Les omégas trois ont un bénéfice prouvé dans la prévention de maladie cardiovasculaire et l’inflammation. Un apport optimal peut être réalisé avec des modifications diététiques simples permettant d’avoir un enrichissement des membranes cellulaires et un effet métabolique. Le tissu adipeux de part son rôle important dans la genèse du syndrome métabolique semble être une cible importante du traitement par oméga trois. Les patients avec une maladie rénale chronique (MRC) ont un risque cardiovasculaire accru et cumulent les perturbations métaboliques comme le syndrome métabolique et un état micro inflammatoire. Des doses supra physiologiques d’oméga trois ont été utilisés dans le passé dans des études de prévention rénale ou traitement de dyslipidémie. Or l’effet métabolique en fonction de la dose d’oméga 3 n’est pas connu. En accord, avec les études chez le sujet sain, en fonction de la dose administrée, les omégas 3 ont un impact différent métabolique et sur l’expression génique. Des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier la faisabilité et l’impact métabolique d’une modification de régime afin de diminuer le rapport n-6/n-3, ainsi que l’effet à long terme des omégas trois chez ces patients. Par ailleurs, les mécanismes impliqués dans les différences de dose réponse devront être caractérisés sur un modèle animal / Omega 3 fatty acids play an important modulatory role in metabolic and inflammatory responses, the progression of atherosclerosis and gene expression. Recent studies suggest their beneficial impact on adipocyte morphology and function. Chronic kidney disease (CKD) patients have an increased cardiovascular morbi-mortality and suffer from a cluster of metabolic disorders. On the basis of previous studies there are reasons to suggest that omega 3 supplementation may offer a host of benefits to CKD patients. Unfortunatly, published studies on the effect of such supplementation are characterized by supra physiological omega 3 doses, that may be difficult to implement for extended periods in one hand and in the other hand the metabolic effect of different doses of omega 3 hasn’t been studied in detail. Simple dietary modifications can help achieve the recommended n-6/n-3 ratio in healthy subjects. In CKD patients supplementation with n-3 shows a differential dose response effect. Further studies are required to test the faisability and metabolic impact of dietary modifications in order to decrease n-6/n-3 ratio and to assess the long term effect of omega supplementation in CKD patients. Finally the molecular pathways implicated in this differential dose response should be assessed in animal models

Le système d’injection Diesel doit résister à des conditions opératoires (pression, température) de plus en plus sévères, et être compatible avec les évolutions du carburant diesel, telles que l’introduction des Esters Méthyliques d’Acide Gras (EMAG) et l’utilisation de différents additifs, qui peuvent affecter la durabilité des véhicules, suite à la formation de dépôts. L’objectif des travaux de cette thèse est la compréhension des mécanismes de formation des dépôts issus de l’oxydation des carburants et la détermination des paramètres majeurs participant aux interactions dépôts-substrats (état de surface, matériaux, géométrie, thermique…). Deux études ont été abordées dans cette thèse. La première étude porte sur l’oxydation accélérée des carburants Diesel, des EMAG et des mélanges Diesel/EMAG en phase liquide en utilisant le moyen d’essai PetroOxy, la cinétique d’oxydation a été déterminée pour les différents carburants et la caractérisation des produits d’oxydation a été effectuée utilisant les moyens d’analyse (FTIR-ATR, ATG/DTG et GC/MS). La seconde étude est dédiée à la reproduction du dépôt sur les substrats en (aluminium, acier inoxydable, PEEK, revêtement or sur aluminium, revêtement silcoklean sur acier inoxydable) en utilisant le moyen d’essai Micro Cokage et la caractérisation du dépôt obtenu dans chaque cas en utilisant les moyens d’analyse (FTIR-ATR, ATG/DTG, FEG et XPS). Les résultats de ces travaux ont permis de déterminer l’impact de la nature et du taux d’EMAG ajouté au Diesel sur la stabilité à l’oxydation des carburants ; de mettre en place une hypothèse de formation de dépôt à partir de l’oxydation des carburants en phase liquide jusqu’à la formation de nanoparticules de dépôt sphériques ; et déterminer l’impact du substrat sur la formation et l’adhésion du dépôt à la surface du matériau. / Diesel injection system must withstand more severe operating conditions (pressure, temperature), and be compatible with the evolution of diesel fuel, such as the introduction of Fatty Acid Methyl Esters (FAME) and use of different additives, which may affect the durability of the vehicle, following the formation of deposits. The objective of this work is to understand the mechanisms of deposit formation from fuel oxidation and determine the major parameters involved in deposit-substrate interactions (surface condition, materials, geometry, temperature...). Two studies were discussed. The first study focuses on the liquid phase accelerated oxidation of Diesel fuel, FAME and mixtures (Diesel / FAME) using PetroOxy device, the oxidation kinetic was determined for the different fuels and characterization of oxidation products was carried out using the (FTIR-ATR, ATG / DTG and GC / MS). The second study was dedicated to the reproduction of deposit on different substrates (aluminum, stainless steel, PEEK, aluminum coating on gold, silcoklean coating on stainless steel) using the Micro Coking device, and characterization of the deposit obtained in each case using (FTIR-ATR, ATG / DTG, XPS and FEG). The results of this work permit to determine the impact of FAME nature and FAME concentration on fuel oxidation stability; an hypothesis was proposed to explain deposit formation.

Contexte : La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) favorise les facteurs de risque de diabète de type 2 (DbT2), c’est-à-dire la résistance à l’insuline (RI), l’hyper sécrétion d’insuline glucostimulée (SIGS), le délai de clairance des gras et les concentrations élevées d’apoBlipoprotéines (apoB plasmatique) incluant les lipoprotéines de faible densité (LDL). De récentes études de notre laboratoire et d’autres suggèrent que le niveau élevé d’apoB plasmatique (hyperapoB) est une cause et non seulement une conséquence de la dysfonction du TAB. De plus, une internalisation augmentée d’apoB-lipoprotéines via les récepteurs tels que le récepteur aux LDLs (LDLR) et le cluster de différenciation 36 (CD36), favorise le risque de DbT2. Cependant, les mécanismes sous-jacents de même que les interventions nutritionnelles pour les cibler demeurent incertains. L'activation de la voie de l’inflammasome NLRP3/ interleukine (IL) -1β favorise la dysfonction du TAB et les facteurs de risque de DbT2 et est activée par les LDLs oxydées dans les cellules immunitaires. L'acide eicosapentaénoïque (AEP) et l'acide docosahexaénoïque (ADH) réduisent l'hyperapoB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules immunitaires et les facteurs de risque de DbT2 chez l’humain. Ils sont synthétisés de façon endogène par l’entremise des désaturases d’acides gras δ-5 (D5D) et δ-6 (D6D). Chez l’humain, de faibles niveaux d’AEP et d’ADH circulants et d’activité de la D5D et une activité élevée de la D6D prédisent l'incidence de DbT2 et la RI par des mécanismes inconnus. Objectifs : L'hypothèse de ma thèse est que l'AEP et l’ADH améliorent les facteurs de risque de DbT2, soit la dysfonction du TAB, le délai de clairance des gras, la RI et l’hyper SIGS, ceci via une baisse de l'apoB plasmatique et de l’activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB. Les objectifs sont d'examiner si: 1) les associations entre les activités de la D5D et de la D6D et les facteurs de risque de DbT2 dépendent de l'apoB plasmatique; 2) la supplémentation en AEP+ADH réduit l'apoB plasmatique, l'expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB et les facteurs de risque de DbT2; 3) l’AEP+ADH inhibe la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain stimulée par des signaux canoniques ou les LDLs natives. Méthodes: Des hommes et des femmes postménopausées normoglycémiques ont été testés à l’état basal et après une supplémentation en AEP (1,8 g/jour) et ADH (0,9 g/jour) de 12 semaines. Les activités de la D5D et de la D6D ont été estimées à partir des acides gras produits/précurseurs dans les phospholipides plasmatiques. Nous avons mesuré la SIGS, la RI et le disposition index lors d’un clamp Botnia. Après un repas à 66% de gras, le délai de clairance des gras a été mesuré par l’aire sous la courbe (sur 6 h) des triglycérides (TG) ou de l’apoB48 (chylomicrons) plasmatiques. Ex vivo dans une biopsie de TAB, nous avons mesuré l'expression de surface du LDLR et du CD36 par immunohistochimie, l'ARNm de NLRP3 et IL1B par RT-qPCR et la sécrétion d'IL-1β par alpha-LISA en l’absence ou en présence d’une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS), l'adénosine triphosphate (ATP) et/ou les LDLs humaines natives et lors d’une co-incubation avec l’AEP+ADH. Résultats: À l’état basal (N=98), l'activité de la D5D corrélait négativement avec l'apoB plasmatique, la 2e phase de SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons et ces associations étaient dépendantes de l'apoB plasmatique. Inversement, l'activité de la D6D corrélait positivement avec la SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons indépendamment de l'apoB plasmatique. Chez les sujets ayant complété la supplémentation en AEP+ADH (N=30), on notait une amélioration de la 1e phase de SIGS, du disposition index et de la clairance des TGs. Des niveaux initiaux plus élevés d'apoB plasmatique, de TGs postprandiaux plasmatiques et de RI, et dans le TAB d'expression du LDLR et du CD36, de sécrétion d’IL-1β et d'ARNm de NLRP3 prédisaient une plus grande réduction de ces paramètres. En comparaison à l'acide palmitique, l’AEP+ADH inhibait la sécrétion d'IL-1β par le TAB, en l’abscence ou en présence d’une stimulation par le LPS, l'ATP et/ou les LDLs natives de ces sujets. Conclusion: Les associations inverses entre l'activité de la D5D avec les facteurs de risque de DbT2 sont dépendantes de l'apoB plasmatique. Les meilleurs répondants à la supplémentation en AEP et ADH, en termes de réduction d'apoB plasmatique, d’expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, d'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, de TGs postprandiaux et de RI, sont les sujets avec des niveaux initiaux élevés de ces paramètres. L’AEP et l’ADH inhibent directement la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain induite par les LDLs natives ou d'autres signaux. Nous proposons que la supplémentation en AEP et ADH puisse cibler l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, induite par un niveau élevé d’apoB-lipoprotéines plasmatiques ou internalisées par les récepteurs, et ainsi aider à prévenir le DbT2. / Background: White adipose tissue (WAT) dysfunction promotes risk factors for type 2 diabetes (T2D), namely insulin resistance (IR), high glucose-stimulated insulin secretion (GIIS), delayed fat clearance and high concentrations of apoB-lipoproteins (measured as plasma apoB) including low density lipoproteins (LDL). Recent studies from our lab and others suggest that high plasma apoB (hyperapoB) is a cause and not only a consequence of WAT dysfunction. Moreover, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins via LDL receptor (LDLR) and cluster of differentiation 36 (CD36), promotes the risk for T2D. However, underlying mechanisms as well as nutritional interventions to target them remain unclear. Activation of the NLRP3 inflammasome/interleukin (IL)-1β pathway promotes WAT dysfunction and risk factors for T2D and is activated by oxidized LDLs in immune cells. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) reduce hyperapoB, NLRP3 inflammasome activity in immune cells and risk factors for T2D in humans. They are synthesized endogenously through δ-5 (D5D) and δ-6 (D6D) fatty desaturases. In humans, low levels of circulating EPA and DHA and D5D activity and high D6D activity predict the incidence of T2D and IR by unknown mechanisms. Objectives: The hypothesis of my thesis is that EPA and DHA improve T2D risk factors, namely WAT dysfunction, delayed fat clearance, IR and high GIIS, this via a reduction of plasma apoB and WAT NLRP3 inflammasome activity. The objectives are to examine whether: 1) the associations between the levels of D5D and D6D activities and the risk factors for T2D are dependent on plasma apoB; 2) supplementation with EPA+DHA reduces plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity and T2D risk factors; 3) EPA+DHA directly inhibits IL-1β secretion from human WAT stimulated by canonical signals or native LDLs. Methods: Normoglycemic men and postmenopausal women were tested at baseline and after supplementation with EPA (1.8 g/day) and DHA (0.9 g/day) for 12 weeks. The activities of D5D and D6D were estimated from the product/precursor fatty acids in plasma phospholipids. We measured GIIS, IR and disposition index by a Botnia clamp. Following a 66% fat meal, delayed fat clearance was measured as the area under the curve (over 6 h) of plasma triglycerides (TG) or apoB48 (chylomicrons). Ex vivo in a WAT biopsy, we measured LDLR and CD36 surface expression by immunohistochemistry, NLRP3 and IL1B mRNA by RT-qPCR, and IL-1β secretion by alpha-LISA either unstimulated or stimulated by lipopolysaccharide (LPS), adenosine triphosphate (ATP), and/or native human LDLs, and during co-incubation with EPA+DHA. Results: At baseline (N=98), D5D activity correlated negatively with plasma apoB, 2nd phase GIIS, IR and delayed chylomicron clearance and these associations were dependent on plasma apoB. Conversely, D6D activity correlated positively with GIIS, IR, and delayed chylomicron clearance independently of plasma apoB. In subjects who completed the EPA+DHA supplementation (N=30), there was an amelioration in 1st phase GIIS, disposition index and TG clearance. Higher baseline levels of plasma apoB, plasma postprandial TGs, IR, WAT LDLR and CD36 surface expression, WAT IL-1β secretion and WAT NLRP3 mRNA predicted a greater reduction of these parameters. In comparison with palmitic acid, EPA+DHA inhibited IL-1β secretion from WAT, either unstimulated or stimulated by LPS, ATP and/or subjects’ native LDLs. Conclusion: The negative associations of D5D activity with risk factors for T2D are dependent on plasma apoB. Best responders to EPA and DHA supplementation to reduce plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity, delayed TG clearance, and IR are subjects with elevated baseline levels of these parameters. EPA and DHA directly inhibit IL-1β secretion from human WAT induced by native LDLs or other signals. We propose that EPA and DHA supplementation may target upregulated WAT NLRP3 inflammasome activity induced by high plasma concentrations, or receptor-mediated uptake, of apoB-lipoproteins, and thus help prevent T2D.

En dépit des efforts déployés, l'incidence de l'obésité est en augmentation dans le monde entier où la consommation d‘aliments moins coûteux et hyperénergétiquesriches en matières grasses, représente la principale cause. Des études récentes ont révélé l'existence d'un goût de gras et que l'envie de le satisfaire pourrait être responsable de l‘excès des prises alimentaires et de l'attirance pour les aliments riches en gras. Différentes stratégies ont été utilisées pour réduire la teneur engraisse des aliments ou pour la remplacer par des mimétiques et des substituts de graisse. Dans cette thèse, nous avons non seulement exploré des mécanismes de signalisation tels que le rôle des canaux TRPC3 Ca2+ dans les cellules du bourgeon gustatif, mais nous avons également tenté de rechercher de nouvelles classes de molécules artificielles et naturelles, d‘origines végétales, qui pourraient agir comme exhausteurs de goût ou comme activateurs du goût. Sur la base des résultats obtenus par des études biochimiques et comportementales au cours de la thèse actuelle, nous proposons que Zizyphine purifié à partir de Zizyphus lotus, d‘acide oléanolique et de TUG891 (un agoniste chimique de GPR120) puissent être un candidat novateur et prometteur pour le traitement et la prévention de l'obésité et du syndrome métabolique qui lui est associé. / Despite efforts, the incidence of obesity is on a rise throughout the world andconsumption of less expensive fat rich and high energy diet remains the major cause.Recent studies have successfully unveiled the existence of a fat taste, and that theurge to satisfy it might be responsible for the overeating behaviour and attractiontowards fat rich foods. Different strategies have been used to reduce fat content offood or replace it with fat mimetics and fat replacers. In this dissertation, we have not only explored signalling mechanisms like role of TRPC3 Ca2+ channels in taste bud cells but also tried to search for newer classes of molecules from botanical and chemical origin that might either act as fat taste enhancers, or fat taste activators. Based on the result of various biochemical and behavioural studies during the current dissertation, we propose that Zizyphin purified from Zizyphus lotus,Oleanolic acid and TUG891 (a chemical agonist of GPR120), might be novel andpromising candidates for the treatment and prevention of obesity and associatedmetabolic syndrome.

ABSTRACTThe prevalence of diabetes is increasing dramatically, incurring a major health and socioeconomic burden. Type 2 diabetes (T2D), the most prevalent form of diabetes, results from a variable combination of insulin resistance and insulin deficiency, secondary to pancreatic β-cell failure. These defects are caused by a complex interplay between genetic and environmental/ lifestyle factors. Among the latter, poor dietary quality is a crucial driver of T2D development. Although adopting healthy dietary habits is considered as a mainstay for T2D prevention, what constitutes a healthy diet remains controversial. Epidemiological studies examining the association of dietary fat quality with T2D incidence have yielded equivocal results and may suffer from confounding. On the other hand, randomized trials assessing the impact of dietary fat saturation on glucose homeostasis have major methodological shortcomings, precluding reliable conclusions. In order to elucidate this question, we compared the effects of palm oil vs olive oil on glucose homeostasis and other relevant metabolic parameters, in a mouse model of high-fat diet-induced obesity. The saturated fatty acid-rich palm oil is the most abundantly used oil worldwide. Olive oil is a staple food of the Mediterranean diet, rich in monounsaturated fatty acids and widely regarded as healthful. In this model, palm oil was not more harmful than olive oil with regard to glucose/insulin homeostasis. However, palm oil was associated with increased visceral adiposity and triglyceridemia compared to olive oil. Circulating and tissue free fatty acid (FFA) concentration and composition are determined by dietary factors, as well as genetic and metabolic factors. There is accumulating evidence indicating that increased FFA levels and/or an unbalanced FFA composition with excess palmitate, induce β-cell dysfunction and apoptosis (lipotoxicity). To characterize the mechanisms underlying lipotoxicity, we combined RNA-sequencing with proteomics of β-cells exposed to palmitate, the most prevalent SFA in humans. This cross-omics study showed that palmitate altered lipid and amino-acid metabolism, and affected amplifying pathways of insulin secretion and exocytosis. Furthermore, palmitate induced stress pathways, including mitochondrial dysfunction, oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress. ER stress is triggered when protein folding demand exceeds ER folding capacity. This response aims to restore ER homeostasis but if unresolved, it can become deleterious. Islets from T2D patients display signs of ER stress, pointing to a potentially pathogenic role of the latter.Monogenic and neonatal diabetes are rare forms of diabetes caused by single gene mutations. These forms are of particular interest, as they can serve as ‘human knockout’ models of diabetes. Recent evidence shows that there is overlap in the genetic basis of monogenic diabetes and T2D, suggesting that they may be part of a pathologic continuum. To explore the role of ER stress in diabetes pathogenesis, we studied two different genetic syndromes involving neonatal or early-onset diabetes, caused by mutations in genes related to ER function (DNAJC3 and YIPF5). Using in vitro knockdown models, we showed that ER stress elicited by impaired chaperone function (DNAJC3) or by impaired ER-to-Golgi protein transport (YIFP5) causes β-cell apoptosis. Altogether, our findings support that lipotoxic and genetic ER stress contribute to diabetes pathogenesis. Preventing or modulating ER stress thus holds anti-diabetic therapeutic potential. Future research should focus on defining optimal strategies to restore a balanced FFA profile and enhance ER function, aiming to prevent ER-stress induced β-cell failure. RésuméLa prévalence du diabète progresse constamment, posant un défi sanitaire et socioéconomique majeur. Le diabète de type 2 (DT2), la forme la plus courante de diabète, résulte de la résistance à l’insuline, en association avec un déficit insulinique dû à la défaillance des cellules β pancréatiques. Ces anomalies découlent d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et des facteurs liés au mode de vie. Parmi ces derniers, la qualité du régime alimentaire est un facteur crucial pour le développement du DT2. Bien que le suivi d’un régime alimentaire sain est considéré comme le pilier pour la prévention du DT2, ce qui constitue un régime sain demeure un sujet de controverse.Les études épidémiologiques examinant l’association entre la qualité de la graisse alimentaire et l’incidence du DT2 ont donné des résultats équivoques, affectés éventuellement par des facteurs confondants. En outre, les études randomisées évaluant l’impact du degré de saturation de la graisse alimentaire sur l’homéostasie du glucose comportent des limitations méthodologiques majeures. Afin d’élucider cette question, on a comparé les effets de l’huile de palme aux effets de l’huile d’olive sur l’homéostasie du glucose et d’autres paramètres métaboliques pertinents. Dans ce but, on a utilisé un modèle murin d’obésité induite par un régime riche en graisse. L’huile de palme est riche en acides gras saturés et elle est l’huile la plus utilisée globalement. L’huile d’olive est un aliment phare du régime Méditerranéen, riche en acides gras monoinsaturés et généralement reconnu comme un aliment sain. Dans notre modèle murin, la consommation d’huile de palme n’était pas plus néfaste que celle de l’huile d’olive sur l’homéostasie du glucose, la sensibilité à l’insuline et l’insulinosécrétion. Par contre, l’huile de palme était associée à une adiposité viscérale et une triglycéridémie plus élevée comparée à l’huile d’olive.La concentration et la composition des acides gras libres (AGL) sont déterminées par des facteurs alimentaires, génétiques et métaboliques. Des données abondantes démontrent que la présence des niveaux élevés d’AGL et/ou d’une composition déséquilibrée d’AGL induit la dysfonction et l’apoptose des cellules β (lipotoxicité). Pour caractériser les mécanismes sous-jacents de la lipotoxicité, on a combiné un séquençage ARN à une étude protéomique des cellules β exposées au palmitate, l’AGL saturé le plus courant chez l’homme. Cette étude conjointe a montré que le palmitate altère le métabolisme des lipides et des acides aminés, les voies d’amplification de la sécrétion d’insuline et l’exocytose. Le palmitate induit également des voies de stress cellulaires, telles que la dysfonction mitochondriale, le stress oxydatif et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Le stress du RE est activé quand les besoins en sécrétion protéique dépassent les capacités de l’organite. Cette réponse a pour but de rétablir l’homéostasie du RE mais si le stress reste non résolu, ceci peut s’avérer délétère. Des îlots des patients avec un DT2 montrent des signes de stress du RE, évoquant un rôle potentiellement pathogénique de ce dernier.Le diabète monogénique et néonatal sont des formes rares de diabète causées par des mutations d’un seul gène. Ces formes sont particulièrement intéressantes sur le plan physiopathologique car elles représentent des ‘knockout’ humains. Des données récentes montrent que la base génétique du diabète monogénique n’est pas complètement distincte de celle du diabète de type 2 et les deux entités pourraient faire partie d’un continuum. Afin d’explorer le rôle du stress du RE dans la pathogénèse du diabète, on a étudié deux syndromes génétiques entraînant un diabète néonatal ou à début très précoce. Ces syndromes sont causés par des mutations dans des gènes impliqués dans la fonction du RE (DNAJC3 et YIPF5). En silençant ces gènes in vitro, on a montré que le stress du RE, déclenché soit par une dysfonction des chaperones (DNAJC3), soit par un retard du trafic de protéines du RE vers le Golgi (YIPF5), induit l’apoptose des cellules β.Ces résultats suggèrent que le stress du RE génétique et lipotoxique contribuent à la pathogénèse du diabète. La prévention ou modulation du stress du RE présente donc un potentiel thérapeutique anti-diabétique. Des études futures pourraient permettre de définir des stratégies optimales pour rétablir un profil d’AGL équilibré ou renforcer la fonction du RE, en vue de prévenir la défaillance des cellules β. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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: Le rouge à lèvres est un produit incontournable du marché des cosmétiques. C’est un produit de formulation complexe et aux fonctionnalités multiples, parmi lesquelles la sensorialité est centrale et dépend principalement des corps gras mis en œuvre. Face à la multiplicité des ingrédients disponibles et aux pratiques de formulation s’appuyant largement sur l’expertise empirique des formulateurs, cette thèse répond à une problématique industrielle de mise en place d’une méthodologie de formulation raisonnée pilotée par la fonctionnalité sensorielle. Mettre en place une telle démarche d’ingénierie sensorielle nécessite d’intégrer la connaissance des liens entre la formulation, la structure et les fonctionnalités du produit. Pour ce faire, nous avons proposé une démarche en sept étapes, s’appuyant sur la réalisation d’une formule simplifiée et réaliste. Ce système a permis de structurer une approche hypothético-déductive concernant le rôle de différentes catégories d’ingrédients sur les propriétés sensorielles du produit. Nous avons ainsi pu montrer que les huiles et les cires ont un rôle majeur sur ces propriétés. Les huiles affectent principalement le glissant, le fondant, l’huileux, la douceur, le collant et la présence sur les lèvres. Les cires, quant à elles, ont une influence sur l’opacité et la quantité de rouge à lèvres déposé. Ce travail s’appuie sur une compréhension approfondie des mécanismes physicochimiques à l’origine de la structure du rouge à lèvres, observée à différentes échelles, et des propriétés résultantes. Enfin, sur deux cas concrets d’ingénierie inverse, nous avons validé cette démarche ainsi que les relations entre les propriétés des ingrédients, la structure et les propriétés mécaniques et sensorielles du rouge à lèvres. / Lipstick is a must-have product of the cosmetics market. It is made from a complex formulation and it has multiple functionalities, among which the sensoriality is central and depends mainly on fats and oils used. Given the multiplicity of available ingredients, formulation practices are largely based on the formulators’ empirical expertise. In this industrial context, this thesis aims at setting up a reasoned formulation methodology driven by the sensory functionality. Implementing such a sensory engineering approach requires integrating knowledge of the relationships between formulation, structure and product functionalities. In order to do this, we proposed a seven-step approach, based on the realization of a simplified and realistic formula. This system allowed to structure a deductive reasoning approach concerning the role of different categories of ingredients in the sensory properties of the product. Thanks to this approach, we have shown that oils and waxes have a major role in these properties. The oils mainly affect the slipperiness, the melting quality, the oiliness, the softness, the stickiness and the presence on the lips. Waxes, on the other hand, have an influence on the opacity and the amount of lipstick deposited. This work is based on a thorough understanding of the physicochemical mechanisms at the origin of the structure of lipsticks, observed at different scales, and of the resulting properties. Finally, we validated this approach, as well as the relationships between the properties of the ingredients, the structure and the mechanical and sensory properties of lipsticks, on two concrete cases of reverse engineering.

L’intestin est un organe majeur de l’organisme de par ses fonctions et sa localisation, établissant une barrière active avec un environnement complexe composé du microbiote intestinal, des aliments digérés et d’éléments sécrétés par l’hôte. Outre ses fonctions digestives, absorptives et immuno-modulatrices, l’intestin est également un important organe endocrinien, sécrétant une vingtaine d’hormones régulant des fonctions physiologiques telles que la prise alimentaire, le métabolisme énergétique ou la digestion et le transit intestinal. Ces hormones sont produites par une famille de cellules épithéliales, les cellules entéroendocrines, et sécrétées en réponse à l’activation de récepteurs reconnaissant des éléments du contenu intestinal. En particulier, les cellules entéroendocrines de type L sécrètent GLP-1 et Peptide YY (PYY), impliqués respectivement dans le contrôle de la sécrétion d’insuline et dans la régulation de la prise alimentaire ainsi que le contôle du transit intestinal. Elles sont majoritairement localisées dans l’iléon et le côlon, là où le microbiote intestinal est le plus dense. Le microbiote intestinal permet notamment la fermentation des fibres en acides gras à chaîne courte (AGCC), la production de vitamines, la maturation du système immunitaire de l’hôte et joue lui-même un rôle de barrière contre les pathogènes. Un dialogue entre le microbiote intestinal et l’hôte est nécessaire dans le maintien de l’homéostasie intestinale, nécessitant la reconnaissance par l’hôte de produits bactériens. En particulier, les récepteurs Toll-Like (TLR) permettent la reconnaissance de motifs moléculaires microbiens conservés et sont impliqués dans l’immunité innée de l’hôte. Certains produits bactériens ont également un rôle physiologique tels que les AGCC qui sont une source d’énergie importante pour les colonocytes, en plus d’activer des voies de signalisation. Il a été montré que des régimes riches en fibres, et donc permettant une production accrue d’AGCC, ou plus directement l’administration d’AGCC dans le colon, induit chez l’Homme ou la souris une augmentation des concentrations plasmatiques de PYY, par des mécanismes encore peu compris. En utilisant des lignées cellulaires humaines modèles de cellules entéroendocrines, nous avons caractérisé les effets des AGCC et des motifs bactériens reconnus par les TLR sur l’expression et la sécrétion de PYY et les réponses calciques dans ces cellules. Nous avons pu démontrer que les TLR sont exprimés de manière fonctionnelle, à l’exception de TLR4 et TLR8 dans ces cellules, et que le butyrate augmente leur expression et leur activité. De plus, la stimulation des TLR augmente l’expression de Pyy d’un rapport de 2, mais a peu d’effet sur la sécrétion dans ces cellules. Les AGCC ont des effets divers sur l’expression et la sécrétion de PYY. Alors que le butyrate et le propionate augmentent très fortement l’expression de Pyy, par des rapports respectivement de 120 et 40, par un mécanisme d’inhibition des déacétylases d’histone et de lysine, l’acétate augmente l’expression de Pyy plus modestement par l’activation des récepteurs aux AGCC FFAR2 et FFAR3. L’activation de FFAR2 par les AGCC induit une forte réponse calcique oscillatoire induisant la sécrétion de PYY alors que l’activation de FFAR3 et de GPR109a par le butyrate diminue la concentration calcique cellulaire et réduit les réponses sécrétoires. Ainsi, les AGCC augmentent la production de PYY et régulent sa sécrétion, mais avec et par des effets différents. Ces travaux ont permis de montrer le rôle des cellules entéroendocrines humaines de type L dans la reconnaissance de produits bactériens par l’expression de TLR et par leurs réponses aux AGCCs modulant l’expression et de la sécrétion de PYY. De plus, ces résultats ont déterminés en partie les mécanismes impliqués dans la réponse bénéfique de l’hôte à la consommation de fibres et l’augmentation de la production d’AGCC. / The human gut exerts major functions, mainly due to its localization and by forming an active barrier between a complex environment made of the gut microbiota, digested food products and secreted elements by the host. The main functions of the gut are digestion and absorption of nutrients and it is the first pool of immune cells and a barrier against pathogens, but the gut is also a main endocrine organ secreting more than twenty different hormones. These hormones regulate a wide range physiological functions including food intake, energy metabolism or digestion. Enteroendocrine cells, a sparse family of intestinal epithelial cells, produce and secrete these hormones in response to the activation of a variety of receptors that sense luminal content. Among them, L-cells secrete GLP-1 and Peptide YY (PYY) that are implicated in the regulation of insulin secretion, food intake and intestinal motility. They are mainly found in the distal ileum and in the colon where the microbiota is the densest. Gut microbiota ferments fibers into short chain fatty acids (SCFAs), produces vitamins, participates in regulation of host immune system and is a barrier against pathogens. The cross talk between microbiota and intestinal epithelium is important to maintain the local homeostasis, and is mediated by host receptors recognizing microbial products. Among them, Toll-like receptors (TLRs) recognize conserved microbial associate molecular patterns (MAMPs) and participate to the host innate immunity. Some microbial products also have important functions for the host such has SCFAs that are an important energy substrate for colonocytes and can also activate different signaling pathways. It was shown that fiber-rich diets, increasing production of SCFAs, as well as direct administration of SCFAs in the colon in humans or mice increased PYY plasma levels through mechanisms still undeciphered. Taking advantage of human cell lines as L-cell models, we assessed the different effects of SCFAs and TLR stimulation on PYY expression and secretion and calcium signaling in these cells. We showed that TLRs are functionally expressed in these cells at the exception of TLR4 and TLR8, and that butyrate, one of the three main SCFAs produced by the microbiota increases cell sensitivity to TLR stimulation by increasing their expression. Moreover, TLR stimulation increases Pyy expression by a fold of two but has little effect on secretion. SCFAs differently regulate Pyy expression. Propionate and butyrate highly increase Pyy expression by a fold of 40 and 120 respectively, and their effects are mainly mediated by inhibition of lysine/histone deacetylases whereas acetate increases expression of Pyy by a fold of 1.8 through stimulation of FFAR2 and FFAR3. SCFAs also induce a strong FFAR2-dependent oscillatory response monitoring PYY secretion whereas butyrate via FFAR3 and GPR109a decreases cytosolic calcium concentration and consequently reduces secretory responses. Thus, SCFAs differently increase PYY production and secretion depending of their chain length. Altogether, these results highlight the role human L-cells in microbiota-host crosstalk by sensing microbial products through expression of TLRs and their responses to SCFAs modulating PYY production and secretion. Furthermore, we deciphered some of the mechanisms implicated in beneficial host response to enriched fiber diets and increased production of SCFAs.

Les triglycérides (TG) représentent une réserve énergétique essentielle à de nombreuses cellules. De compositions très variées, ils sont le principal constituant de l’huile destinée à l’alimentation, ou utilisée pour produire différents composés d’intérêt industriel. Les Acyl-CoA : diacylglycérol acyltransférases (DGAT) catalysent l’étape finale et limitante de leur synthèse en incorporant un acide gras sur un diglycéride. Chez les végétaux, il existe trois familles, DGAT1, DGAT2 et DGAT3, ne partageant aucune homologie et pour lesquelles aucune structure n’est connue. Ceci empêche toute amélioration de la qualité des huiles par une approche rationnelle. La contribution des DGAT1 à l’accumulation d’huiles alimentaires a été démontrée. Chez certains végétaux, les DGAT2 ont un rôle prépondérant dans lasynthèse de TG peu communs tels que ceux hydroxylés du ricin permettant de produire des lubrifiants et des bioplastiques. La contribution des DGAT3 à la synthèse des TG reste à déterminer in planta.Nous avons étudié les trois familles de DGAT de la plante modèle Arabidopsis thaliana, appartenant à la famille du colza, ainsi qu’une DGAT1 du palmier à huile, plante de culture industrielle. L’expression en bactéries, en levure modèle ou oléagineuse ainsi que l’étude de lignées de plantes mutantes ont permis de caractériser finement les activités de ces enzymes. La modulation de la composition et du contenu en TG des levures par les DGAT a également démontré l’intérêt de ces enzymes pour la production d’huiles microbiennes à façon. / Triacylglycerols (TAG) are an essential energy storage in many cells. Their composition is diverse; they are the main component of the seed oil for the food industry or used to produce industrial compounds. Acyl-CoA: diacylglycerol acyltransferase (DGAT) catalyze the final and rate-limiting step of TAG synthesis by transferring a fatty acid onto a diacylglycerol. In plants, there are three families, DGAT1, DGAT2 and DGAT3, sharing no homology and of unknown structure. It prevents any improvement of seed oil yield and quality by a rational approach. DGAT1 involvement in edible oil accumulation was demonstrated. In some plants, DGAT2 plays a key role in the synthesis of unusual TAG such as hydroxylated TAG found in castor oil and used to produce lubricants and bioplastics. DGAT3 contribution to TAG biosynthesis has not been demonstrated in planta. We studied three families of DGAT from the model plant Arabidopsis thaliana, belonging to the same family as oilseed rape, and a DGAT1 from oil palm, an industrial crop. DGAT expression in bacteria, yeasts and the study of mutant plant lines allowed us to characterize their activities. The modulation of yeast TAG content and composition induced by DGAT expression demonstrated the value of these enzymes for the production of tailored microbial oils.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie caractérisée par des épisodes d’hypoxie intermittente (HI) nocturnes et est un problème de santé publique par sa prévalence dans la population générale (5-20%) et ses nombreuses complications métaboliques et cardiovasculaires. La répétition des épisodes d’HI est considérée comme le facteur principal responsable de cette morbidité cardiovasculaire dont l’athérosclérose fait partie. Le traitement de référence du SAOS par la pression positive continue présente dans certains cas une efficacité limitée, en particulier sur les conséquences cardiovasculaires qui nécessitent d’autres thérapeutiques plus spécifiques. Les mécanismes reliant SAOS et athérosclérose ne sont pas encore totalement connus. Cependant, des perturbations du métabolisme des acides gras (AG) en lien avec le processus athéromateux ont déjà été rapportées au cours du SAOS. Elles concernent en particulier le métabolisme de l’acide arachidonique (AG n-6) avec une augmentation d’eicosanoïdes pro-inflammatoires. Par ailleurs, les AG n-3 peuvent avoir une influence sur le développement et la progression des maladies cardiovasculaires, notamment grâce à une modification de la balance AG n-6 / AG n-3. Ainsi l’objectif de ce travail a donc été dans un premier temps de caractériser expérimentalement l’effet d’une supplémentation en AG n-3 sur le développement de l’athérosclérose dans le contexte d’HIC, et d’évaluer cliniquement la distribution AG n-6 / AG n-3 au niveau érythrocytaire chez des patients atteints d’un SAOS. Nous avons démontré que la supplémentation en AG n-3 permet de prévenir l’accélération de l’athérosclérose dans le contexte de l’HIC et est associée à une modulation de l’expression de certains médiateurs inflammatoires. Ces résultats prometteurs incitent à envisager une étude interventionnelle chez les patients SAOS. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au métabolisme des AG, via la β-oxydation mitochondriale, et aux métabolites intermédiaires produits, les acylcarnitines (ACs). Ces métabolites sont de plus en plus étudiés dans le contexte des pathologies cardiovasculaires. Nous avons étudié l’impact du SAOS sur la β-oxydation et ses conséquences sur la fonction vasculaire. L’étude de ces métabolites semble prometteuse et permettra peut-être l’émergence de marqueurs biologiques en relation avec l’état cardiovasculaire des patients. / Obstructive sleep apnea (OSA) syndrome is a disease characterized by recurrent episodes of nocturnal intermittent hypoxia (IH). OSA is a major public health problem due to its frequency in general population (5 to 20%) and its numerous metabolic and cardiovascular complications. Repetitive apneas lead to IH which is responsible of early atherosclerosis and cardiovascular complications. Gold standard treatment of OSA, that is to say continuous positive airway pressure, has poor effects on OSA cardiovascular consequences in some patients, underlining the need of alternative therapeutic strategies. Underlying mechanisms linking OSA to atherosclerosis are still poorly understood. Nevertheless, a link between polyunsaturated fatty acids (PUFAs) metabolism changes and atheromatous process has already been report during OSA syndrome. Arachidonic acid (n-6 PUFA) metabolism leads to increased biosynthesis of pro-inflammatory eicosanoids during OSA. Moreover, n-3 PUFAs influence cardiovascular complications progression especially by modifying n-6 FA / n-3 FA balance. The aim of this work was first to evaluate the influence of n-3 PUFAs supplementation on a CIH induced atherosclerosis progression model, and to clinically evaluate erythrocyte n-6 PUFA / n-3 PUFA distribution in OSA patients. We have shown that n-3 PUFAs supplementation prevents atherosclerosis acceleration in CIH exposed mice and is associated with a modulation of inflammatory mediators. These promising results encourage us to consider an interventional clinical study in OSA patients. In a second time, we have studied FA mitochondrial β-oxidation metabolism via acylcarnitines (ACs) metabolites. These ACs are increasingly studied especially in cardiovascular diseases context. OSA impact on β-oxidation metabolism and its vascular function consequences have been evaluated. ACs study is promising and will perhaps allow biological markers emergence in relation to cardiovascular pattern.