Dentre todas as doenças infecciosas, a malária é a que exerce maior impacto sobre a mortalidade, sobretudo a infantil, em áreas endêmicas. O fato de apenas uma pequena porcentagem de indivíduos que vivem em áreas endêmicas desenvolverem complicações sugere que fatores genéticos do hospedeiro possam exercer papel fundamental. A identificação de polimorfismos genéticos de nucleotídeo único (SNP), associados à suscetibilidade ou proteção contra as formas sintomáticas de malária poderia auxiliar na elaboração de estratégias vacinais. O presente estudo teve como objetivo determinar a frequência de polimorfismos de citocinas pró e anti-inflamatórias em indivíduos moradores de uma área endêmica da Amazônia Legal brasileira. Foram investigados cinco SNP em cinco citocinas: IL-6 (-174) e IL-12p40 (+1188), IL-4 (+33), IL-10 (-3575), TGF?1 (+869) por meio de PCR-RFLP. Foram realizadas comparações entre as frequências genotípicas e alélicas desses SNP em dois grupos de indivíduos, com malária sintomática e assintomática e verificada a existência de associação entre os SNP de citocinas e os níveis de parasitemia. Foram recrutados 104 indivíduos com malária sintomática, porém não complicada, e 37 indivíduos assintomáticos que permaneceram desta forma por um período mínimo de 60 dias. As amostras de sangue foram colhidas em 1995 e 1996, época em que a transmissão de malária na região era perene. O diagnóstico laboratorial de malária foi realizado pelo teste da gota espessa e/ou semi-nested PCR. O teste do x2 foi aplicado para a comparação entre os grupos. A frequência do genótipo TT (selvagem) na posição -3575 foi maior no grupo AS em relação ao grupo MS [?2=3,716; p=0,0269; OR=0,4249, pc=0,0424]. Também houve diferenças quando comparamos o genótipo TT em relação aos genótipos AA e AT agrupados [?2=3,747; p=0,0264; OR=0,4053; pc=0,0264]. Na análise por alelo, a frequência do alelo T também foi maior no grupo AS em relação ao MS [?2=4,506; p=0,0169; OR=0,4570; pc= 0,0250]. Na análise da parasitemia os indivíduos foram divididos em dois grupos: parasitemia não detectável (ND), n=80, ou detectável, n=61. Foram encontradas diferenças estatisticamente significantes apenas em relação ao polimorfismo IL-12p40 +1188 com 36 indivíduos no grupo ND (45%) e 18 no grupo com parasitemias detectáveis (29,50%) [?2=4,725; p=0,0149; OR=2,235; pc= 0,0232]. Ademais, quando os sujeitos de pesquisa com genótipo AA (selvagem) foram comparados aos indivíduos com genótipo AC e CC nos dois grupos, mais uma vez foram encontradas diferenças estatisticamente significantes [?2=3,515; p=0,0304; OR=1,955; pc= 0,0446]. Em relação aos cinco SNP investigados, todas as distribuições genotípicas estavam de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg. Concluindo, as cinco PCR-RFLP para a detecção de polimorfismos da IL6 (-174), IL12p40 (+1188), IL4 (+33), IL10 (-3575) e TGF?1 (+869) foram padronizadas com sucesso. Apenas para o polimorfismo da IL10 - 3575 T->A foram encontradas frequências mais elevadas do alelo selvagem T e dos genótipos TT e TA nos indivíduos assintomáticos em relação aos sintomáticos, sugerindo um possível papel protetor do alelo selvagem. Em relação ao polimorfismo da IL-12p40 +1188, foi observada frequência mais elevada do genótipo selvagem AA entre indivíduos com parasitemia indetectável pela gota espessa. / Among all infectious diseases, malaria is the one that exerts greater impact on mortality, especially among children in endemic areas. The fact that only a small percentage of individuals living in endemic areas develop complications suggests that host genetic factors may play a fundamental role. The identification of genetic polymorphisms associated with increased susceptibility or protection against symptomatic forms of malaria could help to develop vaccine strategies. This study aimed to determine the frequency of genetic polymorphisms of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in subjects living in an endemic area of the Brazilian Legal Amazon. Five polymorphisms of IL-6 (-174), IL-12p40 (+1188), IL-4 (+33), IL-10 (-3575) and TGF-?1 (+869) were investigated by PCR-RFLP. Genotypic and allelic frequencies of these polymorphisms were compared in two groups of individuals, with symptomatic and asymptomatic malaria. We also verified the existence of any association between cytokine polymorphisms and parasitemia levels. We recruited 104 subjects with uncomplicated symptomatic malaria (MS), and 37 asymptomatic ones (AS) who remained this way for a minimum of 60 days. Blood samples were collected in 1995 and 1996, a time when malaria transmission was perennial in this region. Laboratory diagnosis of malaria was assessed by the ck blood smear and/or by a semi-nested PCR. The x2 test was applied for comparison between groups. The frequency of the wild type genotype TT at the IL- 10 -3575 SNP was higher in the AS group compared to MS [?2= 3.716, p = 0.0269, OR = 0.4249, pc = 0.0424]. This difference was also significant when the TT genotype was compared to the AA and AT genotypes grouped [?2= 3.747, p = 0.0264, OR = 0.4053, pc = 0.0264]. Analyzing by allele, the frequency of the T allele was also higher in the AS group compared to MS [?2= 4.506, p = 0.0169, OR = 0.4570, pc = 0.0250]. Studied subjects were redistributed in two groups according to the parasitemia determined by the thick blood smear: non detectable (ND), n = 80, or detectable, n = 61. Concerning the IL-12p40 +1188 polymorphism, we found 36 individuals with genotype AA in the ND group (45%) and 18 in the detectable one (29.50%) [?2=4,725, p=0.0149, OR=2.235, pc=0.0232]. Furthermore, when the analysis compared the genotype AA with AC and CC together in both parasitemia groups, once again statistically significant differences were found [?2=3,515, p=0.0304; OR=1.955, pc =0.0446]. Regarding the five polymorphisms, all genotype distributions were in agreement with the Hardy-Weinberg equilibrium. In conclusion, the five PCR-RFLP for the detection of IL-6 (-174), IL-12p40 (+1188), IL-4 (+33), IL- 10 (-3575) and TGF-?1 (+869) were successfully standardized. Only for IL-10 -3575 T->A higher frequencies of the wild type T allele and also of the genotypes TT and TA were found in asymptomatic individuals with respect to the symptomatic ones, suggesting a possible protective role of the wild-type allele. Regarding the IL-12p40 +1188, a higher frequency of the wild type genotype AA was found among individuals with undetectable parasitemia by the thick blood smear.

Variantes genéticas trombogênicas podem aumentar o risco de eventos adversos em pacientes com coronariopatia crônica. Estudos prévios demonstraram que o Haplótipo H2 do gene do receptor P2Y12 apresenta uma maior agregação plaquetária e está associado com a presença de isquemia arterial periférica. A metaloprotease ADAMTS13 é responsável pela clivagem do fator de von Willebrand e recentemente foi associada com doença isquêmica coronariana. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito das variantes genéticas funcionais trombogênicas dos Haplótipos H1 e H2 do receptor plaquetário P2Y12 e dos polimorfismos C1342G (Q448E), C1852G (P618A) e C2699T (A900V) da metaloprotease ADAMTS13 em 611 pacientes com doença arterial coronariana multiarterial com função ventricular preservada, acompanhados por um período de 05 anos no ensaio clínico do projeto MASS II (Medical, Angioplasty, or Surgery Study II) em relação aos eventos morte, infarto agudo do miocárdio, angina refratária necessitando um novo procedimento e acidente vascular cerebral. Neste estudo, a avaliação dos Haplótipos H1 e H2 nos pacientes do MASS II não encontrou diferença entre estes haplótipos e os eventos estudados. A análise dos polimorfismos da ADAMTS13 não encontrou associação entre os polimorfismos e os eventos estudados, exceto para a variante genética T2699 (Val900) que está associada com o evento morte (OR: 1,67 95%IC: 1-2,78, p= 0,049) e morte por causa cardiovascular (OR: 2,23 95%IC: 1,2-3,94, p=0,004) e apresenta uma diminuição na sobrevida livre de morte por causa cardíaca para os portadores do genótipo TT relacionado à este polimorfismo. A análise dos haplótipos e das combinações alélicas destes polimorfismos não apresentou associação com eventos ou com a sobrevida livre dos eventos nestes pacientes. / Thrombotic genetic variants could improve the risk of adverse events related to coronary arterial disease (CAD). P2Y12 platelet receptor H2 haplotype showed higher aggregation index and a positive association was described between such genetic variant and peripheral artery disease. DAMTS13 is a metaloprotease responsible to von Willebrand factor cleavage recently found correlated to CAD. We tested the genetic variants P2Y12 receptor H1 and H2 haplotypes and ADAMTS13 polymorphisms C1342G (Q448E), C1852G (P618A) and C2699T (A900V) in a group of 611 patients enrolled in the Medical, Angioplasty, or Surgery Study II (MASS II), a randomized trial comparing treatments for patients with coronary artery disease (CAD) and preserved left ventricular function in a follow up period of 05 years. The incidence of the end points of death and death from cardiac causes, myocardial infarction, refractory angina requiring revascularization and cerebrovascular accident was determined for P2Y12 H1 and H2 haplotypes and ADAMTS polymorphisms. In our study, we did not disclose any association between H1 or H2 haplotype groups regarding the incidence of any of the studied cardiovascular end-points. The association of ADAMTS13 genotypes and cardiovascular events did not showed any association between C1342G (Q448E), C1852G (P618A) variants and cardiovascular end points. Our date provide a strong association between T2699 variant and increased risk to death (OR: 1,67 CI: 1-2,78, p= 0,049) and cardiac death (OR: 2,23 CI: 1,2-3,94, p=0,004) in a population with CAD. The allelic combinations and haplotypes obtained from ADAMTS13 polymorphisms were not associated to cardiac end points and survival differences between MASS II patients.

A síndrome do desconforto respiratório (SDR) é causada pela deficiência transitória de surfactante pulmonar em recém-nascidos (RN) prematuros nos primeiros dias de vida. Estudos sugerem que a etiologia da SDR seja multifatorial e multigênica. A proteína B do surfactante (SP-B) é fundamental para o metabolismo do surfactante e para uma função pulmonar normal. A presença de polimorfismos e mutações em genes dos componentes do surfactante, particularmente no gene da SP-B, parece estar associada à SDR. Objetivos: Determinar a freqüência de polimorfismos do gene que codifica a proteína B do surfactante no DNA de recém nascidos pré-termo com e sem SDR, comparar as freqüências desses polimorfismos entre os dois grupos e avaliar se existe alguma relação entre sexo, raça e SDR. Casuística e Métodos: Foram incluídos no estudo 151 RNPT, sendo 79 sem SDR com idades gestacionais variando entre 29 semanas e 35 semanas e 6 dias e 72 RN pré-termo com SDR com idades gestacionais variando de 26 a 35 semanas. Foram analisados quatro polimorfismos: A/C no nucleotídeo - 18; C/T no nucleotídeo 1580; A/G no nucleotídeo 9306 e G/C no nucleotídeo 8714. Os polimorfismos foram determinados através da amplificação dos segmentos de DNA genômico por reação em cadeia da polimerase e posterior genotipagem. Os genótipos foram definidos através da análise dos produtos obtidos a partir de reações com enzimas de restrição [PCR-based converted restriction fragment length polymorphism (cRFLP)]. Resultados: O grupo Controle foi constituído por 79 RN pré-termo sem SDR; sendo 42 (53,2%) do sexo feminino e 37 (46,8%) do sexo masculino; 34 (43%) da raça negra, 16(20,3%) da raça branca e 29(36,7) de indivíduos pardos. O peso variou de 1170g a 3260 , e a idade gestacional variou de 29 semanas a 35 semanas e seis dias (média de 33 semanas e 6 dias).O grupo SDR foi composto por 72 RNPT, sendo que 31 (43%) do sexo feminino e 41 (57%) do sexo masculino; 31(43%) da raça negra, 16 (14%) da raça branca e 31(43%) de indivíduos pardos. O peso variou de 614g a 2.410g ; a idade gestacional média foi de 32 semanas , tendo variado de 26 semanas a 35 semanas. O modelo de regressão logística múltipla, utilizado para avaliar a contribuição das diversas variáveis na probabilidade de ocorrer SDR, demonstrou que a idade gestacional foi a variável que mais contribuiu para a ocorrência da patologia, e que o genótipo AG do polimorfismo A/G na posição 9306 foi um fator protetor para a doença nesta população (OR 0.1681; IC 95% 0.0426 - 0.6629). Não foram observadas diferenças entre as freqüências dos demais polimorfismos avaliados entre os 2 grupos de recém-nascidos, bem como diferenças quanto à raça e sexo. Conclusões: A presença do genótipo AG do polimorfismo A/G na posição 9306 do gene que codifica a proteína B do surfactante foi fator protetor para o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório em recém-nascidos da cidade de Salvador-Bahia. Os polimorfismos A/C no nucleotídeo - 18, C/T no nucleotídeo 1580, e G/C no nucleotídeo 8714 presentes no referido gene não estiveram associados à síndrome do desconforto respiratório em recém-nascidos na amostra estudada. / The respiratory distress syndrome (RDS) is caused by surfactant transient deficiency in preterm babies soon after birht. Studies sugest that RDS etiology is multifactorial and multigenic. Surfactant protein B (SP-B) is essential for surfactant metabolism and fornormal lung function. Polymorphisms and mutations in the genes that encode the surfactant components, particularly the SP-B gene, have been associated to the pathogenesis of RDS. Aims: To analyze SP-B gene polimorfisms frequencies in preterm babies with RDS and healthy term newborns, to compare the polymorphisms frequencies between both groups and to evaluate if there are differences related to sex, race and RDS. Material and Methods: We included 151 neonates, 79 preterm babies without RDS and gestational ages ranging from 26 weeks to 35 weeks , and 72 preterm newborns with RDS, gestational ages ranging from 29 weeks to 35 weeks and 6 days. Four SP-B gene polymorphisms were analyzed: A/C at - 18, C/T at 1580; A/G at 9306 and G/C at nucleotide 8714. The polymorphisms were detected by PCR amplification of genomic DNA and genotyping. The genotypes were determined using PCR-based converted restriction fragment length polymorphism (cRFLP). Results: The control group comprised 79 preterm babies without RDS; 42(53,2%) were female and 37(46,8%) male; 34(43%) were black, 16(20,3) were Whites and 29(36.7%) non- Whites/non black. Weight ranged from 1.170g to 3.260g ; gestational age ranged from 29 weeks to 35 weeks and six days (mean 33 weeks and 6 days). The RDS group comprised 72 preterm neonates, 31(43%) female and 41(57%) male; 31(43%) were black, 16(14%) were Whites and 31(43%) non-Whites/non black. Weight ranged from 614g to 2.410g ; mean gestational age was 32 weeks (range, 26-35 weeks). The logistic regression model showed that gestational age was the variable that most contributed to the ocurrence of the respiratory distress syndrome and the AG genotype of the polymorphism A/G at 9306 was a protector factor for the disease in the studied population (OR 0.1681; CI 95% 0.0426 - 0.6629). We did not detect differences between the frequencies of the other evaluated polymorphisms between both groups of newborns. Conclusions: The presence of AG genotype at 9306 of the surfactant protein B (SP-B) gene was a protector factor for the development of the respiratory distress syndrome in newborns from the city of Salvador-Bahia. The polymorphisms A/C at nucleotide - 18, C/T at 1580, and G/C at nucleotide 8714 from the SP-B gene were not associated with respiratory distress syndrome in the studied population.

A artrite reumatoide (AR) é a artropatia inflamatória mais prevalente no mundo, de etiologia multifatorial e fenótipos heterogêneos. Busca-se, além de definir fatores etiológicos, compreender as interações entre mecanismos envolvidos na fisiopatologia da AR. Entre estes, fatores genéticos, tanto genes do antígeno leucocitário humano (HLA), especialmente a presença do epítopo compartilhado (Shared epitope - SE) do HLA-DRB1, como genes não-HLA, e fatores ambientais e epigenéticos têm sido associados à doença. Assim, a identificação de novos fatores relacionados à etiopatogenia da AR e suas possíveis associações com características clínicas motivaram esse estudo. Um estudo caso-controle foi desenhado e dividido em duas etapas. Para a primeira etapa, foi obtido plasma de 18 indivíduos de AR e 18 voluntários saudáveis de Ribeirão Preto, no qual foram identificados quinurenina (Kyn), Trp, serotonina (5-HT) e taxa Kyn/Trp (KTR) por cromatografia líquida de ultra-eficiência (CLUE) acoplada a espectrômetro de massas sequencial (CLUE-DAD-EM/EM). Na segunda etapa, de estudo genético, uma coorte formada por 328 indivíduos com AR e por 234 voluntários saudáveis de Ribeirão Preto e de Porto Alegre foi avaliada quanto ao polimorfismo do gene da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase 1 (IDO1). Foram obtidos dados clínicos e epidemiológicos e coletadas amostras de sangue periférico para extração de DNA pelo método de salting-out. Em seguida, tipificação HLA e reação em cadeia de polimerase (RCP) das variantes da IDO1, rs7820268, rs3739319, rs61753677, rs35059413, rs35099072 e rs9298586, foram realizadas. A positividade para fator reumatoide (FR) em indivíduos com AR foi associada ao tabagismo (p= 0.0002) e ao SE (p < 0.0001), e para anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), associado ao SE (p < 0.0001). Quando combinadas a presença de SE e a de tabagismo, houve associação estatisticamente significante para FR (p < 0.001) e para anti-CCP (p = 0.03). Foram observadas menores concentrações plasmáticas de 5-HT em indivíduos com AR quando comparados a voluntários saudáveis (p =0.006), mas sem diferença para níveis de Trp, Kyn e KTR. Para estes, diferenças apareceram quando avaliados subgrupos. Em indivíduos com AR sem tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs), os valores plasmáticos de Trp foram menores quando comparados aos em terapia (p = 0.0016), enquanto em pacientes com AR tabagistas os valores de Kyn e KTR foram menores que em pacientes não tabagistas (p = 0.039 e p = 0.032, respectivamente). Não foram identificadas associações estatisticamente significantes entre as variantes genéticas estudadas e o risco de desenvolver AR, nem entre os polimorfismos da IDO1 estudados e a concentração plasmática de Trp, Kyn e 5-HT e KTR. Este estudo não identificou relação das variantes do gene da IDO1 com suscetibilidade para AR. Assim, novos estudos são necessários para que possam ser explicadas as associações encontradas na via das Kyns e na 5-HT em etiopatogenia da AR. / Rheumatoid arthritis (RA) is the most prevalent inflammatory arthropathy in the world, with multifactorial etiology and heterogeneous phenotypes. Besides defining etiological factors, it is sought to understand the interactions between mechanisms in RA pathophysiology. About these, genetic factors, both human leucocity antigen (HLA) genes, especially the HLA-DRB1 Shared epitope (SE) presence, and not-HLA genes, and environmental and epigenetics factors have been associated with the disease. Therefore, the aim of this study was to identify new possible associations between RA clinical features and its etiopathogenesis. A case-control study was designed and it was divides in two phases. The first phase, it was obtained plasma of 18 RA patients and 18 healthy controls from Ribeirão Preto to identify the kynurenine (Kyn), Trp and serotonin (5-HT) concentrations and Kyn/Trp ratio (KTR) by ultra-high performance liquid chromatography coupled to sequential mass spectrometer. The second phase was a genetic study that evaluated a cohort of 328 RA patients and 234 healthy volunteers from Ribeirão Preto and Porto Alegre about the indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) gene polymorphism. Clinical and epidemiological data were obtained and peripheral blood samples were collected to DNA extraction by salting-out method. Then, HLA typification and polymerase chain reaction to identify IDO1 genetic variants rs7820268, rs3739319, rs61753677, rs35059413, rs35099072 and rs9298586 were performed. Rheumatoid factor (RF) positivity was associated to smoking (p = 0.0002) and SE (p < 0.0001), and cyclic citrullinated peptide autoantibodies (anti-CCP) positivity was associated to SE (p < 0.0001). When SE presence and smoking were combined, there was statistically significant association to RF (p < 0.001) and anti-CCP (p = 0.03). We observed lower plasma 5-HT concentrations in RA patients than in healthy volunteers (p = 0.006), but no significant difference to Trp, Kyn and KTR levels. For these, differences were observed when subgroups were evaluated. In RA patients not using disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) the plasma Trp levels were lower than RApatients using DMARDs, while the plasma Kyn concentrations and KTR in smokers RA patients were lower than nonsmokers RA patients (p = 0.039 and p = 0.032 respectively). We did not indetify statistically significant associations neither between studied genetic variants and risk to develop RA nor between IDO1 polymorphisms and plasma Trp, Kyn, 5HT concentrations and KTR. This study did not identify relation between IDO1 genetic variants with susceptibility to RA. Therefore, new studies are necessary to explain the searched associations between Kyns pathway and 5-HT in RA etiopathogenenesis.

FUNDAMENTOS: O polimorfismo e a atividade da enzima conversora da angiotensina (ECA) contribuem, de forma significante, na expressão fenotípica e no prognóstico de pacientes com cardiomiopatia. OBJETIVOS: Determinar o polimorfismo da ECA, realizar a sua dosagem sérica e correlacioná-los com o grau de hipertrofia miocárdica e o índice de massa do ventrículo esquerdo em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH) nas formas familiar e não familiar. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foram estudados 136 pacientes consecutivos com CMH (69 da forma familiar e 67 da forma não familiar) com média de idade de 40,53±17,45 anos, sendo 76 do sexo masculino. Os indivíduos foram submetidos ao ecocardiograma para obtenção das medidas do septo interventricular, parede posterior e massa do ventrículo esquerdo e coleta de sangue para determinação do polimorfismo e dosagem sérica da atividade da ECA. RESULTADOS: Quanto ao genótipo do polimorfismo do gene da ECA, encontramos DD 47(35%), ID 71(52%) e II 18 (13%), sendo que do genótipo DD 34% na forma familiar e 36% na forma não familiar. A média da atividade da ECA foi de 56.414±19.236 para os pacientes com CMH na forma familiar e de 55.085±22.634 para a forma não familiar (p = 0,714). A média do índice de massa do ventrículo esquerdo na forma familiar foi 154±63 g/m2 e na forma não familiar foi 174±57 g/m2 (p = 0,008). A média do septo interventricular nas formas familiar e não familiar foi, respectivamente, 19±5 mm e 21±5 mm (p = 0,020). A média da parede posterior do ventrículo esquerdo nas formas familiar e não familiar foi, respectivamente, 10±2 mm e 12±3 mm (p = 0,0001). Não observamos correlação entre o polimorfismo e o grau de hipertrofia miocárdica (p = 0,651). Houve correlação positiva entre a atividade da ECA e o índice de massa do ventrículo esquerdo (p = 0,038). Os pacientes com a forma familiar, pela curva de regressão logística, possuíam o risco de apresentar índice de massa maior ou igual 190 g/m2, somente com o dobro do valor da atividade da ECA, quando comparados aos pacientes com a forma não familiar (p = 0,022). CONCLUSÕES: Não houve diferença estatisticamente significante entre o genótipo do polimorfismo e da atividade da ECA nos pacientes com CMH nas formas familiar e não familiar. Não houve correlação entre o polimorfismo da ECA e o grau de hipertrofia miocárdica. Houve correlação positiva entre a atividade da ECA e o índice de massa do ventrículo esquerdo. / BACKGROUND: The polymorphism and the activity of the angiotensin converting enzyme (ACE) contributes of significant form in the phenotypic expression and the prognostic of patients with cardiomyopathy. OBJECTIVES: To determine the ACE polymorphism and ACE plasma levels in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) in the familial and nonfamilial forms and to correlate it with the degree of myocardium hypertrophy and with the left ventricular mass index. PATIENTS AND METHODS: 136 consecutive patients with HCM (69 of familial and 67 of nonfamilial forms) were studied. The mean age was 40.53±17.45 years, 76 were male. The individuals were submitted to the Echo-Doppler for the measurement of interventricular septum, wall thickness and the left ventricular mass index. The blood samples were taken for extraction of the DNA for the polymerase reaction and measurement of ACE plasma levels. RESULTS: Regarding the genotype of the ACE gene polymorphism, we found DD 47 (35%), ID 71 (52%) and II 18 (13%), being that of genotype DD 34% in the familial and 36% in the nonfamilial forms. The mean of the activity of the ACE was 56.414±19.236 for the patients with HCM in the familial form and 55.085±22.634 in the non familial form (p = 0.714). The mean of the left ventricular mass index in the familial form was 154±63 g/m2 and in the nonfamilial form was 174±57 g/m2 (p = 0.0080). The mean of interventricular septum in the familial and nonfamilial forms was 19±5 mm and 21±5 mm (p = 0.0200), respectively. The mean of the wall thickness in the familial and nonfamilial forms was 10±2 mm and 12±3 mm (p = 0.0001), respectively. We did not observe correlation between the polymorphism and the degree of myocardium hypertrophy (p = 0.651). A positive correlation between the activity of the ACE and the left ventricular mass index (p = 0.038) was observed. In patients with the familial form, using a logistic regression curve, they had the risk to present the left ventricular mass index >= 190 g/m2, only with the double of the value of the activity of the ACE, when compared with the patients in the nonfamilial form (p = 0.022). CONCLUSIONS: There was no difference between the patients with HCM in the familial and nonfamilial forms regarding genotype of the polymorphism and activity of the ACE. There was no correlation between the polymorphism of the ACE with the degree of myocardium hypertrophy. Positive correlation with the activity of the ACE and the left ventricular mass index was observed.

O diabetes mellitus tipo 1A (DM1A), doença autoimune órgão-específica, resulta da destruição seletiva das células pancreáticas produtoras de insulina pela infiltração progressiva de células inflamatórias, particularmente linfócitos T auto-reativos. O DM1A tem etiologia complexa, resultante da interação de fatores ambientais e vários genes, particularmente os do sistema HLA (alelos -DR3 e -DR4). Paralelamente, genes que codificam outros componentes da resposta imune, como as citocinas, também são fortes candidatos à predisposição à autoimunidade. Sabe-se que a intensidade da resposta imunológica tem relação com a ativação e recrutamento de linfócitos T e B, produção de citocinas e autoanticorpos, associados às respostas imunológicas TH1 e TH2. Recentemente, uma nova sub-população de células T, a TH17, de intenso poder inflamatório, tem sido implicada em doenças autoimunes. O desenvolvimento das células TH17 sofre influência da citocina heterodimérica IL-27, composta pelas subunidades p28 e EBI3 (proteína do gene 3 induzida pelo vírus Epstein Barr), expressa predominantemente em macrófagos ou células dendríticas. A IL-27 tem sido associada à doença de Crohn, encefalomielite experimental autoimune e diabetes autoimune em camundongos. O seu bloqueio retarda o aparecimento do diabetes nestes animais. A implicação da IL-27 no DM1A em humanos é pouco conhecida. O presente estudo tem como objetivo pesquisar mutações ou polimorfismos na região 5 proximal e regiões codificadoras do gene da IL-27p28 e sua possível associação com predisposição ao DM1A. Estas regiões foram amplificadas pelo método de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) e submetido ao seqüenciamento automático e PCR-RFLP (Restriction Fragments Lenght Polymorphisms) utilizando DNA genômico obtido de leucócitos de sangue periférico. A casuística envolveu 614 indivíduos, sendo 318 pacientes portadores de DM1A (idade 19,6 ± 11,2 anos, 129M/189F), caracterizados por apresentarem hiperglicemia e necessidade precoce de insulinoterapia e um grupo controle, com 296 indivíduos saudáveis (idade 30,3±13,2 anos, 131M/165F), com glicemia de jejum e HbA1c normais. Na análise dos resultados do sequenciamento, observamos oito variantes alélicas, seis delas já descritas na literatura. As duas novas variantes alélicas causaram a substituição de uma citosina por uma timina na posição c.-347 C>T na região 5 proximal e a substituição de uma guanina por uma citosina no exon 5, na posição c.498 G>C, levando à mudança do aminoácido, de ácido glutâmico para ácido aspártico no resíduo 166 da seqüência da proteína. A distribuição dos genótipos na população estudada foi consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg. As freqüências genotípicas e alélicas destas variantes não diferiram entre portadores de DM1 A e controles Não encontramos associação destas variantes com sexo e grupo étnico nos dois grupos e, com idade de diagnóstico do diabetes, presença de auto- anticorpos pancreáticos e extra-pancreáticos no grupo com DM1A. Não houve diferença na freqüência dos haplótipos estimados entre os pacientes DM1A e grupo controle. Sendo assim, nossos resultados sugerem que variantes alélicas no gene da IL-27p28 não estão implicadas na susceptibilidade ao DM1A na nossa população / Type 1A diabetes mellitus (T1D), an organ-specific autoimmune disease, results from the selective destruction of insulin-producing pancreatic cells by progressive infiltration of inflammatory cells, particularly autoreactive T lymphocytes. The complex etiology of T1D includes the interaction of environmental factors and multiple genes, particularly those of the HLA system (DR3 and DR4 alleles). In parallel, genes encoding other components of the immune response, such as cytokines, are also strong candidates for predisposition to autoimmunity. It is known that the intensity of immune response depends on the activation and recruitment of T and B lymphocytes, production of cytokines and autoantibodies, related to TH1 and TH2 immune responses. Recently, a new subpopulation of T cells exhibiting intense inflammatory activity, the TH17 subset, has been implicated in autoimmune diseases. The development of TH17 cells is influenced by IL-27, a heterodimeric cytokine composed of p28 and EBI3 (Epstein-Barr Virus- induced gene 3 protein) subunits, expressed predominantly in macrophages or dendritic cells. IL-27 has been associated with Crohn\'s disease, experimental autoimmune encephalomyelitis and autoimmune diabetes in mice. IL-27 blockage delays the onset of diabetes in these animals, but the role and involvement of IL-27 in T1D in humans has not yet been reported. The aim of this study was identify mutations or polymorphisms in the coding regions and boundary intron sequences of IL-27p28, including the 5 proximal region, and their possible association with the disease. Those regions were amplified by Polymerase Chain Reaction (PCR) and the polymorphisms determined by automatic sequencing and PCR-RFLP (Restriction Fragment length polymorphisms) The cohort involved 614 individuals - 318 patients with T1D ( 19.6 ± 11.2 years of age, 129M/189F) and 296 control subjects (30.3 ± 13.2 years of age, 131M/165F) with normal fasting glucose. We identified eight allelic variants in the 5 proximal and coding regions of IL- 27p28, six of them already described in database repositories. The two new allelic variants were: the substitution of a cytosine by a thymine at position c.- 347 C>T of the 5 proximal region and the substitution of a guanine by a cytosine in exon 5, at position c.498 G>C, determining a change in the aminoacid sequence of the protein at residue 166 from glutamic acid to aspartic acid. The genotypic frequencies of these variants were in Hardy- Weinberg equilibrium in both groups. The frequency of the alleles and genotypes did not differ between T1D patients and controls. There was no association between IL-27p28 variants with gender or ethnical origin in the population analyzed . Also, no association was found between these variants with age at diagnosis of diabetes nor with the presence of pancreatic and extrapancreatic autoantibodies in T1D patients The frequency of the estimated haplotypes were similar between groups. Our results suggest that allelic variants in the IL-27p28 gene are not involved in susceptibility to T1D in our population

INTRODUÇÃO. Os genes da família paraoxonase (PON1, PON2 e PON3) apresentam grande homologia estrutural. PON1 está associada à molécula de HDL e possui funções fisiológicas, sendo a principal a de lactonase. PON1 também pode proteger as moléculas de LDL de modificações oxidativas. Embora o papel biológico mais conhecido das paraoxonases seja a prevenção da aterosclerose, elas também atuam sobre o estresse oxidativo envolvido na patogênese de outras condições como doenças inflamatórias, infecções e neoplasias. Toda a família PON parece estar implicada no desenvolvimento de linfomas. O polimorfismo L55M de PON1 foi relacionado a um maior risco para linfomas em indivíduos da população geral, enquanto PON3 e PON2 foram relacionadas à sobrevida de células tumorais. A Imunodeficiencia comum variável (ICV) é uma doença heterogênea caracterizada pela redução dos niveis de IgG, IgA e/ou IgM e da função de anticorpo. As manifestações clínicas incluem a presença de infecções recorrentes ou crônicas, doenças inflamatórias/autoimunes e incidência aumentada de malignidades como linfomas não-Hodgkin (LNH) e câncer gástrico. OBJETIVO: estudar os polimorfismos de PON1 e PON2 bem como a atividade arilesterase de PON1 e sua relação com o perfil lipídico, morbidade, mortalidade e presença de fatores de risco para linfoma LNH em pacientes com ICV. MÉTODOS/RESULTADOS: Foram avaliadas as frequências alélicas dos polimorfismos de PON1 e PON2, o perfil lipídico e a atividade arilesterase da PON1 em 63 pacientes com ICV e 130 controles saudáveis. No grupo de pacientes foi analisada a presença de fatores de risco para LNH e parâmetros de morbidade e gravidade da doença. O polimorfismo Q192R da PON1 e os polimorfismos de PON2 (S311C e A148G) não diferiram entre os grupos e não apresentaram relação com os parâmetros analisados. O genótipo 55MM e o alelo 55M foram mais frequentes no grupo ICV em relação ao grupo controle. A atividade arilesterase foi similar em pacientes e controles apresentando correlação positiva com os níveis de HDL. Pacientes com o genótipo 55MM apresentaram menor atividade de PON1 associada a maior morbidade da doença representada pela maior frequência de infecções de vias aéreas e maior taxa de internações. O genótipo 55MM também apresentou relação com a presença de fatores de risco para LNH como hiperplasia nodular linfoide (HNL) e linfonodomegalias. Por outro lado, a análise dos alelos demonstrou que a menor morbidade da doença foi associada à presença do alelo 55L, que apresentou relação com menor frequência de HNL e linfonodomegalia e menor ocorrência de óbitos. O alelo 55M apresentou relação com história familiar de imunodeficiências e neoplasias hematológicas. CONCLUSÃO: Este constitui o primeiro relato demonstrando maior frequência do genótipo 55MM e do alelo 55M em pacientes com ICV. Nossos resultados são sugestivos de que a presença do alelo 55L possa estar associado a um melhor prognóstico da doença. Inversamente, sugerem que pacientes com o genótipo 55MM apresentem maior morbidade e, possivelmente, maior risco para LNH / INTRO: The paraoxonase gene family (PON1, PON2 and PON3) has great structural homology. PON1 is associated with the HDL molecule and possess many physiological roles, the major one being of a lactonase. PON1 also protects LDL molecules against oxidative modifications. Although the best known biological role of PONs is the prevention of atherosclerosis, they also act on the oxidative stress involved in the pathogenesis of different conditions such as inflammatory diseases, infections and malignancies. The whole PON family appears to be implicated in the development of lymphomas. The L55M polymorphism of PON1 was related with a higher risk for lymphoma in the general population while PON3 and PON2 were related to survival of tumor cells. The Common Variable Immunodeficiency (ICV) is a heterogeneous disease characterized by reduced levels of IgG, IgA and/or IgM and antibody function. Clinical manifestations include the presence of chronic or recurrent infections, inflammatory/autoimmune diseases and increased incidence of malignancies such as non-Hodgkin lymphoma (NHL) and gastric cancer. OBJECTIVE: to study the PON1 and PON2 polymorphisms and the arylesterase activity of PON1 and its correlation with the lipid profile, morbidity, mortality and the presence of risk factors for NHL in CVID patients. METHODS/RESULTS: We evaluated the allele frequencies of polymorphisms of PON1 and PON2, lipid profile and arylesterase activity of PON1 in 63 patients with CVID and 130 healthy controls. In the group of patients we analyzed the presence of risk factors for NHL and parameters of morbidity and disease severity. The Q192R polymorphism of the PON1 and PON2 polymorphisms (A148G and S311C) did not differ between groups and did not correlate with the parameters analyzed. The 55MM genotype and the 55M allele were more frequent in the CVID group than in control group. The arylesterase activity was similar in patients and controls showing a positive correlation with HDL levels. Patients with genotype 55MM had lower PON1 activity, associated with increased morbidity of the disease represented by the higher frequency of respiratory infections and a higher rate of hospitalization. The 55MM genotype also was correlated with the presence of risk factors for NHL, such as lymphoid nodular hyperplasia (HNL) and lymphadenopathy. Moreover, analysis of the alleles showed that less morbidity of the disease was associated with the presence of the allele 55L, which was correlated with a lower frequency of HNL and lymphadenopathies and fewer deaths. The 55M allele was correlated with a family history of immunodeficiency and hematological malignancies. CONCLUSION: This is the first report showing a greater frequency of 55MM genotype and 55M allele in patients with CVID. Our results suggest that the presence of 55L allele may be associated with a better prognosis. Conversely, these results suggest that patients with the 55MM genotype show higher morbidity and, possibly, higher risk for NHL

A MSP-1 de Plasmodium vivax (PvMSP-1), o principal alvo para o desenvolvimento de uma vacina contra a malária, é constituída por seis domínios altamente polimórficos flanqueados por seqüências conservadas. Apesar de evidências de que a divergência na seqüência da PvMSP-1 é está sendo mantida por mais de cinco milhões de anos por seleção balanceada exercida pela imunidade adquirida pelo hospedeiro, a especificidade dos anticorpos adquiridos naturalmente contra a PvMSP-1 ainda é pouco estudada. Este trabalho mostra que 15 proteínas recombinantes que correspondem às variantes da PvMSP-1 comumente encontradas em parasitos locais foram pouco reconhecidas por 376 indivíduos não-infectados com idade entre 5 e 90 anos expostos à malária na Amazônia rural; menos de 30% dos indivíduos tiveram anticorpos IgG detectáveis contra no mínimo uma variante dos blocos 2, 6 e 10 que foram expressas, embora 54,3% reconheceram o domínio conservado C-terminal PvMSP-119. Apesar da proporção de respondedores às variantes da PvMSP-1 ter aumentado substancialmente durante infecções agudas subseqüentes por P. vivax, os anticorpos não foram necessariamente específicos para as variantes da PvMSP-1 encontradas nos parasitos infectantes. São discutidos a contribuição relativa do polimorfismo antigênico, a fraca imunogenicidade e o pecado antigênico original (a tendência de a exposição a uma nova variante antigênica induzir resposta de anticorpos com especificidade pré-existente) para os padrões observados de reconhecimento por anticorpos da PvMSP-1. É sugerido que a resposta de anticorpos ao repertório de domínios variáveis da PvMSP-1 em indivíduos continuamente expostos é induzida somente após algumas infecções repetidas e requerem re-estímulo freqüente, com claras implicações para o desenvolvimento de subunidades de vacinas baseadas na PvMSP-1. / The merozoite surface protein 1 of Plasmodium vivax (PvMSP-1), a major target for malaria vaccine development, contains six highly polymorphic domains interspersed with conserved sequences. Although there is evidence that the sequence divergence in PvMSP-1 has been maintained over five million years by balanced selection exerted by host?s acquired immunity, the variant-specificity of naturally acquired antibodies to PvMSP-1 remains little investigated. Here we show that 15 recombinant proteins corresponding to PvMSP-1 variants commonly found in local parasites were poorly recognized by 376 noninfected subjects aged 5-90 years exposed to malaria in rural Amazonia; less than onethird of them had detectable IgG antibodies to at least one variant of blocks 2, 6 and 10 that were expressed, although 54.3% recognized the invariant C-terminal domain PvMSP-119. Although the proportion of responders to PvMSP-1 variants increased substantially during subsequent acute P. vivax infections, the specificity of IgG antibodies did not necessarily match the PvMSP-1 variant(s) found in infecting parasites. We discuss the relative contribution of antigenic polymorphism, poor immunogenicity, and original antigenic sin (the skew in the specificity of antibodies elicited by exposure to new antigenic variants due to preexisting variant-specific responses) to the observed patterns of antibody recognition of PvMSP-1. We suggest that antibody responses to the repertoire of variable domains of PvMSP-1 to which subjects are continuously exposed are only elicited after several repeated infections and may require frequent boosting, with clear implications for the development of PvMSP-1-based subunit vaccines.

Estudos de polimorfismos podem auxiliar na detecção de pessoas com maior risco de desenvolver câncer, caracterização de evolução diferenciada e resposta distinta ao tratamento quimioterápico ou radioterápico. O conhecimento de como estão distribuídas as frequências genotípicas é relevante quando se estuda uma população específica. Neste trabalho foi analisado os polimorfismos da enzima metilenotetrahidrofolatoredutase (MTHFR) em pacientes com Câncer Colorretal (CCR). A MTHFR tem papel importante no metabolismo do folato, metilação e síntese do DNA. A metilação do DNA desempenha um papel crítico no controle da atividade gênica. As vias de metilação e variações do gene MTHFR podem afetar o desenvolvimento do câncer e prognósticos de doenças, com isso seus efeitos precisam ser monitorados de perto no tratamento do câncer. Os genótipos variantes dos polimorfismos MTHFR677 C >T e MTHFR1298 A>C do gene da MTHFR estão associados à diminuição importante da atividade desta enzima. Este trabalho teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinomacolorretal e analisar estas frequências com os dados clinicopatológicos, incluindo-se: sexo, idade, localização tumoral, tipo histológico, antecedentes de tabagismo e alcoolismo e sobrevida dos pacientes. Duzentos e vinte cinco pacientes com o diagnóstico de adenocarcinomacolorretal, histologicamente confirmado, admitidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo formam o grupo caso. Utilizou-se a análise do PCR em Tempo Real para determinar os genótipos os polimorfismos através dos ensaios TaqMan ® SNP GenotypingAssay. Os resultados encontrados foram associados aos dados epidemiológicos e clinicopatológicos dos pacientes. As populações estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Determinaram-se as frequências dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinomacolorretal onde foram levantadas e agrupadas por genótipos assim como a significância. Na análise das razões de risco de óbito por CCR na presença dos genótipos estudados não foram encontrada associações estatisticamente significativas. A curva de sobrevida comparando os genótipos no teste de Long Rank para os SNPs MTHFR 677C > T e 1298A > C não mostraram diferenças significativas na sobrevida global para pacientes com CCR. Conclui-se que as frequências dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinoma colorretal foram levantadas e metade dos indivíduos apresentaram frequências genotípicas de homozigotos selvagens nos dois polimorfismos estudados (CC e AA), após as associações dos polimorfismos mencionados com os dados clinicopatológicos, sexo, idade, localização tumoral, tipo histológico, antecedentes de tabagismo e alcoolismo e sobrevida não houve associações estatisticamente significativas / Polymorphism studies may help to detect people at higher risk of developing cancer, characterization of differentiated evolution, distinct response to chemotherapeutic or radiotherapeutic treatment, knowledge of how genotype frequencies are distributed becomes necessary for any work with a specific population. In this work, the polymorphisms of the enzyme methylenetetrahydrofolatoreductase (MTHFR) were analyzed in patients with Colorectal Cancer (CRC). MTHFR plays an important role in folate metabolism, methylation and DNA synthesis. DNA methylation plays a critical role in the control of gene activity. Methylation pathways and variations of the MTHFR gene may affect the development of cancer and prognosis of diseases, so their effects need to be closely monitored in the treatment of cancer. The variant genotypes of the MTHFR677 C > T and MTHFR1298 A > C polymorphisms of the MTHFR gene are associated with a significant decrease in the activity of this enzyme. The aim of this study was to verify the frequency of MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) in patients with adenocarcinomes and to analyze these frequencies with clinicopathological data, including: sex, age, tumor location, histological type, history of smoking and alcoholism and patient survival. Two hundred and twenty five patients with the diagnosis of histologically confirmed adenocarcinomes were admitted to the Hospital das Clínicas of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo, forming the case group. Real-time PCR analysis was used to determine the genotype polymorphisms through the TaqMan ® SNP Genotyping Assay assays. The results were associated with the epidemiological and clinicopathological data of the patients. The populations are in Hardy-Weinberg equilibrium. The frequencies of the MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) were determined in patients with adenocarcinoma-choroid where they were raised and grouped by genotypes as well as significance. The analysis of death risk ratios by RCC in the presence of the studied genotypes, there was no statistically significant associations were found. The survival curve comparing the genotypes in the Long Rank test for MTHFR 677C > T and 1298A > C SNPs did not show significant differences in overall survival for CRC patients. It was concluded that the frequencies of MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) in patients with colorectal adenocarcinoma were raised and half of the individuals presented genotype frequencies of wild homozygotes in the two polymorphisms studied (CC and AA), after associations of polymorphisms mentioned, there was no statistically significant association between these polymorphisms and the variables studied: sex, age, tumor location, histological type, history of smoking and alcoholism and survival

Os polimorfismos do gene da paraoxonase 1 (PON1) estão relacionados ao metabolismo lipídico conferindo efeito marginal e modesto nas concentrações séricas das lipropoteínas e sobre o risco de desenvolvimento de doença arterial coronária (DAC). O objetivo primário deste estudo é avaliar se há associação entre os polimorfismos da PON1: R192Q- rs662, R160G: rs13306698, Leu55Met: rs854560, Promoter_161: rs705381 e rs3917464 e eventos cardiovasculares em 5 anos numa sub-população com DAC estável do estudo MASS II (Medical, Angioplasty or Surgery Study II). Como objetivos secundários, investigamos a influência destes polimorfismos nas concentrações lipídicas iniciais e após 5 anos de acompanhamento, e também a sua relação com os desfechos cardiovasculares combinados no grupo randomizado para tratamento clínico exclusivo. Foram randomizados 611 pacientes para o MASS II. A população alvo deste estudo foi constituída por 518 pacientes que tiveram material genético coletado (MASS II Genético). Os polimorfismos avaliados, apesar de estarem associados ao metabolismo do HDL-c, apresentaram baixa associação com os níveis lipídicos e com o seu comportamento ao longo de 5 anos. Houve diferença nas concentrações médias de HDL-c entre os genótipos do Promoter_161, o alelo T associado a concentrações mais baixas de HDL-c (p=0,0369). Análise univariada mostrou que houve associação entre o raro alelo G do polimorfismo R160G (5 pacientes) e aumento da mortalidade, porém quando incluído no modelo ajustado por regressão logística multivariada não se mostrou preditor independente de óbito nesta população. Na análise do grupo randomizado para o tratamento médico, o polimorfismo R192Q está associado de forma independente ao novo infarto agudo do miocárdio, óbito, e eventos combinados. Genótipo GG aumentou o risco de óbito em 7,69 vezes (IC: 1.65- 35.76) e de IAM em 6,58 vezes (IC: 1.39- 30.46) quando comparado ao genótipo AA. Alelo A estava independentemente associado a ocorrência de eventos cardiovasculares combinados com um OR de 3,03 (IC: 1.29- 7.07). Em conclusão, o nosso estudo mostrou associação do alelo G na posição R160G com risco aumentado de óbito em pacientes com DAC estável. Em pacientes mantidos no tratamento clínico a posição R192Q está associada ao maior risco de óbito, IAM e eventos cardiovasculares combinados. / Paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms have a known relation with lipid metabolism, conferring a marginal and modest effect on serum lipoprotein concentrations and also on development of coronary artery disease (CAD). The primary objective of this study is to investigate the association between PON1 polymorphisms: R192Q- rs662, R160G: rs13306698, Leu55Met: rs854560, Promoter_161: rs705381, and rs3917464 and 5-year follow-up cardiovascular events in a subpopulation with stable CAD from MASS II (Medical, Angioplasty or Surgery Study II). Secondary objectives will be to evaluate the influence of these polymorphisms on baseline and 5-year follow-up lipid concentrations and also its association with combined cardiovascular events in the MASS II group randomized for medical treatment. MASS II had 611 patients randomized. Target population comprises 518 patients who had genetic material sampled. Even though the polymorphisms were linked to HDL-c metabolism, there was a low association with lipid levels and changes over the 5-year follow-up. HDL-c mean concentrations were different in the Promoter_161 genotypes, T-allele was associated with lower levels (p=0.0369). Univariate analysis showed association between the rare G-allele of polymorphism R160G (5 patients) and increased mortality, but when adjusted in the multivariate logistic regression model this variable was not independent predictor of mortality in this population. In the medical treatment group, r192Q is associated with new myocardium infarction (MI), combined events and death. When compared to AA genotype, GG genotype increased the risk of death by 7.69 (CI: 1.65- 35.76) and of MI by 6.58 (CI: 1.39- 30.46). A-allele is independently associated with combined cardiovascular events with a OR of 3.03 (CI: 1.29- 7.07). In conclusion, this study showed association between G-allele on R160G position with increased mortality in patients with stable CAD. R192Q polymorphism is associated with higher risk of death, MI and combined cardiovascular events in patients treated medically.