Orientador: Doris Hissako Sumida / Banca: Sérgio Eduardo de Andrade Perez / Banca: Maria Aparecida Visconti / Resumo: O diabetes melittus (DM) é considerado um importante problema na saúde pública em vários países do mundo, pois além de estar em ascendente prevalência, compromete tanto a produtividade quanto a qualidade de vida e sobrevida dos seus portadores. Sua principal característica é a presença de hiperglicemia crônica decorrente de defeitos na secreção e/ou ação da insulina. A literatura tem mostrado uma associação de DM com redução da massa óssea. Contudo, os mecanismos de mudanças da densidade mineral óssea (DMO) nesses pacientes diabéticos ainda não estão claros. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar o efeito do treinamento resistido (TR) sobre a DMO, as propriedades biomecânicas do osso, glicemia, calcemia, fosfatemia, a sensibilidade à insulina e a expressão de GLUT4 em ratos osteopênicos com diabetes tipo 2 (DM2). Para tanto, foram utilizados 64 ratos machos (5 dias de idade) divididos em dois grandes grupos: grupo controle (CN), que recebeu injeção de veículo (tampão citrato 10 mmol/L, pH 4.5 i.p.) e grupo diabético (DM), que recebeu injeção de estreptozotocina (150 mg/kg i.p.). Após 55 dias, foi mensurada a glicose de cada animal utilizando o monitor (Accu-Chek Advantage, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) para verificar se os animais do grupo DM estavam diabéticos. Apenas os ratos do grupo DM com glicose acima de 200mg/dl foram utilizados no experimento. Logo em seguida, todos os animais foram anestesiados com cloridrato de quetamina (80 mg/kg de peso corporal, i.m) e xilazina (10 mg/kg de peso corporal, i.m) para realizar a primeira análise densitométrica (AD) (pré-suspensão) da tíbia direita por emissões de absorciometria de raios-X (DXA), do aparelho DPX (Lunar DPX Alpha, WI, USA). Em seguida, esses grupos foram subdivididos em quatro grupos: CN, controle osteopênicos (CO), DM e diabéticos... / Abstract: Diabetes mellitus (DM) is considered an important public health problem in many countries of the world, because, besides being in ascending prevalence, it commits the productivity, the quality of life and survival of their bearers. Its main characteristic is the presence of chronic hyperglycemia due to defects in secretion and/or insulin action. The literature has shown an association between DM and reduced bone mass. However, the mechanisms of change in bone mineral density (BMD) in these diabetic patients are still unclear. Therefore, the aim of this study was to investigate the effect of resistance training (RT) on BMD, bone biomechanical properties, glycemia, calcemia and phosphatemia, insulin sensitivity and GLUT4 expression in osteopenic rats with type 2 diabetes (DM2). Thus, we used 64 male rats (5 days old) divided into two groups: control (CN), which received an injection of vehicle (citrate buffer 10 mmol/L, pH 4.5 i.p.) and diabetic (DM), which received an injection of streptozotocin (150 mg/kg i.p). After 55 days, glucose was measured in each animal using the monitor (Accu-Chek Advantage, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) to verify if animals of DM group were diabetic. Only diabetic group rats with glucose above 200mg/dl were used in the experiment. After that all animals were anesthetized with ketamine (80 mg/kg body weight, i.m) and xylazine (10 mg/kg bodyweight i.m) so that the first densitometric analysis (DA) (pre-suspension) of the right tibia by dual X-ray absorptiometry emissions (DXA), from apparatus DPX (Lunar DPX Alpha, WI, USA) was performed. Then, these groups were subdivided into four groups: CN, osteopenic control (OC), DM and osteopenic diabetic (OD). Animals in groups OC and OD were suspended by their tails for a period of 21 days to promote osteopenia in hindlimb. Thereafter, the second DA (post-suspension)... / Mestre

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população. / Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.

INTRODUÇÃO: A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e grande suscetibilidade de fraturas aos mínimos traumas. OBJETIVO: Avaliar e descrever o tratamento com pamidronato de sódio cíclico nas formas moderada e grave de Osteogenesis Imperfecta (OI) em um Centro Referência de Tratamento para OI no Sul do Brasil. METODOLOGIA: Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo com crianças e adolescentes, segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), de ambos os gêneros, com diagnóstico de OI nas formas moderada e grave que receberam tratamento cíclico de pamidronato de sódio no CROI – HCPA no período de 2002 a 2012. Os parâmetros clínicos foram obtidos durantes as consultas médicas para acompanhamento dos pacientes com OI e internações para tratamento com pamidronato de sódio. Os dados bioquímicos foram coletados durante a internação dos pacientes para infusão cíclica de pamidronato de sódio. Cálcio, Fósforo e Fosfatase Alcalina foram coletados sistematicamente. A densidade mineral óssea foi mensurada através do DXA (dual energy x-ray absoptometry) em coluna lombar (L1-L4) e corpo total. Para a análise dos dados foi utilizado Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 18. Foram considerados valores de significativos p < 0,05. RESULTADOS: Foram revisados dados de prontuário de 48 pacientes com OI, sendo 3 excluídos da amostra por apresentarem dados incompletos. A mediana da taxa de fraturas/mês reduziu significativamente após o primeiro ano de tratamento para todos os tipos de OI (p<0,01). Também para os tipos III e IV houve redução significativa da taxa de fraturas antes e após 1 ano de tratamento. Houve redução de 71,4% no número de fraturas após o tratamento na amostra geral. Esta redução foi maior na OI tipo III (86%) e tipo IV (78,6%) seguido do tipo I (60%). A mobilidade dos pacientes apresentou melhora significativa ao final do tratamento (p=0,004). Houve aumento significativo na DMO do corpo total do 1° ano para 6° em diante (p<0,001). Em relação à coluna lombar (L1-L4) o aumento foi observado a partir do 4° ano (p<0,001). Vinte e quatro pacientes (54,5%) tiveram alguma intercorrência durante o tratamento, sendo a maioria destas observadas no primeiro ciclo de tratamento. Quanto à adesão ao tratamento, a média do percentual foi de 92,3% (± 10,7). Houve associação positiva e significativa entre adesão ao tratamento e o número de fraturas por ano (rs=0,319; p=0,033), ou seja, maiores percentuais de adesão são obtidos em indivíduos com maior número de fraturas por ano. CONCLUSÃO: Nossos dados mostraram a variabilidade clínica da OI e a sua melhora ao longo do tratamento com pamidronato. Os resultados sugerem um incremento da DMO dos pacientes ao longo do tratamento e principalmente a redução das taxas de fratura ao longo do tratamento. O uso de pamidronato foi bem tolerado, com eventos adversos leves. / BACKGROUND: Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disorder characterized by bone fragility and susceptibility to fractures to minimal trauma. OBJECTIVE: To evaluate and describe the treatment of cyclic sodium pamidronate in moderate and severe forms of Osteogenesis imperfecta (OI) at a Reference Center for OI Treatment in Southern Brazil. METHODS: A retrospective cohort study was conducted with children and adolescents diagnosed with OI in moderate and severe forms receiving cyclical sodium pamidronate from 2002 to 2012. The clinical data were obtained at hospitalization for treatment with sodium pamidronate and at follow-up visits. Biochemical data as calcium, phosphorus and alkaline phosphatase were systematically collected. Bone mineral density was measured using DXA (Dual Energy X-ray Absoptometry).For data analysis SPSS V. 18 was used. We considered significant p < 0.05. RESULTS: Medical charts were reviewed from 48 patients with OI and three were excluded due to incomplete data. The median fracture per month rate decreased significantly after the first year of treatment for all types of OI (p <0.01). Also for the types III and IV there was a significant reduction in the rate of fractures before and after 1 year of treatment. We observed a reduction of 71.4% in the number of fractures after treatment in the general sample. This reduction was higher in Type III (86%) and type IV (78.6%) followed by type I (60%). The median fracture/month rate decreased significantly after the first year of treatment for all types of OI (p <0.01). Also for the types III and IV there was a significant reduction in the rate of fractures before and after 1 year of treatment. In relation to the mobility of patients improved significantly after the end of treatment (p = 0.004). Was it is observed that regardless of the OI, a significant increase in BMD of the total body of 1 year to 6 onwards (p <0.001). In relation the spine (L1-L4) is increased from the 4 th year (P <0.001). Twenty-four patients (54.5%) had some problems during treatment, most of these observed in the first treatment cycle. As for adherence to treatment, the mean percentage was 92.3% (± 10.7). Of the total sample, 26 patients (57.8%) fully completed the full treatment. There were significant positive association between adherence to treatment and the number of fractures per year (rs = 0.319, p = 0.033), that is, higher adhesion percentages are obtained in individuals with more fractures per year. CONCLUSION: Our data showed improvement of BMD and mobility and decreasing of fracture rate with cyclic pamidronate treatment. The treatment was well tolerated with mild adverse events.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população. / Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.

Introduction: Currently, there is an increase in the life expectancy of the persons. It reflects the change in the epidemiological profile of the Brazilian population. Moreover, the biggest consequences faced due to this context is the increase in the prevalence of chronic comorbidities, among them, the osteoporosis. This pathology affects especially women in the post-menopause, and its main consequences are the fractures. They are responsible for an elevated morbidity and mortality that led to onerous treatments. On the other hand, nutrition represents an important role in the formation and maintenance of the bone mass. Considered now a part of the non-pharmacological treatment, a balanced alimentation, both in quality and quantity, probably will supply the necessary nutrients to maintain, at least in part, a regular bone health during the aging. Furthermore, it could be a possible protection factor for the main consequences of the osteoporosis in elderly. Objectives: to describe the alimentary consumption of calcium, phosphorus, magnesium, and proteins in women hospitalized for bone fractures in a service of Tertiary care at Rio Grande do Sul/RS. Methods: A case-control study was carried out at a university hospital. Women, 55 or older were invited to participate. Sixty-two women were recruited (42 women with fractures and 20 women without fractures). Information about clinical data and social history were recorded. An anthropometric evaluation was performed. A Questionnaire Quantitative of the Frequency of Foods (QQFA) to evaluate the ingestion of calcium, phosphorus, magnesium and proteins was applied. Results: the ingestion of calcium and magnesium was significant lower in women with fractures [446,9 mg/day vs. 689,90 mg/day and 135,49 mg/day vs.188,92 mg/day, respectively]. In the logistic regression analysis of fractures, high ingestion of calcium and magnesium were associated with a low odds of fracture. This result was adjusted for age and BMI. There were no differences in the protein and phosphorus intake between the groups. Conclusion: the studied women presented an ingestion of calcium and magnesium well below the current recommendations for sex and age group. Regarding the factors associated with the fracture, dietetic ingestion of calcium and magnesium they were considered as protectors against bone fractures. / Introdução: Atualmente, o aumento da expectativa de vida das pessoas reflete a mudança no perfil epidemiológico brasileiro e, uma das maiores consequências enfrentadas devido a esse contexto é o aumento na prevalência de morbidades crônicas, dentre elas, a osteoporose. Essa patologia afeta especialmente as mulheres na pós-menopausa e suas principais consequências são as fraturas, responsáveis por uma elevada morbimortalidade e custos onerosos para o tratamento. No entanto, a nutrição representa um importante papel na formação e manutenção da massa óssea. Considerada como parte do tratamento não farmacológico, a alimentação variada, em qualidade e quantidade, muito provavelmente fornecerá os nutrientes necessários para manter, pelo menos em parte, uma saúde óssea regular durante o envelhecimento. Além disso, pode ser um possível fator de proteção para as principais consequências da osteoporose em idosos. Objetivo: Descrever o consumo alimentar de cálcio, fósforo, magnésio e proteínas em mulheres hospitalizadas por fraturas osteoporóticas em um serviço de Atenção Terciária de um município do interior do Rio Grande do Sul/RS. Metodologia: Estudo caso-controle, composto por 62 mulheres com 55 anos ou mais, sendo 42 no grupo com fraturas e, 20 sem fraturas. Aplicaram-se dois questionários, um contendo identificação, dados clínicos, história social e avaliação antropométrica e, outro para avaliar a ingestão de cálcio, fósforo, magnésio e proteínas, sendo o Questionário Quantitativo de Frequência de Alimentos (QQFA). Resultados: Ingestão de cálcio e magnésio foi significativamente baixa em mulheres com fraturas [446,9 mg/dia vs. 689,90 mg/dia e 135,49 mg/dia e 188,92 mg/dia, respectivamente]. Na análise de regressão logística para fraturas, aumento na ingestão de cálcio e magnésio foi associado com baixo risco para fraturas. Este resultado foi ajustado para idade e IMC. Não houve diferenças na ingestão de proteínas e fósforo entre os grupos. Na análise de regressão logística para fraturas, cálcio e magnésio foram considerados fatores de proteção, enquanto que a idade foi considerada fator de risco para fraturas. Conclusão: Ambos os grupos apresentaram ingestão de cálcio e magnésio bem abaixo das atuais recomendações para sexo e faixa etária. Em relação aos fatores associados às fraturas, ingestão dietética de cálcio e magnésio foi considerada como protetora contra fraturas ósseas.

Body mass index (IMC) is a major determinant of bone mineral density (BMD) and obesity is widely believed to protect against fracture. Nevertheless, the higher BMD associated with obesity may just reflect the adaptation related to the increased mechanical demands on the skeleton in these subjects. The protection that it confers against fracture may not be greater than the protection that lower BMD confers in leaner individuals, particularly in view of the greater prevalence of trauma related to falls in the obese population. Therefore, the aim of this work was to evaluate the association between obesity and bone fractures in postmenopausal women in the city of Santa Maria/RS. This was a cross-sectional study carried out in the city of Santa Maria, parallel 29°, Southern Brazil, from 1st March to 31 August 2013. Were included to this survey post-menopausal women age, 55 years or over, who attend a General Practice Surgery (UBS) of its territory. Women with cognitive impairment, communication disabilities and in the menacme were excluded. Data were collected using a standardized questionnaire that covered domains about patients characteristics, fracture history, risk factors for fractures and medication use. Overall, one thousand and fifty seven women were eligible for analysis. BMI was assessed in 973 women, in which 39.6% had a BMI of 30 kg/m2 or more. A history of prevalent fracture was present in 17.4% obese women and 16.2% of non-obese women (P = 0.622). There was no difference between the BMI of the postmenopausal women with fractures and postmenopausal women without prevalent fractures. In addition, obesity has not shown to be a protective factor of bone fractures, given its odds ratio was 1.09 (95% CI 0.74 to 1.54). No association between the sites of fracture and BMI were detected. Age and mobility impairment were associated with bone fractures in obese women. On the other hand, hospital stay (at least one day overnight in the last year), disability in activities of daily living, ischemic heart disease, rheumatoid arthritis, and family history of fracture, and age were associated with prevalent fractures in nonobese women. In conclusion, our study has not identified a protective impact of obesity to the occurrence of bone fractures in postmenopausal women, although different factors associated with fractures were observed between obese and nonobese women. / O índice de massa corporal (IMC) é um importante determinante da densidade mineral óssea (DMO) e acreditava-se que a obesidade fosse fator protetor contra fraturas. Entretanto, a alta DMO associada à obesidade pode somente refletir o aumento das demandas mecânicas no esqueleto e pode não conferir uma maior proteção contra fraturas do que em indivíduos não obesos, particularmente em vista de maior prevalência de trauma associado a quedas na população obesa. Desta forma, o objetivo deste estudo foi estabelecer a associação entre obesidade e fraturas ósseas nas mulheres pós-menopausa do município de Santa Maria/RS. Este foi um estudo transversal realizado na cidade de Santa Maria, paralelo 29°, Sul do Brasil, no período de 01 março a 31 de agosto de 2013. Ao todo, foram incluídas 1057 mulheres com idade igual ou maior a 55 anos, na pós-menopausa e que frequentassem a unidade básica de saúde (UBS) de seu território. Mulheres com déficit cognitivo, com dificuldade de comunicação e que ainda menstruassem foram excluídas. Os dados foram obtidos através de questionários contendo informações que incluíam características das pacientes, história de fraturas, fatores de risco para fraturas e uso de medicações. O IMC foi avaliado em 973 mulheres, das quais 39,6% possuíam um IMC de 30 kg/m2 ou mais. Das mulheres obesas, 17,4% apresentaram história de fratura prevalente, comparativamente a 16,2% das não obesas (P = 0,622). Não houve diferença entre o IMC aferido entre os grupos de mulheres pós-menopausa com fraturas e sem fraturas prévias. Da mesma forma, a obesidade não demonstrou ser fator protetor para fraturas ósseas, pois a razão de chances foi 1,09 (IC 95% 0,74-1,54). Não houve significância estatística entre os sítios de fratura e o IMC. Idade e alguma dificuldade para locomoção foram fatores associados a fraturas ósseas em mulheres obesas. Já em mulheres não obesas os fatores associados idade, internação hospitalar (permanecer pelo menos uma noite no hospital no último ano), necessidade de auxílio de outra pessoa para o auto cuidado, cardiopatia isquêmica, artrite reumatoide e história familiar. Em resumo, nosso estudo não identificou um impacto protetor da obesidade para fraturas ósseas em mulheres pós-menopausa, embora os fatores associados a fraturas tenham sido diferentes entre mulheres obesas e não obesas.

Orientador: Profª. Drª. Victória Z. C. Borba / Orientador: Profª. Drª. Marise Lazaretti-Castro / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 11/03/2016 / Inclui referências : f. 53-63 / Resumo: A osteoporose é uma doença muito comum, e a compreensão da epidemiologia e dos fatores de risco são importantes para a tomada de decisões nas estratégias de prevenção e de tratamento. O estudo multicêntrico nacional BRAVOS (Brazilian Validation Osteoporosis Study), tem como objetivo avaliar a incidência de fratura de quadril por osteoporose, fatores de risco clínicos (FRC), e mortalidade após fratura de quadril no Brasil. Este estudo fez esse levantamento na cidade de Joinville, representando a Região Sul, e difere do estudo citado por ter um grupo de controle, e por avaliar se o FRAX® (Risk Assessment Tool Fracture), como uma ferramenta para indicação de avaliação e tratamento, seria adequada para esta população. Métodos: Estudo de caso-controle transversal, que avaliou todas as internações por fratura de quadril por fragilidade em pessoas de 50 anos ou mais, de ambos os sexos, residentes na cidade de Joinville, Santa Catarina, entre 01 de abril 2010 a 31 de março 2012. Os FRC investigados foram baseados no FRAX®, além de causas secundárias de osteoporose, bem como dados demográficos, duração da estadia, tipo de alta, se realizado tratamento cirúrgico, conhecimento prévio do diagnóstico de osteoporose, uso de drogas antes e depois da fratura, e mortalidade hospitalar até 36 meses, através de registros de pesquisa e entrevistas telefônicas. Os pacientes foram comparados a um grupo controle de indivíduos admitidos no mesmo período para outras condições, nos mesmos hospitais, pareados para sexo e raça e, quando possível, idade. Resultados: houveram 213 casos de fraturas, sendo a população predominantemente caucasiana (n = 204 - 96,7%), com uma incidência de fraturas de quadril de 137,2 mulheres e 72,1 homens / 100.000 habitantes. Os FRC significativos foram idade avançada (p <0,001), peso normal ou baixo (p <0,001), história familiar de fratura de quadril (p = 0,030), história de fratura prévia (p = <0,001), uso de corticosteroides (p = 0,002) e artrite reumatoide (p = 0,006). As causas secundárias com significância foram doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (p = 0,001) e doença disabsortiva do intestino (p = 0,039). A mortalidade hospitalar foi de 7,5%, e de 25% em 12 meses. A avaliação do cálculo do FRAX® para fratura osteoporótica maior e para fratura de quadril apresentou especificidade de 59,04% e 72,29%, e sensibilidade de 65,63% e 52,08%, respectivamente. O ponto de corte para a indicação do tratamento foi de 7,5% para fratura osteoporótica maior, e 4,5% para fratura de quadril, em 10 anos. Conclusão: A incidência de fraturas de quadril foi baixa, possivelmente devido à baixa idade da população de estudo, aonde apenas 19,2% da população de Joinville estão acima de 50 anos. A mortalidade hospitalar e de longo prazo foram elevadas. Os FRC presentes foram semelhantes à maioria dos estudos realizados em diferentes lugares, com destaque para a DPOC como uma causa secundária importante. O FRAX® provou ser uma boa ferramenta para a previsão de fratura nessa população. Palavras-chave: Osteoporose. Fratura de quadril. Fatores de Risco Clínico. FRAX®. / Abstract: Osteoporosis is a very common disease, and understanding of the epidemiology and risk factors are important for decision making in prevention strategies and treatment. The national multicenter study BRAVOS (Brazilian Osteoporosis Study Validation), aims to assess the incidence of osteoporotic hip fracture, clinical risk factors (CRF) and mortality after hip fracture in Brazil. This study did this survey in the city of Joinville, representing the South, differs from the study quoted to have a control group, and assess whether the FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool), as a tool for evaluation and treatment indication, it would be suitable for this population. Methods: A cross-sectional case-control study, which evaluated all admissions for hip fracture fragility in people 50y and older, of both sexes, residents in the city of Joinville, Santa Catarina, in southern Brazil, between April/1rst 2010 - March/31th 2012. The CRF were investigated based on FRAX®, plus secondary causes of osteoporosis, as well as demographics, length of stay, type of discharge, carrying out surgical treatment, previous knowledge of the diagnosis of osteoporosis, use of drugs before and after the break, and hospital mortality over 36 months through search records and telephone interviews. Patients were compared to a control group of individuals admitted to the same period for other conditions, the same hospitals, matched by sex and race, and when possible age. Results: there were 213 cases of fractures, predominantly Caucasian population (n = 204 - 96.7%), with an incidence of hip fractures occurring in 137.2 women and 72.1 men / 100,000 inhabitants. Significant CRF were older age (p <0.001), normal weight or lower (p <0.001), parental hip fracture history (p = 0.030), history of fracture (p = <0.001), use of corticosteroids (p = 0.002) and Rheumatoid Arthritis (p = 0.006). The other secondary cause with significance were Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (p = 0.001) and malabsorptive bowel disease (p = 0.039). Hospital mortality was 7.5%, and 25% in 12 months. The FRAX® calculating the assessment for major osteoporotic fracture and hip fracture showed specificity of 59.04% and 72.29% and sensitivity of 65.63% and 52.08% respectively. The cutoff for treatment indication was 7.5% for major osteoporotic fracture and 4.5% for hip fracture in 10 years. Conclusion: The incidence of hip fractures was low, possibly due to the low age of the study population, where only 19.2% of de Joinville's population are above 50 years. In-hospital mortality and long-term were high. The CRF were similar to most studies carried out in different places, highlighting the COPD as an important secondary cause. The FRAX® proved to be a good tool for fracture prediction in this population. Keywords: Osteoporosis. Hip fracture. Clinical Risk Fracture. FRAX®.

INTRODUÇÃO: A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e grande suscetibilidade de fraturas aos mínimos traumas. OBJETIVO: Avaliar e descrever o tratamento com pamidronato de sódio cíclico nas formas moderada e grave de Osteogenesis Imperfecta (OI) em um Centro Referência de Tratamento para OI no Sul do Brasil. METODOLOGIA: Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo com crianças e adolescentes, segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), de ambos os gêneros, com diagnóstico de OI nas formas moderada e grave que receberam tratamento cíclico de pamidronato de sódio no CROI – HCPA no período de 2002 a 2012. Os parâmetros clínicos foram obtidos durantes as consultas médicas para acompanhamento dos pacientes com OI e internações para tratamento com pamidronato de sódio. Os dados bioquímicos foram coletados durante a internação dos pacientes para infusão cíclica de pamidronato de sódio. Cálcio, Fósforo e Fosfatase Alcalina foram coletados sistematicamente. A densidade mineral óssea foi mensurada através do DXA (dual energy x-ray absoptometry) em coluna lombar (L1-L4) e corpo total. Para a análise dos dados foi utilizado Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 18. Foram considerados valores de significativos p < 0,05. RESULTADOS: Foram revisados dados de prontuário de 48 pacientes com OI, sendo 3 excluídos da amostra por apresentarem dados incompletos. A mediana da taxa de fraturas/mês reduziu significativamente após o primeiro ano de tratamento para todos os tipos de OI (p<0,01). Também para os tipos III e IV houve redução significativa da taxa de fraturas antes e após 1 ano de tratamento. Houve redução de 71,4% no número de fraturas após o tratamento na amostra geral. Esta redução foi maior na OI tipo III (86%) e tipo IV (78,6%) seguido do tipo I (60%). A mobilidade dos pacientes apresentou melhora significativa ao final do tratamento (p=0,004). Houve aumento significativo na DMO do corpo total do 1° ano para 6° em diante (p<0,001). Em relação à coluna lombar (L1-L4) o aumento foi observado a partir do 4° ano (p<0,001). Vinte e quatro pacientes (54,5%) tiveram alguma intercorrência durante o tratamento, sendo a maioria destas observadas no primeiro ciclo de tratamento. Quanto à adesão ao tratamento, a média do percentual foi de 92,3% (± 10,7). Houve associação positiva e significativa entre adesão ao tratamento e o número de fraturas por ano (rs=0,319; p=0,033), ou seja, maiores percentuais de adesão são obtidos em indivíduos com maior número de fraturas por ano. CONCLUSÃO: Nossos dados mostraram a variabilidade clínica da OI e a sua melhora ao longo do tratamento com pamidronato. Os resultados sugerem um incremento da DMO dos pacientes ao longo do tratamento e principalmente a redução das taxas de fratura ao longo do tratamento. O uso de pamidronato foi bem tolerado, com eventos adversos leves. / BACKGROUND: Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disorder characterized by bone fragility and susceptibility to fractures to minimal trauma. OBJECTIVE: To evaluate and describe the treatment of cyclic sodium pamidronate in moderate and severe forms of Osteogenesis imperfecta (OI) at a Reference Center for OI Treatment in Southern Brazil. METHODS: A retrospective cohort study was conducted with children and adolescents diagnosed with OI in moderate and severe forms receiving cyclical sodium pamidronate from 2002 to 2012. The clinical data were obtained at hospitalization for treatment with sodium pamidronate and at follow-up visits. Biochemical data as calcium, phosphorus and alkaline phosphatase were systematically collected. Bone mineral density was measured using DXA (Dual Energy X-ray Absoptometry).For data analysis SPSS V. 18 was used. We considered significant p < 0.05. RESULTS: Medical charts were reviewed from 48 patients with OI and three were excluded due to incomplete data. The median fracture per month rate decreased significantly after the first year of treatment for all types of OI (p <0.01). Also for the types III and IV there was a significant reduction in the rate of fractures before and after 1 year of treatment. We observed a reduction of 71.4% in the number of fractures after treatment in the general sample. This reduction was higher in Type III (86%) and type IV (78.6%) followed by type I (60%). The median fracture/month rate decreased significantly after the first year of treatment for all types of OI (p <0.01). Also for the types III and IV there was a significant reduction in the rate of fractures before and after 1 year of treatment. In relation to the mobility of patients improved significantly after the end of treatment (p = 0.004). Was it is observed that regardless of the OI, a significant increase in BMD of the total body of 1 year to 6 onwards (p <0.001). In relation the spine (L1-L4) is increased from the 4 th year (P <0.001). Twenty-four patients (54.5%) had some problems during treatment, most of these observed in the first treatment cycle. As for adherence to treatment, the mean percentage was 92.3% (± 10.7). Of the total sample, 26 patients (57.8%) fully completed the full treatment. There were significant positive association between adherence to treatment and the number of fractures per year (rs = 0.319, p = 0.033), that is, higher adhesion percentages are obtained in individuals with more fractures per year. CONCLUSION: Our data showed improvement of BMD and mobility and decreasing of fracture rate with cyclic pamidronate treatment. The treatment was well tolerated with mild adverse events.

INTRODUÇÃO: A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e grande suscetibilidade de fraturas aos mínimos traumas. OBJETIVO: Avaliar e descrever o tratamento com pamidronato de sódio cíclico nas formas moderada e grave de Osteogenesis Imperfecta (OI) em um Centro Referência de Tratamento para OI no Sul do Brasil. METODOLOGIA: Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo com crianças e adolescentes, segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), de ambos os gêneros, com diagnóstico de OI nas formas moderada e grave que receberam tratamento cíclico de pamidronato de sódio no CROI – HCPA no período de 2002 a 2012. Os parâmetros clínicos foram obtidos durantes as consultas médicas para acompanhamento dos pacientes com OI e internações para tratamento com pamidronato de sódio. Os dados bioquímicos foram coletados durante a internação dos pacientes para infusão cíclica de pamidronato de sódio. Cálcio, Fósforo e Fosfatase Alcalina foram coletados sistematicamente. A densidade mineral óssea foi mensurada através do DXA (dual energy x-ray absoptometry) em coluna lombar (L1-L4) e corpo total. Para a análise dos dados foi utilizado Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 18. Foram considerados valores de significativos p < 0,05. RESULTADOS: Foram revisados dados de prontuário de 48 pacientes com OI, sendo 3 excluídos da amostra por apresentarem dados incompletos. A mediana da taxa de fraturas/mês reduziu significativamente após o primeiro ano de tratamento para todos os tipos de OI (p<0,01). Também para os tipos III e IV houve redução significativa da taxa de fraturas antes e após 1 ano de tratamento. Houve redução de 71,4% no número de fraturas após o tratamento na amostra geral. Esta redução foi maior na OI tipo III (86%) e tipo IV (78,6%) seguido do tipo I (60%). A mobilidade dos pacientes apresentou melhora significativa ao final do tratamento (p=0,004). Houve aumento significativo na DMO do corpo total do 1° ano para 6° em diante (p<0,001). Em relação à coluna lombar (L1-L4) o aumento foi observado a partir do 4° ano (p<0,001). Vinte e quatro pacientes (54,5%) tiveram alguma intercorrência durante o tratamento, sendo a maioria destas observadas no primeiro ciclo de tratamento. Quanto à adesão ao tratamento, a média do percentual foi de 92,3% (± 10,7). Houve associação positiva e significativa entre adesão ao tratamento e o número de fraturas por ano (rs=0,319; p=0,033), ou seja, maiores percentuais de adesão são obtidos em indivíduos com maior número de fraturas por ano. CONCLUSÃO: Nossos dados mostraram a variabilidade clínica da OI e a sua melhora ao longo do tratamento com pamidronato. Os resultados sugerem um incremento da DMO dos pacientes ao longo do tratamento e principalmente a redução das taxas de fratura ao longo do tratamento. O uso de pamidronato foi bem tolerado, com eventos adversos leves. / BACKGROUND: Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disorder characterized by bone fragility and susceptibility to fractures to minimal trauma. OBJECTIVE: To evaluate and describe the treatment of cyclic sodium pamidronate in moderate and severe forms of Osteogenesis imperfecta (OI) at a Reference Center for OI Treatment in Southern Brazil. METHODS: A retrospective cohort study was conducted with children and adolescents diagnosed with OI in moderate and severe forms receiving cyclical sodium pamidronate from 2002 to 2012. The clinical data were obtained at hospitalization for treatment with sodium pamidronate and at follow-up visits. Biochemical data as calcium, phosphorus and alkaline phosphatase were systematically collected. Bone mineral density was measured using DXA (Dual Energy X-ray Absoptometry).For data analysis SPSS V. 18 was used. We considered significant p < 0.05. RESULTS: Medical charts were reviewed from 48 patients with OI and three were excluded due to incomplete data. The median fracture per month rate decreased significantly after the first year of treatment for all types of OI (p <0.01). Also for the types III and IV there was a significant reduction in the rate of fractures before and after 1 year of treatment. We observed a reduction of 71.4% in the number of fractures after treatment in the general sample. This reduction was higher in Type III (86%) and type IV (78.6%) followed by type I (60%). The median fracture/month rate decreased significantly after the first year of treatment for all types of OI (p <0.01). Also for the types III and IV there was a significant reduction in the rate of fractures before and after 1 year of treatment. In relation to the mobility of patients improved significantly after the end of treatment (p = 0.004). Was it is observed that regardless of the OI, a significant increase in BMD of the total body of 1 year to 6 onwards (p <0.001). In relation the spine (L1-L4) is increased from the 4 th year (P <0.001). Twenty-four patients (54.5%) had some problems during treatment, most of these observed in the first treatment cycle. As for adherence to treatment, the mean percentage was 92.3% (± 10.7). Of the total sample, 26 patients (57.8%) fully completed the full treatment. There were significant positive association between adherence to treatment and the number of fractures per year (rs = 0.319, p = 0.033), that is, higher adhesion percentages are obtained in individuals with more fractures per year. CONCLUSION: Our data showed improvement of BMD and mobility and decreasing of fracture rate with cyclic pamidronate treatment. The treatment was well tolerated with mild adverse events.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população. / Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.