPI a 250 kPa e liner split. Utilizando as condições cromatográficas otimizadas e nortriptilina como padrão interno o método proposto foi: 1 mL de plasma após a precipitação de proteínas com solução de ZnSO4/NaOH, 4 mL de tampão fosfato 0,1 mol/L pH 11, fibra oca de 3,7 cm com 10 μL de éter dihexílico extraindo por 30 min a 700 rpm. O método mostrou-se linear para FLU entre 10 e 500 ng/mL (R2 = 0,9973), e para NOR entre 15 e 500 ng/mL (R2 = 0,9972). Os limites de detecção e quantificação foram de 3 e 10 ng/mL, e de 5 e 15 ng/mL para a FLU e NOR, respectivamente. A precisão e exatidão foram avaliadas para 3 concentrações dos analitos (50, 250 e 500 ng/mL). Seletividade, estabilidade de curta duração e recuperação também foram avaliadas. O método foi aplicado com sucesso na análise de plasma de 5 pacientes em tratamento com FLU. O método desenvolvido é rápido, sensível e ambientalmente adequado, reduzindo significativamente o uso de solventes tanto no preparo de amostras quanto no processo de separação. A derivatização online com MBTFA, inédita até o momento para a análise de fármacos por GC, mostrou resultados promissores podendo ser utilizada como uma alternativa a análises por HPLC. / Fluoxetine (FLU) is a widely prescribed antidepressant for major depression and other neurological diseases. In addition to the unchanged form, its metabolite – norfluoxetine (NOR) – also has pharmacological activity. Determination of FLU in biofluids is necessary in therapeutic drug monitoring (TDM), in new formulation development, as well as in analytical and forensic toxicology. Miniaturized techniques such as LPME have been used in biological sample preparation, being simple, sensitive, and environmentally friendly. Liquid chromatography is considered the technique of choice for the analysis of FLU and NOR, because in its underivatized form these compounds are incompatible with gas chromatography (GC); which would be of interest for its simplicity and low cost. This work presents the development of a method for FLU and NOR analysis in plasma by LPME-GC-MS using injection-port derivatization (IPD). The process made these drugs suitable for analysis, being the online procedure promising due to low derivatizing agent consumption, as well as not adding steps in sample preparation. Polypropylene hollow-fibers (600 μm inside diameter, 200 μm wall thickness, and 0.2 μm pore size) were used for extraction and analyses were performed in a GC-MS 2010 Plus Shimadzu®. One microliter of derivatizing agent MBTFA (n-methyl-bis trifluoroacetamide) and 2 μL of extract were directly injected into the GC port. The IPD process was optimized for carrier gas flow rate, injector and column temperature, high-pressure injection mode (HPI), and type of insert liner. The extraction was evaluated for salting out effect, donor phase pH, and plasma proteins precipitation; additionally, two factorial designs were performed to verify the influence of thermodynamic parameters (type and volume of solvent, buffer concentration and dilution of the sample), and of kinetic parameters (extraction time and stirring speed) on extraction. For the IPD were optimized a flow rate of 1.7 mL/min, an injector temperature of 300 °C and a column initial temperature of 140 °C, using HPI at 250 kPa and split liner. Using the optimized chromatographic conditions and nortriptyline as the internal standard the proposed method was: 1 mL of plasma after protein precipitation with ZnSO4/NaOH, 4 mL of 0.1 mol/L phosphate buffer at pH 11. Hollow-fiber pieces of 3.7 cm with 10 μL of dihexyl ether for 30 min at 700 rpm were used for extraction. Linearity for FLU was between 10 and 500 ng/mL (R2 = 0.9973), and for NOR between 15 and 500 ng/mL (R2 = 0.9972). Detection and quantification limits of 3 and 10 ng/mL, and of 5 and 15 ng/mL for FLU and NOR, respectively. The intra-assay and inter-assay precision and accuracy were studied for three concentrations (50, 250 e 500 ng/mL). Selectivity, short term stability and extraction efficiency were also evaluated. After validated the method was successfully applied to the analysis of samples from 5 patients under fluoxetine treatment The developed method is fast, sensible and environmentally friendly, significantly reducing both the use of solvents in sample preparation and separation. The IPD with MBTFA, unpublished until the moment for the GC analysis of drugs, has been showing promising results and may be used as an alternative to HPLC analysis. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:10:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335688.pdf: 3214575 bytes, checksum: 5b217a51db5b79e383c2c7b3b7e13e8d (MD5) Previous issue date: 2015 / estriado dorsolateral (EDL) é uma estrutura encefálica envolvida com o processamento de funções motoras, cognitivas e emocionais, que na doença de Parkinson (DP) ela sofre degeneração de neurônios dopaminérgicos. Esta degeneração dopaminérgica nigroestriatal também afeta outras áreas do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal (CPF), que tem sido associado com o aparecimento dos sintomas cognitivos em fases pré-motoras da DP. No presente trabalho, utilizou-se abordagens comportamentais, neuroquímicas e eletrofisiológicas para investigar a dissociação temporal (7 ou 21 dias) entre o papel do EDL e do CPF no aparecimento de comportamentos relacionados à anedonia e à depressão em ratos submetidos à lesões bilaterais do EDL com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). A administração de 6-OHDA gerou uma degeneração parcial de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal induzindo prejuízos motores na maior dose testada (20 µg/sítio de injeção). No entanto, as doses mais baixas de 6-OHDA (5 e 10 µg/sítio de injeção) não induziram prejuízos das funções motoras. Comportamentos relacionados à anedonia foram observados no teste do esguicho e no teste do consumo de sacarose 7 dias após a lesão com 6-OHDA. Em contrapartida, alterações nos comportamentos relacionados à depressão avaliados nos testes da natação forçada e da interação social só foram evidentes 21 dias após a lesão com 6-OHDA, quando os comportamentos relacionados à anedonia não estavam mais presentes. Essa dissociação temporal nos prejuízos comportamentais apresentados foi relacionada a alterações dependentes do tempo e da estrutura encefálica (EDL ou CPF) em marcadores dopaminérgicos, como os receptores D1 (D1R) e D2 (D2R) para a dopamina e o transportador de dopamina (DAT). Os resultados eletrofisiológicos mostraram alterações dependentes do tempo na sensibilidade de neurônios do EDL e no CPF à dopamina que podem estar associadas às alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela 6-OHDA. O tratamento durante 7 ou 21 dias com fluoxetina (10 mg/kg), bupropiona (10 mg/kg) ou quinpirole (0,1 m/kg) preveniu o aparecimento dos comportamentos relacionados à anedonia e à depressão induzidos pela 6-OHDA. Esses resultados fornecem a primeira demonstração de um envolvimento dissociado do EDL e do CPF em comportamentos relacionados à anedonia e à depressão, respectivamente em ratos submetidos a um modelo animal da DP. As flutuações temporais na densidade de receptores dopaminérgicos12e na sua funcionalidade podem conduzir a alterações na sensibilidade do sistema dopaminérgico nestas duas estruturas cerebrais. Os resultados do presente trabalho são inovadores, pois desvendam alguns mecanismos relacionados ao sistema dopaminérgico que podem estar envolvidos com a dualidade entre os sintomas depressivos e anedônicos na DP.<br> / Abstract : dorsolateral striatum (DLS) processes motor and non-motor functions and undergoes extensive dopaminergic degeneration in Parkinson`s disease (PD). This nigrostriatal dopaminergic degeneration also affects other brain areas including the prefrontal cortex (PFC), which has been associated with the appearance of non-motor symptoms of PD. Using behavioral, neurochemical and electrophysiological approaches, we investigated the temporal dissociation (7 or 21 days) between the role of the DLS and PFC in the appearance of anhedonia and helplessness behavior in rats submitted to bilateral DLS lesions with 6-hydroxydopamine (6-OHDA). The 6-OHDA induced a partial dopaminergic nigrostriatal damage with motor impairments being observed only at the highest tested dose (20 µg/site). However, the lower 6-OHDA doses (5 and 10 µg/site) did not induce such impairments. Anhedonic-like behaviors were observed in the splash and sucrose consumption tests at 7 days after 6-OHDA lesion. In contrast, helplessness behaviors, as evaluated in the forced swimming and social interaction tests only emerged 21 days after 6-OHDA lesion when anhedonia was no longer present. These temporally dissociated behavioral alterations were coupled to temporal- and structure-dependent alterations in dopaminergic markers such as dopamine D1 and D2 receptors and dopamine transporter (DAT), leading to altered dopamine sensitivity in DLS and PFC circuits, evaluated electrophysiologically. Treatments during 7 or 21 days with fluoxetine (10 mg/kg), bupropion (10 mg/kg) or quinpirole (0.1 mg/kg) prevented the onset of impairments in anhedonic-like and helpless behaviors. These results provide the first demonstration of a dissociated involvement of the DLS and PFC in anhedonic- and helplessness behaviors in an animal model of PD, which was linked with temporal fluctuations in density and functionality of dopaminergic receptors. Leading to altered dopaminergic system sensitivity in these two brain structures. This study sheds new light to the duality between depressive and anhedonic symptoms in PD.