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Orientador : Profª. Drª. Maria Lucia Pedroso / Coorientador : Profª. Drª. Claudia Ivantes / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 25/05/2012 / Inclui referências : f. 28-32 / Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma das principais causas de doença hepática no momento, e provavelmente será a principal doença hepática do futuro. Clinicamente, as suas características clínicas vão desde à esteatose hepática simples até a esteatohepatite, que pode ter um pior prognóstico e progredir para fase final doença hepática. O objetivo deste estudo é avaliar o desempenho de modelos matemáticos utilizados no diagnóstico não invasivo de fibrose hepática em pacientes com DHGNA para determinar quando o paciente precisa ser encaminhado para um hepatologista. Foram analisados os pacientes encaminhados pelos endocrinologistas aos serviços ambulatoriais de hepatologia de dois hospitais de Curitiba, Brasil, durante um período de 72 meses. Os resultados calculados utilizando os modelos de avaliação da fibrose hepática APRI, FIB 4, FORNS e NAFLD Fibrosis Score foram analisados e comparados com estadiamento histológico desta população. Sessenta e sete pacientes com NAFLD foram analisados. Quarenta e dois (62,68%) eram do sexo feminino, com idade média de 54,76 ± 9,63 anos, índice de massa corporal médio de 31,42 ± 5,64 e 59 (88,05%) dos 67 casos com intolerância à glicose ou diabetes. O diagnóstico de esteatohepatite foi feito em 45 (76,27%) dos 59 pacientes biopsiados, sendo diagnosticada fibrose hepática avançada (estádios 3 e 4) em 18 (26,86%) dos 67 pacientes da população estudada. Os modelos FIB 4 e NAFLD Fibrosis Score apresentaram alto valor preditivo negativo (93,48% e 93,61%, respectivamente) em pacientes com fibrose hepática grave (estádios 3 e 4). Em conclusão, o uso dos modelos FIB 4 e NAFLD Fibrosis Score em pacientes com NAFLD permite excluir um diagnóstico de doença hepática grave. Palavras-chave: DHGNA; esteatohepatite não-alcoólica, modelos matemáticos, fibrose hepática / Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major cause of liver disease at the time, and will probably be the main hepatic disease of the future. Clinically its clinical features range from simple hepatic steatosis to steatohepaititis, which may have a worse prognosis and progress to end stage liver disease. The objective of this study is to evaluate the performance of mathematical models used in non-invasive diagnosis of liver fibrosis NAFLD patients to determine when the patient needs to be referred to a hepatologist. Patients referred by endocrinologists to the liver outpatient departments in two hospitals in Curitiba, Brazil, over a 72-month period were analyzed. The results calculated using the APRI, FIB 4, FORNS and NAFLD Fibrosis Score non-invasive liver fibrosis assessment models were analyzed and compared with histological staging of this population. Sixty-seven patients with NAFLD were analyzed. Forty-two of them (62.68%) were female, mean age was 54.76 (±9.63) years, mean body mass index 31.42 (±5.64) and 59 (88.05%) of the 67 cases had glucose intolerance or diabetes. A diagnosis of steatohepatitis was made in 45 (76.27%) of the 59 biopsied patients, and advanced liver fibrosis (stages 3 and 4) was diagnosed in 18 (26.86%) of the 67 patients in the study population. The FIB 4 and NAFLD Fibrosis Score models had a high negative predictive value (93.48% and 93.61%, respectively) in patients with severe liver fibrosis (stages 3 and 4). In conclusion, use of the FIB 4 and NAFLD Fibrosis Score models in NAFLD patients allows a diagnosis of severe liver disease to be excluded. Keyword: NAFLD; nonalcoholic steatohepatitis; mathematical model; liver fibrosis.

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Submitted by Natalia Vieira (natalia.vieira@famerp.br) on 2016-05-20T17:39:42Z No. of bitstreams: 1 giovannazanellisilva_dissert.pdf: 2457622 bytes, checksum: 3faf263a6839bd66d93d3bcefc887385 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-20T17:39:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 giovannazanellisilva_dissert.pdf: 2457622 bytes, checksum: 3faf263a6839bd66d93d3bcefc887385 (MD5) Previous issue date: 2015-11-27 / Introduction: Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is characterized by an increase in intracellular content of triglycerides; its prevalence worldwidely is nearly 20-30% of the population. This disease has spectral nature that includes steatosis and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in the absence of significant alcohol consumption. Although NAFLD may remain as a stable disease for longer periods, this condition may progress to advanced stages of cirrhosis and liver cancer. Diabetes Mellitus Type 2, insulin resistance and obesity are important risk factors, among others, for development of NAFLD, and are directly related to sedentary lifestyle and inappropriate eating habits. Thus, alteration in lifestyle, changes in eating habits and regular physical activity play a fundamental role in treating this disease. Aim: To evaluate the effectiveness of hypocaloric diet for the treatment of NASH as well as adherence to treatment. Methods: This is a prospective longitudinal open cohort study, in which 26 NASH patients were divided into 2 group: 15 patients in the control group and 11 patients in the treatment group which were followed up for 6 months. Both groups were diagnosed by liver biopsy. The treatment group was a given lifestyle change program with supervised low-calorie diet (20-25 kcal / kg actual weight / day), monitored exercise, standard treatment of metabolic syndrome and drug maintenance treatment with metformin and N- acetylcysteine. The control group received general guidelines on diet and weight loss, encouragement to practice physical exercise, standard treatment of metabolic syndrome and maintenance of drug treatment with metformin. Criteria for inclusion: patients with at least one of the component of metabolic syndrome; BMI ≥ 25 and ≤ 40 kg /m² and sedentary for at least three months. Criteria for exclusion: other concomitant liver diseases, alcohol intake greater than or equal to 21 drinks / week, or 140 g / day for men and 14 drinks / week or 70g / day for women, medication known to be associated with NAFLD, untreated hypothyroidism or hyperthyroidism, previous bariatric surgery, or uncontrolled psychiatric disorder. Diagnostic criteria: the diagnosis of NASH was done by liver biopsy in patients with steatosis on ultrasound or MRI and at least one risk factor for advanced fibrosis into the period up to one year before entering the study. The lifestyle change program in the treatment group had a weight loss goal of 5% or more of their initial weight within six months. Evaluation criteria: a monthly basis applied the clinical evaluation protocol and on a quarterly basis the laboratorial, according to the following variables: weight, height, body mass index, waist circumference, hip circumference, aminotransferase levels, gamma GT, total cholesterol and fractions, triglycerides. Statistical analysis: the descriptive variables were expressed as frequency, mean or median, standard deviation and variation as applicable. The Student t test and Mann-Whitney test were used for comparative analysis. It was admitted confidence interval of 95% and a significance level of P <0.05. Results: Of the 15 patients enrolled with a diagnosis of NASH who were submitted to nutritional treatment, 12 patients completed the six month follow-up of the study. The average age was 51.42 years ± 8.50, being 08 (66%) women and 04 (33%) men. Of this total, only one patient refused to carry out physical activity. Two (17%) among the 12 participants who completed the six month follow-up reached the percentage of expected weight loss. The average percentage of adaptation to the proposed diet was 82.93% ± 13.51%. Conclusion: The lifestyle change program tested for six months associated with NASH treatment, was not effective for clinical and biochemical improvement even with satisfactory adherence by most patients. Our data point out to the potential role of more restrictive diets and intensive supervision in this context combined with multidisciplinary team for the treatment of NASH. This real-life study produced crucial information for readjustment of the multidisciplinary treatment protocol for patients followed up in the service. / Introducao: A doenca hepatica gordurosa nao alcoolica (DHGNA) e caracterizada pelo aumento do conteudo intracelular de triglicerideos, com prevalencia mundial de aproximadamente 20 a 30% da populacao. Esta doenca tem natureza espectral que engloba esteatose e esteatohepatite nao-alcoolica (NASH), na ausencia de consumo significante de alcool. Embora DHGNA possa permanecer como uma doenca estavel por longos periodos, esta condicao pode progredir para estagios avancados de cirrose e cancer de figado. O Diabetes Mellitus Tipo 2, resistencia a insulina e obesidade sao importantes fatores de risco, dentre outros, para desenvolvimento da DHGNA, e estao diretamente relacionadas ao estilo de vida sedentario e habitos alimentares inapropriados. Dessa forma, alteracao no estilo de vida, mudancas nos habitos alimentares e atividade fisica regular tem papel fundamental no tratamento desta doenca. Objetivo: Avaliar a eficacia da dieta hipocalorica durante o tratamento do NASH, assim como, a adesao ao tratamento instituido. Metodo e Casuistica: Trata-se de um estudo de coorte aberto prospectivo, longitudinal, no qual foram incluidos consecutivamente 26 pacientes, divididos em dois grupos: 15 pacientes no grupo tratamento e 11 pacientes no grupo controle acompanhados durante 6 meses. Ambos tinham diagnostico de NASH por biopsia. O grupo tratamento recebeu programa de mudanca no estilo de vida com dieta hipocalorica supervisionada (20 - 25 kcal/kg de peso atual/dia), exercicio fisico supervisionado, tratamento padrao dos componentes da sindrome metabolica e manutencao de tratamento medicamentoso com metformina e N-acetilcisteina. O grupo controle recebeu orientacoes gerais de dieta e perda de peso, estimulo a pratica de exercicio fisico, tratamento padrao dos componentes da sindrome metabolica e manutencao do tratamento medicamentoso com metformina. Criterios de inclusao: portadores de pelo menos uma caracteristica de sindrome metabolica, IMC . 25 e . 40kg/m2, e sedentarios por no minimo tres meses. Criterios de exclusao: outras doencas hepaticas concomitantes, ingestao alcoolica igual ou superior a 21 doses/semana ou 140g/dia para homens e 14 doses/semana ou 70g/dia para mulheres, medicacao conhecidamente relacionada com DHGNA, hipotireoidismo ou hipertireoidismo nao tratados, pos operatorio de cirurgia bariatrica, compulsao alimentar ou outro disturbio psiquiatrico nao controlado. Criterios diagnosticos: o diagnostico de NASH foi feito por biopsia de figado em pacientes portadores de esteatose ao ultrassom ou ressonancia magnetica e pelo menos um fator de risco para fibrose avancada, no periodo de ate 1 ano antes da entrada no estudo. Programa de mudanca no estilo de vida no grupo tratado teve como meta a reducao minima ou superior a 5% de seu peso inicial no periodo de seis meses. Criterios de avaliacao: aplicado mensalmente o protocolo de avaliacao clinica e trimestralmente o laboratorial, de acordo com as seguintes variaveis: peso, altura, indice de massa corporal, circunferencia abdominal, circunferencia do quadril, niveis de aminotransferases, gama GT, colesterol total e fracoes, triglicerideos. Analise estatistica: as variaveis descritivas foram expressas em frequencia, media ou mediana, desvio padrao e variacao conforme aplicaveis. Foram utilizados os testes t de Student e teste de Mann-Whitney para analises comparativas. Foi admitido intervalo de confianca de 95% e nivel de significancia para P<0,05. Resultados: Dos 15 pacientes incluidos com diagnostico de NASH que foram submetidos ao programa de mudanca no estilo de vida, 12 pacientes concluiram o acompanhamento de 6 meses do estudo. A idade média foi de 51,42 anos ± 8,50, sendo 08 (66%) pessoas do gênero feminino e 04(33%) do gênero masculino. Deste total, apenas um paciente negou a realização de atividade física. Dois (17%) participantes dentre os 12 que concluíram os seis meses de acompanhamento atingiram a porcentagem de perda de peso esperada. A média da porcentagem de adequação à dieta proposta dos participantes do estudo encontrada foi de 82,93% ± 13,51%. Conclusão: O programa de mudança no estilo de vida testado durante seis meses associado ao tratamento do NASH, não foi eficaz para a melhora clínica e bioquímica mesmo com adesão satisfatória pela maioria dos pacientes. Este estudo de vida real produziu informações de fundamental importância para readequação do protocolo de atendimento multidisciplinar dos pacientes em acompanhamento no serviço.

Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2018-01-08T16:01:25Z No. of bitstreams: 1 viniciusdelimafreitas_tese.pdf: 8494219 bytes, checksum: 35b61ce25b380b2ebf2433cf44ff18e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-08T16:01:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 viniciusdelimafreitas_tese.pdf: 8494219 bytes, checksum: 35b61ce25b380b2ebf2433cf44ff18e5 (MD5) Previous issue date: 2017-05-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Introduction: The prevalence of hepatic steatosis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the Brazilian population is not known, and there are few studies about this disease in the country. Lifestyle modification, including physical activity and exercise are first line recommendation for the tratment of patients with NAFLD. Aim: To evaluate the efficacy of the Supervised physical activity and exercise program on-site and distance-supervised with duration of 12-month for patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Methods: This is a prospective, longitudinal, open cohort study including consecutive patients who had a histological diagnosis of NASH in the last 12 months and who were followed up at the outpatient NAFLD clinic. Exclusion criteria were: patients with concomitant liver diseases who could lead to steatosis; history or active significant alcohol intake such as equal or greater than 210g / week for men and 140g / week for women; drugs known to be related to NAFLD; untreated hypo or hyperthyroidism; pevious bariatric surgery; obesity equal or greater than grade III; binge eating or other uncontrolled psychiatric disorder. The patients were studied withing a pre-stated protocol study including clinical and laboratory evaluation, as well as the Baecke questionnaire and the six minute walk test (6MWT), before and after participation in the physical conditioning program. Descriptive statistics, Student's tes and the Mann-Whitney test, were performed for parametric and non-parametric variables as apropriated. The significance level adopted was p-value >0.05. Results: From the 15 included patients, three of them did not complete the multidisciplinary program during the 12-month study period. Thus, the total sample analyzed was 11 patients, that is, 73.33% of included patients. The 5% goal for body weight loss was not reached, however low density lipoprotein (LDL) presented significant reduction at the end of the study (p = 0.0130). The distance-supervised program was chosen by all patients and walking was the main physical activity (66.67%), followed by soccer. The 6-min walk distance (6MWD) was sgnificantly higher at trhee and six month when compared with basal distance at the entry of the study. Conclusion: The distancesupervised physical activity and exercise program had high adherence and was effective in improving the functional capacity for patitients with NASH. On the other hand, there was partial improvement for biochemical and antropometric variables. Aditionally, this is a distance-supervised life-style modification program with low cost and high potential cost-benefit for patients with DHGNA and NASH attended on the National Health System. / Introdução: A prevalência da Esteatose Hepática (EH) e da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) na população brasileira não é conhecida, e são poucos os estudos sobre esta doença no país. A mudança no estilo de vida representa a principal recomendação para o tratamento da DHGNA, assim, a atividade física e o exercício físico são ferramentas eficientes no combate à dislipidemia e acúmulo de gordura no fígado. Objetivo: Avaliar os efeitos do programa de condicionamento físico supervisionado in loco e supervisionado à distância com duração de 12 meses em pacientes com Esteatohepatite não alcoólica (NASH). Casuística e Método: Trata-se de um estudo de coorte aberto prospectivo, longitudinal, no qual foram estudados, pacientes em acompanhamento nos ambulatórios de DHGNA do Hospital de Base de São José do Rio Preto, que tiveram o diagnóstico histológico de NASH nos últimos 12 meses. Os critérios de exclusão apresentados foram: pacientes com outras doenças hepáticas concomitantes que possam cursar com esteatose; história prévia de ingestão alcoólica igual ou superior a 210g/semana para homens e 140g/semana para mulheres; medicação conhecidamente relacionada com a etiologia de DHGNA; hipotireoidismo ou hipertireoidismo não tratado; pós-operatório de cirurgia bariátrica; obesidade maior ou igual ao grau III; compulsão alimentar ou outro distúrbio psiquiátrico não controlado. Os pacientes foram analisados em protocolo de avaliação clínica e laboratorial, como o questionário de Baecke e o Teste de Caminhada de 6 minutos (TC6), antes e após a participação no programa de condicionamento físico em estudo. A estatística descritiva foi composta pelas variáveis paramétricas e não paramétricas (média, desvio padrão). As comparações entre os valores basais e, após a intervenção do programa de condicionamento físico foram efetuadas pelo teste t de Student (dados pareados) e teste não paramétrico de Mann-Whitney, com nível de significância (valores de p) inferior a 0,05. Resultados: Dos 15 pacientes incluídos no estudo, três pacientes não concluíram o programa multidisciplinar no período de 12 meses. Assim, a amostra total analisada foi de 11 pacientes, isto é, 73,33% dos incluídos no estudo. O programa supervisionado a distância foi escolhido por todos os pacientes avaliados tendo a caminhada como atividade física mais praticada (66,67%), seguido do futebol. A meta de perda de 5% do peso corporal não foi atingida ao final do estudo, e a lipoproteína plasmática de baixa densidade (LDL) apresentou redução significante (Tempo 4, p=0,0130) durante o estudo. A Distância Percorrida no Teste (DTC6) foi maior nos Tempos 1 e 2 quando comparado ao Tempo 0, com diferença significante (p < 0,05). Conclusão: O programa de condicionamento físico supervisionado à distância teve alta adesão e foi eficaz para a melhora da capacidade funcional de pacientes com NASH. A melhora foi parcial para os parâmetros bioquímicos e antropométricos. Adicionalmente, este programa de condicionamento físico, monitorado à distância, tem baixo custo e é de facil implantação no Sistema Único de Saúde, com alto potencial de custo-benefício para pacientes com DHGNA e NASH, que poderão ser maiores a longo prazo.

Orientador: Roberto Carlos Burini / Coorientador: Carlos Antonio Caramoni / Resumo: A Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) se refere ao acúmulo de gordura hepática e pode evoluir para esteatohepatite, fibrose, cirrose e hepatocarcinoma. O principal fator que leva ao acúmulo de gordura hepática é a obesidade, principalmente visceral. Para o controle da doença deve-se focar na mudança do estilo de vida com associação entre prática de exercício físico e intervenção nutricional. Esse estudo teve como objetivo avaliar o consumo adequado de fibras associado a programa superviosionado para modificação do estilo de vida em relação aos parâmetros relacionados à DHGNA, comparado a indivíduos praticantes de exercício físico sem adequação alimentar em 20 semanas. Foram randomizados dois grupos (intervenção e controle) sendo ambos participantes de protocolo de exercício físico. O grupo intervenção teve seu consumo de fibras adequado para 25g/dia. Foram realizadas avaliações antropométricas com peso, estatura, índice de massa corporal (IMC), circunferência abdominal (CA), circunferência do quadril (CQ), diâmetro abdominal sagital (DAS), percentual de gordura corporal e percentual de massa muscular. Para avaliação do consumo alimentar foram aplicados três recordatórios de 24 horas. Foram coletados e avaliados dados demográficos e através de coleta sanguínea foram avaliados os parâmetros: glicemia de jejum, colesterol total, apolipoproteína de baixa densidade (LDL), apolipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídios, enzimas hepáticas (gama glutamiltransfer... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Not available / Mestre

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino complexo, associado a resistência insulínica, hiperinsulinemia, obesidade, acúmulo de gordura visceral e dislipidemia. Essas alterações podem levar a aumento de risco de doenças como \"diabetes mellitus\", doenças cardiovasculares, esteatose hepática ou até mesmo esteato-hepatite. Em ratas, o excesso de androgênios ou estrogênios no período neonatal induz a alterações metabólicas e reprodutivas similares às observadas na SOP em humanos. O objetivo deste estudo é analisar os efeitos da exposição neonatal à testosterona e ao estrogênio no fígado de ratas adultas. Para isso foram utilizadas 30 ratas, divididas em três grupos de 10 animais cada. Foi administrada por via subcutânea, entre 1 e 3 dias de vida, uma única dose dos seguintes compostos: 0,1 mL de óleo de oliva (veículo) - grupo Controle (n=10); propionato de testosterona (1,25 mg/0,1mL de veículo) - grupo Testosterona (n=10); benzoato de estradiol (0,5 mg/0,1mL de veículo) - grupo Estradiol (n=10), de acordo com o grupo a que pertenciam. Após cerca de 90 dias, os animais foram sacrificados, sendo retirados fragmentos do fígado que foram preparados para análise da metabolômica e da histomorfologia. Histologicamente, o fígado dos animais do grupo testosterona apresentaram maior infiltração gordurosa e infiltrado inflamatório; e do grupo estradiol apresentou hepatócitos binucleados, além do aumento do volume nuclear. Houve, no grupo testosterona modificações no perfil metabolômico ligadas a maior resistência à insulia e maior risco para diabete. O grupo exposto ao estrogênio apresentou alterações relacionadas ao metabolismo e síntese de lipídeos. Nossos resultados sugerem que os riscos metabólicos associados à SOP podem ter origem e mecanismos diferentes / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex endocrine disorder associated with insulin resistance, hyperinsulinemia, central obesity, accumulation of visceral fat and dyslipidemia. Those changes can lead to increased risk of diseases such as diabetes mellitus, cardiovascular disease, nonalcoholic fat liver disease or even nonalcoholic steatohepatitis. In rats, the excess of androgens or estrogens in the neonatal period leads to metabolic and reproductive alterations similar to those observed in SOP in humans. The objective of this study is to analyze the effects of exposure to neonatal testosterone and estrogen in the liver of adult rats. For this we used 30 female rats, sorted into three groups of 10 animals each. It was administered subcutaneously between 1 and 3 days of age a single dose of the following compounds: 0.1 mL olive oil (vehicle) - Control Group (n = 10); testosterone propionate (1.25 mg / 0.1 mL vehicle) - Testosterone (n = 10); estradiol benzoate (0.5 mg / 0.1 mL vehicle) - Estradiol group (n = 10). After 90 days, the animals were sacrificed, and the liver removed fragments were prepared for analysis of metabolomics and histomorphometry. Histologically, the testosterone group displayed greater fat deposition and higher degree of inflammatory infiltration. The estradiol group had binucleate hepatocytes and increased nuclear volume. Testosterone group showed changes in the metabolomic profile linked to increased insulin resistance and increased risk for diabetes mellitus. The group exposed to estrogen showed changes related to metabolism and synthesis of lipids. Our results indicate that the metabolic risks associated with PCOS may have origin and different mechanisms

Introdução: A hiperferritinemia (HF) pode refletir o estado inflamatório do paciente com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e obesidade, porém em cerca de 33% reflete uma real sobrecarga de ferro hepática. A síndrome dismetabólica relacionada ao depósito de ferro (SDDF) é caracterizada por HF, saturação de transferrina normal, alterações metabólicas e um discreto depósito de ferro hepático. O método padrão ouro para o diagnóstico de sobrecarga de ferro é a biópsia hepática. Por se tratar de método invasivo, novos métodos se tornam necessários. Dentre eles a ressonância nuclear magnética (RM) é o mais disponível. Pacientes e Métodos: O presente estudo avaliou pacientes com HF, excesso de peso, e DHGNA comprovada por biópsia hepática. Os pacientes realizaram RM pela técnica de relaxometria (análise de gordura/ferro - máquina 3T), dosagem de marcadores inflamatórios (IL-6 e TNF-alfa), análise da expressão das subunidades da ferritina (FP - cadeia pesada e FL - cadeia leve) e dosagem de hepcidina. Os dados foram comparados com a biópsia hepática. Estes pacientes foram classificados segundo os níveis de ferritina e siderose. Foram classificados em ferritina normal (FN), hiperferritinemia dismetabólica (HFD) e SDDF. O grupo de FN foi caracterizado por ferritina < 200 ng/mL em mulheres e 300 ng/mL em homens, já os pacientes do grupo HFD têm níveis elevados de ferritina e ausência de siderose hepática. Os pacientes também foram avaliados considerando somente a siderose hepática. Resultados: Foram avaliados 152 pacientes com DHGNA comprovada pela biópsia hepática, sendo 67 incluídos no estudo. A frequência de SDDF e HFD foi de 37% e 16%, respectivamente. O nível de corte da ferritina sérica, a fim de identificar depósito de ferro, foi de 180.4 ng/mL para mulheres (sensibilidade de 76,9%, especificidade de 64,3%) e 350,7 ng/mL para homens (sensibilidade de 72,7% e especificidade de 75,5%). Os pacientes com SDDF E HFD não apresentaram piores características metabólicas e histológicas. Os níveis de hepcidina foram maiores nos grupos SDDF E HFD, se correlacionando com o conteúdo de ferro hepático quando > 30,2 ng/mL. Os marcadores inflamatórios (IL-6 e TNF-alfa) foram semelhantes entre os grupos. A expressão de FP e FL se comportaram de modo semelhante entre os grupos. A FL se correlacionou com síndrome metabólica e circunferência abdominal, enquanto a FP se correlaciona com níveis maiores de esteatose. A RM foi capaz de identificar o conteúdo de ferro destes pacientes, sendo o ponto de corte de R2* 58,9s-1. A porcentagem de gordura, identificada pela RM, foi de 17% nos grupos HFD e SDDF e de 13% no grupo FN. Conclusão: 1) RM utilizando a técnica de relaxometria com correção da interferência de gordura se mostrou acurado na avaliação de discreto depósito de ferro em pacientes com SDDF; 2) HF pode refletir depósito de ferro hepático quando acima de 180,4 ng/mL para mulheres e 350,7 ng/mL para homens, não foi encontrada relação entre HF e características piores metabólicas ou histológicas; 3) FL se correlacionou com síndrome metabólica e circunferência abdominal, enquanto a FP se correlaciona com esteatose; 4) Hepcidina se correlacionou com siderose e ferritina sérica nos pacientes com DHGNA / Introduction: Hyperferritinemia (HF) may reflect the inflammatory status of patients with NAFLD and obesity, but about 33 % reflects a real hepatic iron overload. The dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS) definition is HF, normal transferrin saturation, and mild hepatic iron overload in a patient with metabolic disorders. The gold standard for diagnosis of iron overload is the liver biopsy. As it is an invasive method, new methods are necessary. Among them, magnetic resonance imaging (MRI) is the most available one. Patients and Methods: This study evaluated patients with HF, overweight and NAFLD. All patients were submitted to liver biopsy. MRI relaxometry (fat/iron analysis - 3T machine), measurement of inflammatory markers (TNF-alpha and IL-6), analysis of the expression of ferritin light and heavy chain subunits (FL and FP) and serum hepcidin were held. Data were correlated with liver biopsy. The patients were classified considering the ferritin levels and siderosis. They were classified in three groups: normal ferritin (NF), dysmetabolic hyperferrinemia (DHF) and DIOS. The NF group has serum ferritin (SF) below 200 ng/dL for women and 300 ng/dL for men, DHF must have SF above those values and negative siderosis, and DIOS have hyperferritinemia and positive siderosis. They are also classified considering only the iron status Results: 152 biopsy-proven NAFLD patients were screened but only 67 were included in this study. DIOS and HFD frequency in our sample were 37% and 16%, respectively. The cut-off of ferritin levels were correlated with iron overload in liver biopsy was 180.4 ng/mL for women (sensibility of 76.9% and specificity of 64.3%) and 350 ng/mL for men (sensibility of 72.7% and specificity of 75.5%). Although, DHF and DIOS patients did not have worst metabolic or histological characteristics, hepcidin levels were higher in DHF and DIOS groups, correlating with hepatic siderosis when hepcidin is above 30,2 ng/mL. The inflammatory markers (IL- 6 and TNF-alpha) were similar among the groups. The expression of FP and FL were similar in role sample. FL correlates with metabolic syndrome and abdominal circumference, while FP correlates with in higher fat scores. The MRI was able to identify mild iron overload. The R2* cut off level was 58,9 s -1. The fat percentage in DIOS and HFD was of 17% each and in NF 13%. Conclusion: 1) MRI using relaxometry method is accurate to evaluate mild iron overload in DIOS patients; 2) HF may reflect iron overload when above 180.4 ng/mL for women and 350.7 ng/mL for men, however, this study didn´t find correlation between HF and insulin resistance and worst NAFLD histological characteristics; 3) FL correlates with metabolic syndrome and abdominal circumference while FP correlates with in higher fat scores 4) Hepcidin correlates with iron and serum ferritin in NAFLD patients

Introdução e Objetivos: A Doença hepática gordurosa não alcóolica (DHGNA) é claramente marcada por influência ambiental, no entanto, fatores genéticos têm sido associados a progressão para formas mais graves de DHGNA. O estresse oxidativo tem sido cada vez mais enfatizado nesta evolução e o sistema NADPH parece ser uma importante fonte de produção de espécies reativas de oxigênio. O papel dos polimorfismos do sistema NADPH nessa população e sua possível relação com progressão de doença e síndrome metabólica são desconhecidos. Desta maneira, investigamos dois polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na região reguladora dos genes que codificam a NADPH oxidase 4 subunidade catalítica (NOX4) e sua subunidade regulatória p22phox (CYBA) e sua relação com variáveis histológicas e bioquímicas em pacientes com DHGNA. Métodos: 207 pacientes com DHGNA com biópsia hepática (esteatose=27; esteato-hepatite=180), sendo (70% do sexo feminino), foram genotipados para SNPs da Nox4 (rs3017887) e CYBA -675 T/A. O DNA genômico foi extraído a partir de células do sangue periférico e a genotipagem foi realizada utilizando primers específicos e sondas fluorescentes marcadas por sequenciamento. A análise histológica foi baseada na classificação de Kleiner et al (2005). Todos os pacientes eram negativos para os marcadores de hepatites virais, doença de Wilson, hemocromatose, doenças auto-imunes e tinham ingestão diária de álcool < 100 g/semana. Resultados:Associação do CYBA -675 T/A com triglicerídeos foi observada: 176,87 ± 12,93 (TT) versus 228,70 ± 21,66 (XA), p = 0,007 . Quando a população é estratificada, a associação aparece apenas entre os pacientes que possuem esteatohepatite não alcoólica (EHNA). Foi observada uma associação do CYBA-675 T / A com HDL: 48,05 ± 1,71 (TT) vs 41,70 ± 2,91 (TA) vs 28,03 ± 9,47 mg / dL (AA), p = 0,001. Quando a população é estratificada, a associação aparece apenas entre os pacientes que possuem EHNA. Quando se estudou o SNP no gene da NOX4, observou-se associação com ALT (CA + AA: 60,10 ± 6,01 U/L vs CC: 44,23 ± 4,36 U/L; P = 0,02). Porém, quando a população foi estratificada em esteatose e EHNA não se verificou diferença estatisticamente significante na frequência dos genótipos. Não houve associação de SNPs de genes que codificam proteínas do sistema NADPH oxidase nos genes CYBA (não registrado) e Nox4 (rs 3017887) e a presença de EHNA, nos portadores de DHGNA. Quanto aos resultados clínicos, observou-se que os graus de fibrose mais avançados ocorreram em pacientes com diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2 (66,9% vs 37,5%; p= 0,007), além de serem mais obesos (32,2% vs 29%; p=0,003). Além disso, os níveis séricos de glicose e insulina aumentaram significantemente, de acordo com a presença de EHNA. A frequência da SM foi significativamente maior em pacientes com EHNA. Conclusões: 1) Houve associação entre a presença do genótipo CC na Nox4 SNP com uma maior concentração de ALT na população em geral 2) Houve associação entre a presença do genótipo AA no polimorfismo do gene -675 T/A CYBA com uma maior concentração de TGL e menor de HDL, nos pacientes com EHNA 3) Houve associação entre a presença de síndrome metabólica e graus avançados de fibrose hepática em portadores de DHGNA. No entanto, a amostra deve ser ampliada para confirmar estas associações, bem como, para melhor explorar possíveis relações com escores de fibrose e inflamação / Background/Aims: Oxidative stress has been implicated in progression to severe forms of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NADPH oxidase appears to be an important source of production of reactive oxygen species. We investigated by the first time two single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the regulatory region of genes encoding the NADPH oxidase 4 (NOX4) and p22phox (CYBA) in NAFLD. Methods: 207 biopsy-proven NAFLD patients (27 = steatosis; 180= NASH) were evaluated. Genomic DNA was extracted from peripheral blood cells and on Nox4 and CYBA polymorphisms were determined by direct sequencing of PCR. All the patients were negative for markers of viral hepatitis, Metabolic diseases, autoimmune diseases and had daily intake of alcohol < 100 g/week. Results: An association of CYBA -675 T / A with triglycerides was observed: 176.87 ± 12.93 (TT) versus 228.70 ± 21.66 (XA), mean ± SEM, p = 0.007. When the population is stratified, the association appears only among patients who have non-alcoholic steatohepatitis (NASH). An association of CYBA-675 T/A with HDL was observed: 48.05 ± 1.71 (TT) vs 41.70 ± 2.91 (TA) vs 28.03 ± 9.47 mg/dL (AA), mean ± SEM, p = 0.001. When the population is stratified, the association appears only among patients who have NASH. When the NOX4 (rs 3017887) gene was studied, there was association with ALT (CA + AA: 60.10 ± 6.01 U / L vs CC: 44.23 ± 4.36 U/L; P = 0, 02). However, when the population was stratified in steatosis and NASH, there was no statistically significant difference in the frequency of genotypes. There was no association of SNPs from genes encoding NADPH oxidase system proteins in the CYBA (unregistered) and Nox4 (rs 3017887) genes and the presence of NASH in the DHGNA carriers. Regarding the clinical results, it was observed that the most advanced degrees of fibrosis occurred in patients diagnosed with Type 2 Diabetes Mellitus (66.9% vs 37.5%, p = 0.007), in addition to being more obese (32.2% % vs 29%, p = 0.003). In addition, serum glucose and insulin levels increased significantly, according to the presence of NASH. The frequency of MS was significantly higher in patients with NASH. Conclusions: 1) There was an association between the presence of the CC genotype in the Nox4 SNP with a higher concentration of ALT in the general population. 2) There was an association between the presence of the AA genotype in the CYBA gene -675 T / A polymorphism with a higher concentration of TGL and lower HDL in patients with NASH. 3) There was an association between the presence of metabolic syndrome and advanced degrees of hepatic fibrosis in patients with NAFLD. However, the sample should be expanded to confirm these associations, as well as to better explore possible relationships with fibrosis and inflammation scores