A SMD primária hipocelular ocorre com uma frequência de 10-20% dos casos de SMD no adulto, no entanto, é o subtipo mais frequente na infância. O diagnóstico da SMD primária hipocelular é bastante difícil, pois devido à ausência de células na medula óssea esta pode ser confundida com a LMA hipocelular ou AA. O diagnóstico diferencial entre estas entidades hematológicas é de extrema importância devido a maior agressividade da LMA e a possibilidade de evolução da SMD para LMA. Além disso, SMD e AA são indicadas para o TCTH, entretanto, o regime de condicionamento pré-transplante é específico para cada doença. A combinação entre a análise morfológica, realizada através do mielograma e biópsia de medula óssea, e análise citogenética tem desempenhado um papel fundamental no reconhecimento da SMD primária hipocelular. Entretanto, estudos têm sido realizados para tentar melhorar o diagnóstico da doença levando em consideração as características biológicas da SMD como a presença de apoptose. Sendo assim, este estudo teve como objetivo caracterizar o padrão cromossômico da SMD primária hipocelular e correlacionar com aspectos celulares e clínicos. Foram analisados citogeneticamente 86 casos de SMD primária hipocelular, 74 AR, 10 com AREB e 2 com AREB-t. Dentre os pacientes com AR 50% apresentaram cariótipo anormal e todos os pacientes com AREB e AREB-t apresentaram cariótipo anormal. A alteração cromossômica mais frequente foi a del(17p), seguida de alterações envolvendo o cromossomo 7. Nossos resultados sugerem que o padrão cromossômico em SMD primária hipocelular é caracterizado principalmente por perdas parciais e completas de cromossomos (deleções e monossomias). A análise citogenética auxiliou no diagnóstico dos casos com suspeita de SMD primária hipocelular e foi uma importante ferramenta para a escolha do tratamento. O IPSS mostrou ser um bom sistema de escala prognostica para este grupo de pacientes. Alterações envolvendo o cromossomo 17 estiveram associados com o subtipo AR e características displásicas envolvendo o setor granulocítico, no entanto, a del(17p) também pôde ser observada no subtipo AREB. Para análise de apoptose foram utilizadas 42 amostras de pacientes com SMD, 23 com SMD hipocelular, 8 com SMD normocelular e 11 com SMD hipercelular. O índice de apoptose total nos casos de SMD primária hipocelular apresentou uma média de 9,5%, enquanto os pacientes com SMD primária normocelular e hipercelular apresentaram uma média de 12% e 14,1%, respectivamente. Pela análise de linhagens específicas as células já comprometidas com o programa de diferenciação celular parecem ser o principal alvo do programa de apoptose. Apesar dos pacientes com SMD primária hipocelular apresentarem índice de apoptose total mais elevado que os controles eles foram sempre inferiores aos apresentados pela SMD primária normocelular e hipercelular, com exceção dos eritroblastos que foram maiores nos casos de SMD primária hipocelular. O índice de apoptose total foi maior nos estágios iniciais da doença independentemente da celularidade da medula óssea. Os pacientes com del (11q) e del (17p) estiveram associados com a diminuição do índice de apoptose total. Nossos resultados sugerem que a hipocelularidade da medula óssea não é causada pelo processo de apoptose e sim provavelmente por algum defeito no programa de proliferação celular. / Hypocellular primary MDS occurs in a frequency of 10-20% of the adults MDS cases, however it is the most frequent subtype in childhood. Diagnosis of hypocellular primary MDS is very difficult, because the small number of cells in bone marrow and it can be confused with hypocellular AML or AA. The differential diagnosis between these hematologic entities is extremely important because of AML is more aggressive and the possibility of MDS evolve to AML. Besides, MDS and AA are indicated to HSCT, however, conditioning regimens before the transplantation is specific for each disease. The combination between morphologic analysis, carried out through mielogram and bone marrow biopsy, and cytogenetic analysis have been performed a fundamental role on the recognition of hypocellular primary MDS. However, studies have been carried out to try improving the MDS diagnosis considering the biological characteristics as the presence of apoptosis. Thus, the aim of this study was characterize the chromosomal pattern of hypocellular primary MDS and correlate with cellular and clinic aspects. It was analyzed 86 cases of hypocellular primary MDS, 74 RA, 10 RAEB and 2 RAEB-t. Patients with RA presented 50% of abnormal karyotype and all patients with RAEB presented abnormal karyotype as well as RAEB-t patients. The most frequent chromosomal alterations in this study was del(17p) followed by alterations involving chromosome 7. Our results suggest that chromosomal pattern in hypocellular primary MDS is characterized mainly by partial and complete loss of chromosomes (deletion and monosomy). The cytogenetic analysis aided in diagnosis of cases with suspicion of hypocellular primary MDS and it was an important tool for treatment choice. IPSS showed to be a good prognostic scoring system for this group of patients. Alterations involving chromosome 17 were associated with RA subtype and dysplastic characteristics involving granulocytic setor, however, we could see del(17p) in RAEB patients. For apoptosis analysis were used 42 samples of MDS patients, 23 with primary hypocellular MDS, 8 with primary normocelular MDS and 11 with primary hipercelular MDS. The total apoptosis index in cases of hypocellular primary MDS presented a average of 9,5%, whereas patients with primary normocelular MDS and primary hipercelular MDS presented an average of 12% and 14,1%, respectively. For the analysis of specific lineage cells already commited with cellular proliferation program appears to be the main target of apoptosis program. Despite of patients with primary hypocellular MDS presented total apoptosis index more raised than controls they were always lower than primary normocelular MDS and primary hipercelular MDS, except for eritroblasts that were higher in primary hypocellular. The total apoptosis index was higher in initial stage of the disease independently of the bone marrow cellularity. Patients with del(11q) and del(17p) were associated with decreasing of total apoptosis index. Our results suggest that the hypocellularity of bone marrow is not caused by apoptosis process, but probably by probably some defect in cellular proliferation program.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cervical cancer is the second most common cancer among women worldwide and one of the most prevalent female cancers in Brazil. In premalignant and malignant lesions of the uterine cervix the p16INK4a protein, which participates in cell cycle control, exhibits a dramatic increase in its expression possibly due to the presence of human papillomavirus (HPV) oncoproteins. Two polymorphisms in the p16 gene, p16INK4a 540C>G and p16 580C> T, are located in the 3' untranslated region (3'UTR), which is involved in the post-transcriptional regulation of gene expression. The aim of this study was to investigate possible associations between the p16 500C>G and p16 540C>T polymorphisms and the developing of cervical neoplasias and/or lesion severity, considering the expression levels of the p16INK4a protein in cervical lesions, and some classic risk factors for cervical cancer, including HPV infection. A total of 567 women residents in Rio de Janeiro was selected, 319 with abnormal cervical cytology results (case group), and 248 with no previous history of cervical cytological changes (comparison group). Peripheral blood samples from all participants were used for molecular analysis of the polymorphisms p16 500C>G and p16 540C>T, which was performed by PCR-RFLP (polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism) using the restriction enzymes MspI and HaeIII, respectively. The expression of p16 in 137 biopsies of women belonging to the group of cases was assessed by immunohistochemistry. The detection of HPV DNA in cervical cells was performed in all samples of the comparison group and in 194 samples of the case group by a PCR-based method using two primers pairs, MY09/MY11 and GP05+/GP06+. TheINK4a two study groups are in Hardy-Weinberg equilibrium. The genotype distributions for p16 500C>G and p16 540C>T and the distributions of haplotype combinations in the two groups were not statistically different. The analysis of the subgroup HSIL+cancer (cases with high-grade intraepithelial lesion or invasive carcinoma) compared to the subgroup HSIL (cases with low-grade squamous intraepithelial lesions) revealed a significant difference in the distribution of haplotype combinations (p = 0.036) and marginal differences in the genotype distributions for p16 500C>G (p = 0.071) and p16 540C>T (p = 0.051). The p16 540G allele, in heterozygosis or homozygosis (OR = 1.91, 95% CI = 1.08-3.37), and the haplotype combination p16 500C-540C 500G-540C (OR = 2.34, 95% CI = 1.202-4.555) showed to be associated with the severity of cervical lesions. On the other hand the p16 580T/T genotype (OR = 0.25, 95% CI = 0.08-0.79), and the haplotype combination p16 500C-540T 500C-540T (OR=0.27, 95% CI = 0.088-0.827) exhibited a protective effect against the development of higher grade cervical lesions. Interaction analyses between the p16 polymorphisms and the p16 protein expression or the HPV infection were compromised by the reduced number of analyzed samples. No interaction was observed between the studied polymorphisms and the classical risk factor for cervical cancer. Our data point out the importance of the p16 gene polymorphisms as severity markers in cervical neoplasia. INK4aINK4aINK4a. / O câncer de colo do útero é o segundo carcinoma mais frequente em mulheres no mundo e um dos cânceres femininos mais incidentes no Brasil. Em lesões pré-malignas e malignas do colo uterino, a proteína p16INK4a, que participa do controle do ciclo celular, apresenta um aumento considerável de sua expressão, devido possivelmente à presença de oncoproteínas do papilomavírus humano (HPV). Dois polimorfismos no gene p16INK4a, p16 500C>G e p16 540C>T, estão localizados na região 3 não traduzida (3UTR), que está envolvida na regulação pós-transcricional da expressão gênica. O objetivo deste estudo foi avaliar possíveis associações entre os polimorfismos p16 500C>G e p16 540C>T e o desenvolvimento de neoplasias cervicais e/ou a severidade das lesões, considerando os níveis de expressão da proteína p16INK4a nas lesões cervicais e certos fatores de risco clássicos para o câncer cervical, incluindo a infecção pelo HPV. Para isso, foram selecionadas 567 mulheres residentes no Rio de Janeiro, 319 com citologia cervical alterada (grupo de casos) e 248 sem história prévia de alteração citológica do colo uterino (grupo de comparação). Amostras de sangue periférico de todas as participantes foram utilizadas na análise molecular dos polimorfismos p16 500C>G e p16 540C>T através da técnica de PCR-RFLP (reação em cadeia da polimerase - polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição), usando as enzimas de restrição MspI e HaeIII, respectivamente. A expressão da proteína p16INK4a em 137 biópsias de mulheres pertencentes ao grupo de casos foi avaliada por imunohistoquímica. A detecção de DNA do HPV em células cervicais foi feita em todas as amostras do grupo de comparação e em 194 amostras do grupo de casos pela técnica de PCR, usando dois pares de oligonucleotídeos, MY09/MY11 e GP05+/GP06+. Os dois grupos de estudo se encontram em equilíbrio de Hardy-Weinberg. As distribuições genotípicas para p16 500C>G e p16 540C>T e as distribuições de combinações haplotípicas nos dois grupos não apresentaram diferenças significativas. A análise do subgrupo HSIL+câncer (casos com lesão intraepitelial de alto grau ou carcinoma invasivo) em comparação com o subgrupo LSIL (casos com lesão intraepitelial de baixo grau) revelou diferença significativa entre as distribuições das combinações haplotípicas (p = 0,036) e diferenças marginais entre as distribuições genotípicas para p16 500C>G (p = 0,071) e p16 540C>T (p = 0,051). O alelo p16 540G, em heterozigose ou homozigose (OR = 1,91, IC 95% = 1,08-3,37), e a combinação haplotípica p16 500C-540C 500G-540C (OR = 2,34, IC 95% = 1,202-4,555) mostraram-se associados com a severidade da lesões cervicais. Já o genótipo p16 540T/T (OR = 0,25, IC 95% = 0,08-0,79), e a combinação haplotípica p16 500C-540T 500C-540T (OR = 0,27, IC 95% = 0,088-0,827) exibiram papel protetor contra o desenvolvimento de lesões mais severas. As análises de interação entre os polimorfismos de p16INK4a e a expressão de p16 ou a infecção pelo HPV foram comprometidas pelo número reduzido de amostras analisadas. Não se observou qualquer interação entre os polimorfismos estudados e os fatores de risco clássicos para o câncer de colo uterino. Nossos resultados apontam para a importância dos polimorfismos do gene p16INK4a como marcadores de severidade da neoplasia cervical.

O retardo mental (RM) representa um problema de saúde pública mundial ainda negligenciado no Brasil e, em especial nas regiões mais pobres como o Nordeste. A síndrome do X frágil (SXF) é uma das formas mais estudadas de RM hereditário em seres humanos. Esta doença monogênica, de herança ligada ao X dominante, é decorrente de uma mutação no exon 1 do gene FMR1, localizado na região Xq27.3. A mutação no FMR1 se caracteriza pelo aumento de repetições de trinucleotídios CGG em tandem na região 5 UTR desse gene, sendo a expansão dessas trincas o principal evento mutacional responsável pela SXF. De maneira geral, os fenótipos cognitivos de indivíduos do sexo masculino com a síndrome incluem deficiência intelectual de moderada à grave. No presente trabalho, realizamos um estudo transversal da SXF em indivíduos portadores de retardo mental de causa desconhecida, engajados em Programas de Educação Especial e em instituições psiquiátricas de São Luís-MA, rastreando amplificações de sequências trinucleotídicas no gene FMR1. A amostra foi composta por 238 indivíduos do sexo masculino, não aparentados, na faixa etária de 4 a 60 anos (média = 21 9 anos). O DNA dos participantes foi obtido a partir de 5 mL de sangue coletados em tubos com anti-coagulante EDTA e a análise molecular da região gênica de interesse foi realizada através da reação em cadeia da polimerase, utilizando-se três primers. Dentre os indivíduos triados quanto à presença de mutações no gene FMR1, apenas um apresentou um resultado inconclusivo e 2 (0,84%) foram positivos para a SXF, sendo que um deles (3503) apresentou mais de 200 repetições CGG no locus FRAXA e o outro indivíduo (3660) apresentou uma deleção de ~197 pb envolvendo parte das repetições CGG e uma região proximal às repetições CGG. Ambos possuíam história familiar de RM ligado ao X. No indivíduo 3503 observamos as seguintes características clínicas: temperamento dócil, orelhas grandes, mandíbula proeminente e flacidez ligamentar. O indivíduo 3660 apresentava hiperatividade, contato pobre com os olhos, orelhas grandes, mandíbula proeminente, pectus excavatum, macroorquidismo e pouca comunicação. O esclarecimento sobre a doença oferecido às famílias de ambos contribuiu sobremaneira para o entendimento da condição, do prognóstico e dos riscos de recorrência. A prevalência da SXF em nossa amostra, 0,84%, embora relativamente baixa, encontra-se na faixa de incidência de casos diagnosticados em outras populações que, em sua maioria, relatam incidências variando de 0 a 3%. Em parte, atribuímos o percentual encontrado aos critérios de inclusão utilizados em nosso estudo. Concluímos que o protocolo de triagem molecular utilizado em nosso estudo se mostrou eficiente e adequado para a realidade do Maranhão, podendo constituir uma ferramenta auxiliar a ser aplicada na avaliação de rotina dos portadores de RM, com grandes benefícios para o Estado. / Mental retardation (MR) is considered a global public health problem in Brazil and it is still ignored mainly in poor regions like Northeast Brazil. The fragile X syndrome (FXS) is one of the most common heritable disease in humans. it is a monogenic disease with X-linked dominant inheritance due to a mutation in exon 1 of the FMR1 gene, located at Xq27.3 region. The mutation in FMR1 is characterized by the increase in number of CGG repeats in the 5 'UTR of the gene. This expansion of CGG triplets in the first exon of the FMR1 gene is the main mutational event responsible for FXS. In general, the cognitive phenotypes of males with this syndrome include intellectual disabilities from moderate to severe. In this work, we conducted a cross-sectional study of FXS in individuals with MR of unknown cause, in Especial Education Programs and Psyquiatric Instituitions in São Luís-MA, by screening for amplifications of trinucleotide sequences within the FMR1 gene. The sample consisted of 238 unrelated males, which ages were from 4 to 60 years (mean = 21 9 years). The DNA of all individuals was obtained from 5 mL of peripheral blood which was colected in EDTA-anticoagulated tubes. The molecular analysis of the genetic region of interest was performed by polimerase chain reaction using three primers. Of the individuals screened for the presence of the mutation in the FMR1 gene, only one was inconclusive and two (0.84%) were positive for FXS. One (3503) presented more than 200 CGG repeats in FRAXA locus, and the other (3660) presented with a ~ 197 bp deletion involving part of CGG repeats and a proximal region to the CGG repeats. Both of these individuals have family history of X-linked Mental Retardation. The individual 3503 has the following clinical features: docile temperament, large ears, prominent jaw and ligamentous laxity. The individual 3660 presents hyperactivity, poor contact with eyes, large ears, prominent jaw, pectus excavatum, macroorchidism and little communication. Information about the disease helped the families of both individuals with FXS to understand the condition, the prognosis and about the recurrence risk. We found a FXS prevalence of 0.84% in our sample, although relatively low, it is in the range of incidence of diagnosed cases in other populations that report mostly incidences ranging from 0 to 3%. We partially attribute the percentage found due to the inclusion criteria used in our study. We conclude that the protocol for molecular screening used in our study proved to be efficient and appropriate to the reality of Maranhão, constituting an auxiliary tool to be applied in the routine assessment of patients with MR, with great benefits for the state.

FundaÃÃo de Amparo a Pesquisa do Estado do Piauà / Dengue is an infectious disease that is associated with high morbidity and mortality rates in tropical and subtropical countries. Infection can be asymptomatic or have warning signs leading to severity. The diversity of these episodes can be affected mainly by the ratio of serotypes/genotypes of the virus. Different interleukins are directly associated with dengue infection, and they are closely related to the immunopathogenesis of the disease. Genetic polymorphisms of these cytokines may be responsible for the imbalance of the inflammatory process and markers for dengue susceptibility and may be related to dengue symptoms. In this study, single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the interleukins (IL) IL1&#946; -511C>T, IL1RN bp VNTR 86, IL6 -174G>C and IL10 -819C>T and TNF&#945; -308G>A were analyzed in a group of 198 individuals with suspected dengue infection, during August 2011 to August 2013. Dengue was confirmed in 118 patients, and the control group consisted of another 80 individuals without dengue. Clinical and epidemiological data were collected from medical records or personal interviews. The genotype frequencies of all SNPs analyzed were found to be in Hardy-Weinberg equilibrium (HWE), except for the TNF&#945; gene. The major finding was the association of the IL1&#946; (-511C>T) T allele with dengue susceptibility (p <0.05). Analysis of association showed that the presence of the IL6 (-174G>C) polymorphic allele showed an increase in dengue susceptibility combined with at least a polymorphic allele of TNF&#945; and with IL1&#946; (-511C>T) polymorphic allele. Also, the heterozygous genotype of IL10 (-819 C>T) was significantly associated with TNF&#945; (-308G>A) and IL1&#946; (-511C>T) with IL1RN homozygous polymorphic genotypes for both, respectively. Considering the clinical symptoms, only dizziness was found to be associated with the T allele IL1&#946; (-511C>T) (P = 0.01). Our data showed the importance of IL1&#946; (-511C>T) polymorphism for dengue susceptibility and highlighted the additive effect of some interleukins. Also shown was that this polymorphism can be a marker for dengue symptoms, which may be relevant for therapeutic approaches. / A dengue à uma doenÃa infecciosa que detÃm altas taxas de morbidade e mortalidade em paÃses tropicais e subtropicais do mundo. A infecÃÃo pode ser assintomÃtica, possuir sinais de alerta ou levar à gravidade. A diversidade destas manifestaÃÃes pode ser afetada, principalmente, pela relaÃÃo sorotipo/genÃtipo do vÃrus. Diferentes interleucinas estÃo diretamente associadas com a infecÃÃo de dengue, e estas estÃo estreitamente relacionadas com a imunopatogÃnese da doenÃa. Polimorfismos genÃticos de citocinas podem ser responsÃveis pelo desequilÃbrio do processo inflamatÃrio, sendo potenciais marcadores da susceptibilidade à dengue bem como responsÃveis pelos sintomas a ela associados. Neste estudo, polimorfismos de nucleotÃdeo Ãnico (SNP) das interleucinas (IL) 1&#946; -511C>T, IL1RN VNTR 86 bp, IL6 -174G>C, IL10 -819C>T e TNF&#945; -308G>A foram analisados em um grupo de 198 indivÃduos com suspeita de infecÃÃo por dengue, durante agosto de 2011 a agosto de 2013. A dengue foi confirmada em 118 pacientes e o grupo controle consistiu em 80 indivÃduos sem dengue. Os dados clÃnicos e epidemiolÃgicos foram coletados de prontuÃrio ou entrevista pessoal. As frequÃncias genotÃpicas de todos os SNPs analisados estavam em equilÃbrio de Hardy-Weinberg (HWE), exceto o gene TNF&#945;. A principal associaÃÃo encontrada foi o alelo T do IL1&#946; (-511C>T) para susceptibilidade a dengue (P<0,05). AnÃlises de associaÃÃo mostraram que a presenÃa do alelo polimÃrfico de IL6 (-174G>C) mostrou um aumento da susceptibilidade para dengue quando combinado com pelo menos um alelo polimÃrfico de TNF&#945; e com o alelo polimÃrfico do IL1&#946; (-511C>T). AlÃm disso, o genÃtipo heterozigoto de IL10 (-819 C>T) e IL1&#946; (-511C>T) foram significativamente associados com TNF&#945; (-308G>A) e com IL1RN com genÃtipos homozigotos polimÃrficos para ambos, respectivamente. Considerando os sintomas clÃnicos, apenas tontura foi encontrado associado com o alelo T do IL1&#946; -511C>T (P = 0,01). Nossos dados mostraram a importÃncia do polimorfismo do IL1&#946; (-511C>T) para a susceptibilidade de dengue e ressalta o efeito aditivo de algumas interleucinas. TambÃm demonstrou que este polimorfismo pode ser um marcador para sintomas de dengue, o que pode ser relevante para abordagens terapÃuticas.

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In this context, the main objective of this study was to identify submicroscopic genomic alterations (<5Mb) by means of microarray chromosomal analysis (CMA) in patients with clinical indication of ADNPM and/or ID, sent by attending physicians of the state public health network of Goiás. We analyzed 149 cases of both sexes. Of the total number of patients, 47 had the diagnosis clarified using cytogenetics by G banding. Of 102 patients with an incomplete diagnosis, 72 agreed to participate in the present study and, therefore, performed the CMA. The elucidation of the diagnosis by CMA was possible in 22 patients. Among the results obtained, three rare cases were selected to compose this thesis. The first case is from a patient in whom a de novo microduplication of 0.45 Mb in the 5q35.2q35.3 region containing the NSD1 gene was identified. The effect of the dosing of this gene has been related to Sotos Syndrome and its inverted phenotype. The second case shows the molecular detection of an absent allele on the X chromosome and the presence of 28 CGG repeats in FMR1 gene in the present allele. The CMA showed that the patient had a de novo microdeletion of 4.176 Mb in the Xq27.3-q28 region that affected 34 genes, including five genes (TMEM185A, TMEM257, FMR1, IDS, and FMR2) that were directly correlated with ID phenotypes and neurological disorders. The third case is a de novo microdeletion of 1.59 Mb in the 1p32.3 region involving the DHCR24 gene, which causes a gene dosage effect influencing the activation of enzymes that cause desmosterolosis, which is a desmosterol conversion disorder in cholesterol. Thus, the results of this thesis showed the relevance of the use of the CMA technology to diagnose patients with clinical signs of ADNPM and/or ID that presented karyotype without alterations, evidencing the importance of this technology for public health. / Os distúrbios neurológicos constituem um grupo de condições que se manifestam precocemente durante o desenvolvimento da criança, de forma que o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADNPM) e a deficiência intelectual (DI) podem acarretar prejuízo às funções cognitivas, de linguagem, motricidade e comportamento social. A etiologia da DI é bastante heterogênea e fatores pré-natais, perinatais e pós-natais estão associados ao aumento do risco dessa deficiência. No entanto, 30 a 50% dos casos permanecem com a etiologia desconhecida. Neste contexto, o objetivo principal deste estudo foi identificar alterações genômicas submicroscópicas (<5Mb) por meio da análise cromossômica por microarranjos (CMA) em pacientes com indicação clínica de ADNPM e/ou DI, encaminhados por médicos assistentes da rede pública de saúde do Estado de Goiás. Foram analisados 149 casos, de ambos os sexos. Do total de pacientes, 47 tiveram o diagnóstico esclarecido utilizando-se a citogenética por bandeamento G. Dos 102 com diagnóstico não concluído, 72 concordaram em participar da presente pesquisa e, portanto, realizaram o CMA. A elucidação do diagnóstico pelo CMA foi possível em 22 pacientes. Dentre os resultados obtidos, foram selecionados três casos raros para compor esta tese. O primeiro caso é de um paciente em que foi identificada uma microduplicação de novo de 0,45 Mb na região 5q35.2q35.3, contendo o gene NSD1. O efeito da dosagem deste gene tem sido relacionado à síndrome de Sotos e ao seu fenótipo invertido. O segundo caso apresenta a detecção molecular de um alelo ausente no cromossomo X e a presença de 28 repetições CGG no gene FMR1 no alelo presente. O CMA mostrou que a paciente tem uma microdeleção de novo de 4,176 Mb na região Xq27.3-q28 que afetou 34 genes, dentre estes, cinco genes (TMEM185A, TMEM257, FMR1, IDS, and FMR2) que foram correlacionados diretamente com os fenótipos de DI e distúrbios neurológicos. O terceiro caso é de uma microdeleção de novo de 1,59 Mb na região 1p32.3 envolvendo o gene DHCR24, que acarreta um efeito de dosagem gênica influenciando na ativação de enzimas que causam a desmosterolose, que é um transtorno de conversão do desmosterol em colesterol. Assim, os resultados desta tese mostraram a relevância da utilização da tecnologia do CMA para diagnosticar pacientes com indicação clínica de ADNPM e/ou DI que apresentaram cariótipo sem alterações, evidenciando a importância desta tecnologia para a saúde pública.

Submitted by Franciele Moreira (francielemoreyra@gmail.com) on 2017-10-26T13:06:49Z No. of bitstreams: 2 Tese - Ricardo Goulart Rodovalho - 2017.pdf: 4249347 bytes, checksum: b731c79e9585351e61ca0e415749d4b1 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-10-26T14:48:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Ricardo Goulart Rodovalho - 2017.pdf: 4249347 bytes, checksum: b731c79e9585351e61ca0e415749d4b1 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-26T14:48:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Ricardo Goulart Rodovalho - 2017.pdf: 4249347 bytes, checksum: b731c79e9585351e61ca0e415749d4b1 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-09-05 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / The main scope of the current study was to develop a short tandem repeat (STR) multiplex system, made up of 22 highly informative loci, for application in forensic genetics. The system comprised of 21 polymorphic autosomal short tandem repeat loci, namely D3S1358, TH01, D21S11, D18S51, Penta E, D5S818, D13S317, D7S820, D16S539, CSF1PO, Penta D, vWA, D8S1179, TPOX, FGA, D2S441, D17S1301, D19S433, D18S853, D20S482 and D14S1434, and the amelogenin gene locus. Strategies were developed to overcome the challenges involved in creating a multiplex system. Based on the literature and available databases, STR loci were selected to obtain discriminatory markers, and followed specific criteria for this purpose. Primers were designed using the Primer3 software and the AutoDimer was used to evaluate potential interactions between them. The 21 selected STR loci were validated individually and jointly, both to assess their sensitivity and to test the efficiency of the multiplex system. Statistical analyses were based on the genetic data of 450 unrelated individuals living in the State of Goiás, thus allowing the establishment of the parameters necessary to use this system. A total of 239 alleles were detected for the 21 loci in the set, allowing for a probability of identity of 4.23 x 10-25 to be obtained. The combined power of discrimination was 0.999999999999999999999999 and the combined power of exclusion was 0.99999. Upon complete validation of the entire system, this multiplex assay was considered to be a powerful tool for application in human identification by DNA analysis. / O escopo principal do atual estudo foi o desenvolvimento de um sistema multiplex de loci STR, composto por 22 loci altamente informativos para aplicação em genética forense. O sistema compreendeu 21 loci STRs polimórficos autossômicos, a seguir D3S1358, TH01, D21S11, D18S51, Penta E, D5S818, D13S317, D7S820, D16S539, CSF1PO, Penta D, vWA, D8S1179, TPOX, FGA, D2S441, D17S1301, D19S433, D18S853, D20S482 e D14S1434, e o locus do gene da amelogenina. As estratégias foram desenvolvidas para superar os desafios envolvidos na criação de um sistema multiplex. Com base na literatura e nas bases de dados disponíveis, os loci STRs foram selecionados para obter marcadores discriminatórios e seguiram critérios específicos para esse fim. Os primers foram projetados usando o software Primer3, e o AutoDimer foi usado para avaliar potenciais interações entre eles. Os 22 loci selecionados foram validados individualmente e em conjunto, tanto para avaliar sua sensibilidade quanto para testar a eficiência do sistema multiplex. As análises estatísticas foram baseadas nos dados genéticos de 450 indivíduos não relacionados e residentes no estado de Goiás, permitindo assim estabelecer os parâmetros necessários para a utilização do sistema. Um total de 239 alelos foram detectados para os 21 loci do conjunto, permitindo obter uma probabilidade de identidade de 4,23 x 10-25. O poder combinado de discriminação foi 0,999999999999999999999999 e o poder combinado de exclusão foi 0,99999. Após a validação completa de todo o sistema, este ensaio de multiplex foi considerado uma ferramenta poderosa para aplicação na identificação humana pela análise do DNA.

Submitted by Jaqueline Duarte (1157279@mackenzie.br) on 2018-08-20T20:55:16Z No. of bitstreams: 2 Marcos Procopio Calliari.pdf: 1108527 bytes, checksum: 03306313dad12d1da28dc52c0f171b36 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Giovanna Brasil (1154060@mackenzie.br) on 2018-08-27T19:11:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Marcos Procopio Calliari.pdf: 1108527 bytes, checksum: 03306313dad12d1da28dc52c0f171b36 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-27T19:11:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Marcos Procopio Calliari.pdf: 1108527 bytes, checksum: 03306313dad12d1da28dc52c0f171b36 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-05-15 / This paper intends to carry out an analysis of the generational approach in the present time and to offer a proposal to reinforce its importance as an analytical tool. For that, its structure comprises a theoretical conceptual discussion and analysis of examples of recent studies in the country, identifying gaps and opportunities, and a recommendation of methodological innovations that could increase its relevance and usage to its full potential. It takes a historical perspective on the subject starting from the analysis of Julian Marias (1949) to address some of the main authors who have deepened the concepts, such as Mentré (1920), Ortega y Gasset (1966), and in particular Mannheim (1952), to more recent authors such as Abrams (1982) and Strauss and Howe (1991). It notes that the current application of the generation approach does not respect the conceptual robustness, causing an underutilization of the approach and its social potential. The paper then presents three distinct examples of recent Brazilian studies with generational ambitions, and discusses the advances and limitations introduced by them. Considering the context identified, it then presents a proposal for methodological innovations, based on the precepts of the École des Annales, which can, by rescuing the analytical depth of the conceptual framework, serve as a stepping stone for future studies and research. While reviewing a tool with high public interest from various perspectives and presenting new possibilities of approach, it seeks to reinvigorate the field of study and its multiple uses. / A pesquisa procura analisar a abordagem geracional na atualidade e propor o resgate de sua relevância como ferramenta analítica, através de uma discussão conceitual teórica, observação de sua utilização no país e proposta de inovações metodológicas para futuros estudos. Para isso, faz uma análise histórica do tema iniciando pela perspectiva de Julian Marías (1949), para abordar alguns dos principais autores que aprofundaram os conceitos, como Mentré (1920), Ortega y Gasset (1966), e, em particular, Mannheim (1952), até atingir autores mais recentes, como Abrams (1982) e Strauss e Howe (1991). Ressalta que o que se utiliza da abordagem na atualidade não respeita a robustez conceitual, provocando uma subutilização do conceito geracional e de seu potencial social. Em seguida, o trabalho apresenta três exemplos distintos de estudos brasileiros recentes com aspectos geracionais, e discute avanços e limitações por eles apresentados. Considerando o cenário identificado, apresenta então uma proposta conceitual para inovações metodológicas, baseadas nos preceitos da Escola dos Annales, que possam, resgatando a profundidade analítica do arcabouço conceitual, servir de base para estudos e pesquisas futuras. Ao rever uma ferramenta com alto interesse público sob várias perspectivas e apresentar novas possibilidades de abordagem, busca revigorar o campo de estudo com múltiplos potencias de utilização.

Submitted by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2012-12-12T14:17:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoPerfilMetilacao.pdf: 1830589 bytes, checksum: f88cbaf31829d2cb8cb979c72b380439 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-12-20T12:59:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoPerfilMetilacao.pdf: 1830589 bytes, checksum: f88cbaf31829d2cb8cb979c72b380439 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-12-20T12:59:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoPerfilMetilacao.pdf: 1830589 bytes, checksum: f88cbaf31829d2cb8cb979c72b380439 (MD5) Previous issue date: 2012 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer gástrico continua sendo uma importante causa de morte dentre os tipos de câncer no Brasil e no mundo. A origem do câncer de estomago provém, assim como nos demais, de acúmulo de alterações genéticas. Portanto, se faz necessário saber quais alterações genéticas são importantes para desencadear a patogênese do câncer gástrico. O MNU, conhecido carcinógeno, quando ingerido de forma oral em doses determinadas desencadeia o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico do tipo intestinal, com aparecimento de estágios pré definidos característico deste tipo tumoral. Com base nestes conhecimentos, realizamos um experimento com 6 macacos da espécie Cebus apella induzidos à desenvolver câncer gástrico do tipo intestinal. Os animais ingeriam 16mg/kg de peso diariamente da droga, com desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas em todos. Infelizmente, devido à toxicidade da droga, somente um animal sobreviveu ao tratamento e desenvolveu desenvolveu uma massa tumoral propriamente dita. Foram feitas avaliações periódicas dos animais, em dias pré-determinados (ao início, no 120º, 150º, 300º, 940º) com coletas de fragmentos da mucosa gástrica. Foram coletadas 20 amostras de tecido, distribuídas entre mucosa normal, gastrite, displasia, metaplasia e tumoral. Destas amostras extraímos DNA para as análises do gene CDH1. Não há na literatura sequencia deste gene para a espécie utilizada no estudo. Com este objetivo, utilizamos iniciadores construídos a partir de sequencias de CDH1 de Callithrix jacchus (espécie filogeneticamente) e seqüenciamos cerca de 342pb da região promotora de CDH1 de C. apella. As análises mostraram uma similaridade de 98% desta região com a dos humanos, com presença de vários sítios de ligação de fatores de transcrição (sp1, Ap2, NF-x, AREB6, Puf e CTF) além da presença do CAAT Box. Esta região ainda possui 30 sitios CpGs, o que indica que ela pode estar sofrendo regulação epigenética. Para se verificar como se encontrava o padrão de metilação desta região realizamos uma análise de MSP com iniciadores específicos e constatamos que houve predominância de alelos não metilados de CDH1 para todas as amostras pré neoplásicas e a amostra de adenocarcinoma encontra-se metilada. O que pode ser constatado com um ensaio de Imunohistoquímica, onde somente a amostra tumoral não expressava a proteína caderina. Desta maneira nossas análises sugerem que a metilação do gene CDH1 desempenha papel importante na tumorigênese gástrica em C. apella, e é um evento tardio, uma vez que não é observado nos outro tipos teciduais não tumorais E, partindo-se da similaridade entre as seqüências, podemos sugerir que o mesmo evento pode está ocorrendo em humanos. Esta metilação do promotor do CDH1 leva a um silenciamento deste gene o que desencadeia o estabelecimento de adenocarcinomas gástricos, fato apoiado pela literatura onde vários trabalhos apontaram que a hipermetilação do promotor da caderina está associada ao desenvolvimento do câncer gástrico. / The gastric cancer remains a major cause of death among cancers in the world. In Brazil, are expected around 500 000 new cases in 2012/2013. The origin of stomach cancer, as in others, arises from the accumulation of genetic alterations. Therefore, it is necessary to know which genetic changes are important in triggering the pathogenesis of gastric cancer. We know that the intestinal type develops through well defined stages. The MNU - a known carcinogen - when ingested in oral form at dosages determined triggers development of this histological type of gastric cancer. Based on this knowledge, we conducted an experiment with six specime of Cebus paella, induced to develop intestinal type gastric cancer. The animals consumed 16mg/kg of body weight daily drugs. All pre-neoplasic lesions developed. Due to drug toxicity, only one survived the entire treatment and developed a tumor. Periodic evaluations were made of animals in pre-determined days (the beginning, days 120, 150, 300, 940) during which samples were made of the gastric mucosa. We collected 20 samples of tissue, distributed among normal mucosa, gastritis, dysplasia, metaplasia, and tumor. DNA extracted from these samples for further analyzes of the CDH1 gene. There is no sequence of this gene in the literature for the species under study. So the first step was to get this sequence. Using the initiators constructed from sequences of CDH1 Callithrix jacchus (species phylogenetically closer to C. apella) we get a sequence of 342pb. There is a similarity of 98% with humans, the presence of binding sites for transcription factors like (sp1, Ap2, NF-x, AREB6, Puf and CTF) and the presence of CAAT Box. The sequence has 30 CpG sites could suffer epigenetic regulation. We also performed MSP analysis with specific primers and found that the region analyzed, there was predominance of the unmethylated CDH1 alleles for all samples pre-neoplastic and adenocarcinoma sample is methylated. When we compared these data with immunohistochemistry revealed that only tumor sample did not express the protein cadherin. Our analyzes suggest that methylation of the CDH1 gene plays an important role in gastric tumorigenesis in C. apella. And, from the similarity between sequences, we suggest that the same occurs in humans. This cadherin promoter methylation leads to inactivation of the gene and establishment of gastric adenocarcinomas. The cadherin promoter hypermethylation has been reported in several articles associated with the development of gastric cancer.

Submitted by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2013-01-24T12:43:45Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoEfeitoAntigenotoxicol.pdf: 986207 bytes, checksum: 5cb788fa976fca7b6c6ca781a3c1f029 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-01-24T14:58:46Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoEfeitoAntigenotoxicol.pdf: 986207 bytes, checksum: 5cb788fa976fca7b6c6ca781a3c1f029 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-24T14:58:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoEfeitoAntigenotoxicol.pdf: 986207 bytes, checksum: 5cb788fa976fca7b6c6ca781a3c1f029 (MD5) Previous issue date: 2012 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O Método CANOVA® (CA) é um imunomodulador brasileiro de formulação homeopática. CA é indicado em condições clínicas nas quais o sistema imune se encontre comprometido. O N-Metil-N-Nitrosoureia (NMU) é um agente N-nitroso alquilante e carcinogênico utilizado como modelo experimental em roedores e macacos. O NMU também apresenta efeitos genotóxicos/mutagênicos analisáveis por testes clássicos de detecção de danos ao DNA e aberrações cromossômicas. Apesar de vários estudos terem demonstrado resultados promissores na utilização do medicamento CA, não existem trabalhos relatando possíveis efeitos antigenotóxicos deste medicamento, a despeito de seu potencial anticarcinogênico. Assim, o presente trabalho avaliou in vitro os efeitos antigenotóxicos e anticitotóxicos do medicamento CA em linfócitos humanos expostos ao NMU. Foram utilizadas amostras de linfócitos humanos que foram submetidos a diferentes concentrações de uma mistura contendo CA e NMU. A viabilidade das células expostas ao NMU foi avaliada pelo ensaio MTT, a genotoxicidade/antigenotoxicidade do CA foi avaliada pelo teste do cometa e a anticitotoxicidade do CA foi verificada pela quantificação de apoptose e necrose utilizando corantes fluorescentes (laranja de acridina/brometo de etídeo). No teste MTT verificamos que o NMU conseguiu diminuir a viabilidade dos linfócitos de forma significativa. No teste do cometa foi observado que CA diminui significativamente os danos ao DNA induzidos pelo NMU, caracterizando um claro efeito antigenotóxico do composto homeopático. CA também diminuiu de forma significativa a frequência de apoptose induzida pelo NMU em leitura realizada após 24 horas de tratamento. Concluímos que o CA apresentou um efeito antigenotóxico e anticitotóxico nas condições avaliadas no presente estudo, demonstrando, assim, um claro potencial citoprotetor. / The CANOVA® (CA) method is a Brazilian homeopathic immunomodulator. CA is indicated in clinical conditions where the immune system is impaired. N-Methyl-Nnitrosourea (NMU) is an N-nitroso carcinogenic alkylating agent used as an experimental model in rodents and monkeys. NMU also shows genotoxic/mutagenic effects that can be assessed by classical tests such as detection of DNA damage and chromosomal aberrations. Although several studies have shown promising results in the use of CA, there are no studies reporting possible antigenotoxic effects of this medicine, despite its anticancer potential. Therefore, the present study evaluated the in vitro antigenotoxic and anticytotoxic effects of CA in human lymphocytes exposed to NMU. Samples of human lymphocytes that were subjected to different concentrations of a mixture containing CA and NMU were used in the present study. The viability of cells exposed to NMU was evaluated by MTT assay, CA genotoxicity/antigenotoxicity was evaluated by the comet assay and CA anticytotoxicity was assessed by quantification of apoptosis and necrosis using fluorescent dyes (acridine orange/ethidium bromide). The MTT assay showed that NMU was able to decrease lymphocyte viability significantly. By using the comet assay it was observed that CA significantly reduces DNA damage induced by NMU, which sets a clear antigenotoxic effect of the homeopathic compound. CA also reduced significantly the frequency of NMU-induced apoptosis after 24 hours of treatment. We conclude that CA had an antigenotoxic and anticytotoxic effect in the conditions evaluated in this study, thereby demonstrating a clear cytoprotective potential.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-06-28T19:32:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DoencaExperienciaRelacoes.pdf: 2091541 bytes, checksum: b33bfeb9502a457ecfedaa6dda9ddd81 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos(edisangela@ufpa.br) on 2013-06-28T20:02:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DoencaExperienciaRelacoes.pdf: 2091541 bytes, checksum: b33bfeb9502a457ecfedaa6dda9ddd81 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-28T20:02:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DoencaExperienciaRelacoes.pdf: 2091541 bytes, checksum: b33bfeb9502a457ecfedaa6dda9ddd81 (MD5) Previous issue date: 2012 / O estudo ora apresentado analisa a representação biossocial de pessoas com Anemia Falciforme (AF) no Estado do Pará, agravo entendido como um fenômeno biocultural por envolver aspectos evolutivos, genéticos, ambientais, socioeconômicos e culturais da vivência cotidiana dos indivíduos acometidos pela síndrome. A investigação aborda as sociabilidades de quarenta (40) interlocutores com AF, representando cerca de 10% dos pacientes em tratamento na Fundação Hemopa (Belém), centro de referência em doenças hematológicas do Estado, englobando a sua situação de vulnerabilidade social, suas percepções de Saúde e Doença, os tratamentos complementares (folk medicine), diagnóstico, estigmas, preconceitos, tabus e dificuldades de acesso e acessibilidade aos serviços do SUS com os quais eles convivem rotineiramente. A metodologia compreensiva e a análise de conteúdo revelam as experiências próximas dos sujeitos que diariamente convivem com as instabilidades da enfermidade. A vivência da doença, elaborada através das relações sociais, conversas, percepções e enredamentos familiares e extrafamiliares do grupo em questão, que em seu conjunto organiza sua vida social de modo sui gêneris, foram os principais dados revelados, considerando a dor física e psicológica representada pelo corpo adoecido. O habitus em relação ao estilo de vida dos sujeitos é um recorte que engloba a natureza étnico-racial da AF, ainda entendida como “doença que vem do negro” e que necessita ser desmistificada pelos profissionais de saúde que os assistem no dia-a-dia em ambulatórios de todo o Estado. Concluo sugerindo que a AF é uma doença que está atrelada aos Determinantes Sociais em Saúde, incorporando as diversas suscetibilidades dos interlocutores, que necessitam de maior sensibilidade política e dos setores de atenção básica à saúde para que as pessoas que compartilham as vicissitudes da AF possam ser incluídas socialmente. / This study examines the biosocial representation of individuals with Sickle Cell Anemia (SCA) in Pará State, Brazil, considering that this as a biocultural phenomenon, involving evolutionary, genetic, environmental, socioeconomic and cultural aspects of their daily life. The research deals with the sociability and the health issues of forty people with SCA, representing 10% of the States' cases, contacted in the Fundação Hemopa, Belém, the reference center for blood disorders in the State. The research encompasses their routine situation of social vulnerability, their perceptions of Health and Disease, treatments (Western and Folk Medicine), diagnostic, stigmas, prejudices, taboos and difficulties of access and accessibility to the services of SUS (the Brazilian National Health System). A comprehensive qualitative methodology and content analysis were used to understand the experience of persons who live daily with the instability and complexity of the disease. The personal experience of disease was uncovered though the formal conversations/interviews about the origins of the biological heritage, social relations, family entanglements and extra-familial dimensions of the individuals' in question, focusing on the evolution of SCA, especially considering the physical and psychological pain and other health complications experienced by the study's participants. The habitus in relation to their life ways is a category which includes the perception of the ethnic/racial nature of SCA, still perceived as "a disease that comes from the black people" with all its associated taboos. I conclude suggesting that many impacts of SCA are linked to the Social Determinants of Health and that there are important differences in relation to the susceptibilities of the persons, with many biosocial layers that require greater awareness by the political, clinical and primary care institutions responsible for the care of the affected citizens.