Submitted by Lilian Soares Pereira Carvalho (lilianpereiracarvalho@gmail.com) on 2016-10-14T12:42:53Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lilian_Carvalho.pdf: 1044443 bytes, checksum: 9e76130086e4bde5beb6377bb35a1fab (MD5) / Approved for entry into archive by Pamela Beltran Tonsa (pamela.tonsa@fgv.br) on 2016-10-14T12:43:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese_Lilian_Carvalho.pdf: 1044443 bytes, checksum: 9e76130086e4bde5beb6377bb35a1fab (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-14T12:48:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese_Lilian_Carvalho.pdf: 1044443 bytes, checksum: 9e76130086e4bde5beb6377bb35a1fab (MD5) Previous issue date: 2016-09-02 / This dissertation is a set of three studies focusing on the implications of evolutionary psychology (EP) to consumer behavior research. EP derives from the Darwinian theory of evolution and posits that just as our bodies are subject to natural and sexual selection, also our minds are adapted to their environment and, as such, we can investigate the biological basis of our behaviors. The first study is a theoretical article, focusing on the effects of hormone oxytocin (OXT) on consumer behavior. OXT has been shown to have effects on maternal care, attachment, relationships, and trust. This hormone is the focus of studies in behavioral economics, psychology and neurology, with obvious implications for consumer behavior. Previous studies on OXT have shown that oxytocin is related to our social life, i.e. related to situations with family and friends, as well as increasing our attention to the social cues in our faces (as eye gaze and smiles). Research on OXT and other hormones opens a new era of interdisciplinary studies on consumer behavior, in which researchers can incorporate psychometric measures (answered by research subjects) to biological features, as OXT, endorsing and validating findings that go beyond responses to questionnaires. It is thus possible to investigate the biological basis of consumer behavior regarding the effects of OXT on measures such as brand trust, and others. The second article is an experimental study, double-blinded, that checks the effects of OXT on brand trust. The results show that OXT is context-dependent, and it shows its most prominent results when the brand relates to social situations (friends and family). Three experiments were conducted comparing known and unknown brands, the country of origin effect and social and status brands. Known and unknown brands improved their brand trust measures when respondents were under the effect of OXT compared to placebo. Furthermore, social brands had the most pronounced effects of OXT when compared to status brands. Thus, this is first study to show positive effects of OXT on brand trust. The final study is an investigation of the post-modern epistemology to the positivist paradigm in the sex vs. gender subject. Various researchers posit that gender is as a new paradigm for our generation, in which every individual can choose his set of male and female characteristics. But when comparing the effect of biological sex vs. gender (using the Bem Sex-Role Inventory) in retaliatory behaviors in a consumer setting, only sex was able to explain the differences in behavior, not gender. Although post-modernists affirm that our biology only affects our gender as far as our genitals are concerned, differences in retaliatory behaviors are better explained by sex, not gender, corroborating the positivist epistemology. / Essa tese é um conjunto de três estudos tendo como pano de fundo teórico a psicologia evolucionista. Esta deriva da teoria da evolução darwiniana e postula que, assim como nossos corpos foram sujeitos à seleção natural e sexual, também nossas mentes são adaptações ao ambiente e por isso podemos investigar as bases biológicas de nossos comportamentos. O primeiro artigo, teórico, foca no hormônio oxitocina, cujos efeitos vão do cuidado materno até a confiança. Esse hormônio é objeto de estudo da economia comportamental, da psicologia e da neurologia, com implicações óbvias para o comportamento do consumidor. Estudos prévios comprovam que a oxitocina é um hormônio relacionado à nossa vida social, i.e. relacionado a situações com família e amigos, além de aumentar nossa atenção às “pistas” sociais em nossas faces (como olhares ou sorrisos). A pesquisa com oxitocina, e outros hormônios abre uma nova era de estudos interdisciplinares no comportamento do consumidor, na qual os pesquisadores podem aliar medidas psicométricas respondidas pelos sujeitos de pesquisa, mas adicionando o elemento biológico, referendando e validando achados que vão além de respostas a questionários. É possível, assim, investigar as bases biológicas do comportamento do consumidor. O segundo artigo é um estudo experimental, duplo-cego, que verifica os efeitos da oxitocina na confiança da marca. Os resultados mostram que a oxitocina tem efeito dependente do contexto, sendo seus resultados mais proeminentes quando as marcas se valem de apelos que relembrem família e amigos. Foram realizados três experimentos, comparando marcas conhecidas e desconhecidas, efeito do país de origem e marcas sociais e de status. Marcas conhecidas e desconhecidas tiveram a confiança aumentada quando os respondentes estavam sob o efeito da oxitocina, quando comparado com o placebo. Além disso, marcas sociais tiveram efeitos mais pronunciados da oxitocina, quando comparados com marcas de status. Assim, fica pela primeira vez registrado o efeito da oxitocina na confiança da marca. O último estudo é uma investigação sobre a epistemologia relativista comparando-a ao paradigma positivista na questão sexo vs. gênero. Muito se fala do gênero como novo paradigma para nossa geração, na qual cada indivíduo poderá escolher seu conjunto de características femininas e masculinas. Mas, ao comparar o efeito do sexo biológico vs. o gênero (usando o inventário sexual de Bem), somente o sexo foi capaz de explicar as diferenças de sexo, não o gênero. Apesar de relativistas culturais afirmarem que a biologia do sexo só influencia a genitália dos seres humanos, o comportamento de retaliação em comportamento do consumo é explicado pelo sexo, e não pelo gênero dos indivíduos, corroborando a epistemologia positivista.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-12-31. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:33Z : No. of bitstreams: 1 Publico-0144.pdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A cirurgia dos tumores selares é tradicionalmente um campo de atuação dos neurocirurgiões. Contudo, desde a retomada da abordagem transeptaltransesfenoidal para acessar a sela túrcica, na década de sessenta do século passado, os otorrinolaringologistas têm exercido importante parceria neste procedimento. A divulgação da cirurgia endoscópica nasossinusal na otorrinolaringologia criou o interesse pela sua aplicação na cirurgia da região selar. a uso do endoscópio permitiu acesso transnasal direto ao seio esfenoidal sem a necessidade de descolamento do septo nasal, com menor desconforto para o paciente, além de morbidade pós-operatória inferior aos métodos tradicionais. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi verificar as dificuldades técnicas, intercorrências e complicações pós-operatórias, no manejo otorrinolaringológico do acesso transnasal endoscópico à sela túrcica. Método: Foram analisados retrospectivamente os prontuários e imagens de arquivo de 159 pacientes submetidos à cirurgia da região selar entre março de 2001 e dezembro de 2005, na Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina. Foram incluídos neste estudo 91 pacientes submetidos a um total de 95 procedimentos por via transnasal endoscópica. Resultados: Foi possível a realização da técnica endoscópica transnasal em todos os pacientes estudados, independente de idade, presença de variações anatômicas, características e etiologia do tumor, e antecedente de cirurgia prévia. Não houve necessidade de remoção da concha média ou correção de desvios septais para realização do procedimento cirúrgico em nenhum dos casos. A principal intercorrência foi a abertura do diafragma selar durante a remoção de tumores, causando fístula liquórica intra-operatória em 13,68 por cento dos casos. As complicações pós-operatórias encontradas foram: sangramento nasal (8,42 por cento), fístula liquórica (8,42 por cento), e meningite (2,19 por cento). Conclusão: O acesso endoscópico transnasal aos tumores selares pôde ser realizado de forma minimamente invasiva, preservando-se as estruturas nasais nos 95 procedimentos estudados, independente da idade do paciente, características e etiologia do tumor. / Sellar tumor surgery is traditionally a neurosurgeon´s field. However, since the renewed interest in the transseptal-transsphenoidal approach to access the sellar region in the sixties, otolarynngologists have played an important partnership in this procedure. Divulging of endoscopic sinus surgery in otolaryngology created an interest in its application in sellar region surgery. The use of endoscopes allowed a direct transnasal approach to the sphenoidal sinus without need of dissection of the septal mucosa, with less post-operative discomfort and morbidity inferior to that of traditional methods. Objective: The objective of this work was to verify the technical difficulties, intercurrences and post-operative complications in the otolaryngological handling of the endoscopic transnasal approach to the sellar region. Method: The analisys comprised both the files and archive images of 159 patients submitted to sellar region surgery between march 2001 and December 2005, at Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina. 91 patients submitted to a total of 95 endoscopic transnasal procedures were included in this study. Results: It was possible to apply the endoscopic transnasal tecnique in all studied patients, independent of age, anatomical variations, tumor characteristics and etyology, and previous surgery history. There was no need of middle turbinate removal, or septal deviations corrections for the surgical procedure in any of the cases. The main intercurrence was the opening of the sellar diaphragm during the removal of the the tumors, causing intra-operative CSF leak in 13.68% of the cases. The post-operative complications encountered were: nasal bleeding (8.42%), CSF leak (8,42%), and meningitis (2.19%). Conclusion: Transnasal endoscopic approach to sellar tumors was done in a minimally invasive form, preserving the nasal structures in the 95 studied procedures, independently of patient age, tumor characteristics and etyology. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-11T18:05:38Z No. of bitstreams: 1 ailin_l_oliveira_ioc_bcm_0048_2011.pdf: 2784238 bytes, checksum: 109591f3b041c2482398b825d1bb7d51 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-11T18:05:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ailin_l_oliveira_ioc_bcm_0048_2011.pdf: 2784238 bytes, checksum: 109591f3b041c2482398b825d1bb7d51 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / No curso das doenças infecciosas, os circuitos neuroendócrinos e imunes atuam em conjunto facilitando a resposta do hospedeiro. Alterações no eixo hipotálamo-hipófise- adrenal são frequentemente associadas a infecções, como as causadas pelo Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas. Durante a fase aguda da infecção por T. cruzi, a ação pró-apoptótica de glicocorticóides (GC), sistemicamente aumentados, sobre timócitos CD4+CD8+ (DP), resulta em atrofia tímica. Recentemente, nosso grupo demonstrou expressão alterada de prolactina (PRL), um outro hormônio relacionado ao estresse, durante a infecção por T. cruzi. Com base no conhecimento das ações imunomoduladoras de PRL, como a proteção de timócitos da apoptose induzida por GC, pretendemos no presente estudo investigar uma possível função da ativação cruzada entre os receptores intratímicos de PRL e GC (PRLR e GR, respectivamente) no desencadeamento da atrofia tímica induzida por T. cruzi. Observamos um circuito intratímico específico de modulação de ambos os hormônios durante a infecção experimental por T. cruzi em camundongos adultos jovens. Enquanto os níveis plasmáticos de PRL e GC apresentaram-se aumentados no início da fase aguda da infecção, quando o processo de atrofia tímica é instaurado, os níveis intratímicos desses hormônios diminuíram, restabelecendo-se posteriormente aos níveis fisiológicos do controle não-infectado. Paralelamente, variações da expressão intratímica de PRLR e GR, ocorreram em acordo com a modulação local de seus ligantes. No início do processo de atrofia tímica, quando muitas células DP estão entrando em apoptose, observamos aumento da expressão de GR e diminuição de PRLR. Em um segundo momento, durante a fase mais tardia da infecção experimental por T. cruzi, houve restabelecimento da expressão gênica de ambos os receptores nessas células. Nessa fase, quando o processo de morte celular encontra-se estabilizado e somente algumas células aparentemente mais resistentes à ação pró-apoptótica de GC sobreviveram, observamos aumento da proteína Bcl-xl, um importante fator anti apoptótico induzido por PRL. Em acordo com esses achados, utilizando-se um modelo de indução de apoptose in vitro, verificamos maior Suscetibilidade de timócitos à morte induzida por GC nos períodos iniciais da infecção, bem como aos efeitos protetores de PRL, o que não foi observado na fase mais tardia da infecção. Tomados em conjunto, nossos dados apontam para uma função cruzada (cross-talk) entre PRLR e GR intratímicos, e que seria responsável pela manutenção da homeostasia tímica. Nesse sentido, alterações desse circuito podem contribuir para o processo de atrofia tímica característico da fase aguda da infecção pelo T. cruzi. / During infectious diseases, neuroendocrine and immune networks act in concert, facilitating host response. Disorders in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis are frequently observed associated to infections. It has been demonstrated that increased level of circulating glucocorticoids (GC) systemic levels during the acute phase of Trypanosoma cruzi infection, the etiological agent of Chaga ́s disease, results in thymus atrophy. Such steroid can trigger apoptosis on cortical thymocytes bearing the phenotype CD4+CD8+ (DP) via a specific glucocorticoid receptor (GR). Changes in thymocyte development may have an important consequence for the disease, i.e., further autoimmune reactions. Recently our group demonstrated altered expression of prolactin (PRL), another hormone related to stress, during T. cruzi infection. Based on studies showing expression of PRL receptors (PRLR) on lymphocytes, and its effects on growth, differentiation, and apoptosis in lymphoid cells, this hormone is supposed to functions as an immunomodulator. Furthermore, prolactin protects T cells from GC- induced apoptosis both in vivo and in vitro, which corroborates to this hypothesis. Based on these data, here we aim to investigate the possible role of intrathymic GR- PRLR cross-talk to the outcome of T. cruzi induced thymus atrophy. Our results demonstrate altered intrathymic PRL and corticosterone levels during the acute phase of T. cruzi infection. When the same hormones were evaluated on plasma, a different modulation was detected, suggesting an independence of intrathymic and systemic circuits that may be related to thymus atrophy. Furthermore, we detected the variation of PRLR and GR intrathymic expression, that ocurred in accordance to the modulation of their locally produced ligands. The analysis of DP cells that survived to the apoptosis process at the late phase of acute infection, demonstrated increased PRLR expression in parallel to the decrease of GR levels, This receptor expression profile courses with an increase of anti apoptotic proteins and the stabilization of the thymus atrophy process and seems an important factor for the survival of these cells. Using an in vitro model of thymocyte apoptosis induction, we observed that such alterations result in different GC-induced cell death susceptibility as well as an altered answer to prolactin anti -apoptotic effects. Taken together our results point to an relevant intrathymic PRLR-GR cross-talk involved in thymus homeostasis. In this way, changes of this circuit may contribute to the outcome of the thymus atrophy characteristic of the acute phase of T. cruzi infection.

Introdução: A neurobiologia dos transtornos de ansiedade (TA) é complexa e envolve interações ambientais e genéticas ainda não conhecidas. Esses transtornos, comumente, iniciam durante a infância e adolescência, persistindo ao longo da vida. O comprometimento da resposta biológica frente ao estímulo estressor, encontrado em muitos pacientes com TA, sugere a influência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) nestes transtornos e, portanto, os polimorfismos associados ao eixo HHA poderiam ser estudados em genes candidatos. Os estudos que almejam entender a etiologia dos TA devem, também, explorar as alterações epigenéticas (incluindo a metilação do DNA) decorrentes das influências ambientais. Objetivos: Estudar, em adolescentes, polimorfismos genéticos funcionais do eixo HHA, interações Gene x Ambiente (G x A) e metiloma do DNA, considerando as diferentes trajetórias dos TA. Métodos: Foi realizada a extração de DNA das células do epitélio bucal de 228 adolescentes (131 casos e 97 controles para os TA) e foram genotipados, por PCR em tempo real, polimorfismos funcionais envolvidos com o eixo HHA (FKBP5: rs3800373, rs9296158, 3800373, rs9296158, 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 rs1360780, rs9470080 e rs4713916; NR3C1NR3C1 : rs6198;: rs6198;: rs6198; NR3C2NR3C2 : rs2070951;: rs2070951;: rs2070951; CRHR1CRHR1 CRHR1 : rs878886 : rs878886 e SERPINA6 SERPINA6 : rs746530) : rs746530) . Os participantes responderam à escala auto-aplicativa SCARED (Screen for Children Anxiety Related Emotional Disorder – Children rated) e realizaram entrevistas semiestruturadas para avaliação diagnóstica utilizando o K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime). O questionário CTQ (Childhood Trauma Questionnaire) foi aplicado em 90 adolescentes (54 casos e 36 controles para os TA) para avaliar a interação entre o trauma emocional e o polimorfismo do gene NR3C2 nos níveis séricos de BDNF. Uma subamostra de adolescentes (n=47) foi reavaliada, cinco anos após a primeira coleta, através das mesmas entrevistas psiquiátricas e nova extração de DNA salivar. Alguns participantes, na última avaliação, responderam ao MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview) apropriado para a idade atual. A amostra foi organizada em 4 grupos, conforme o diagnóstico dos TA e o ano da coleta de saliva (anos de 2008 e 2013): (1) Desenvolvimento típico da adolescência (Controle; n=14); (2) Incidentes para os TA (ITA; n=11); (3) Persistentes para os TA (Caso; n=14) e (4) Remitentes para os TA (RTA; n=08). O metiloma do DNA foi analisado com o Infinium HumanMethylation 450 BeadChip da Illumina. Resultados: Não foi encontrada associação entre os polimorfismos estudados e os TA. Em relação à interação G x A, sugere-se que o polimorfismo rs2070951 do gene NR3C2 modera a associação entre negligência física e os níveis séricos de BDNF. Do ponto de vista epigenético, foi observada, nos grupos ITA e RTA, vias biológicas com padrão homogêneo e relacionadas ao sistema nervoso. Já nos grupos casos e controles para os TA, foram evidenciadas vias biológicas com padrão mais heterogêneo. Um perfil de hipometilação do DNA foi predominante nas vias encontradas. Na análise transversal, nós encontramos padrões opostos de metilação do DNA, conforme o período desenvolvimental avaliado: hipometilação no início da adolescência e hipermetilação em jovens adultos. Conclusão: Esse estudo abordou, em uma amostra de adolescentes, aspectos genéticos (genes candidatos envolvidos com o eixo HHA), ambientais (trauma emocional) e epigenéticos (metiloma do DNA) dos TA. Os achados sugerem que, embora sem associações entre os TA e genes envolvidos no eixo HHA, existe uma interação entre a presença de trauma emocional, polimorfismo genético do eixo HHA e marcadores biológicos. Os achados do metiloma do DNA sugerem, também, influências epigenéticas no curso dos TA. Novos estudos devem ser delineados para corroborar as influências genéticas e ambientais neste transtorno. / Background: The neurobiology of Anxiety Disorders (AD) is complex and involves environmental and genetic interactions understood. These disorders may have their onset during childhood and adolescence, persisting throughout life. The impairment of biological response against the stressor stimulus, described in many patients with AD, suggests a possible role of genetic polymorphisms of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in these individuals. Studies that aim to understand the etiology of AD should also explore the epigenetic changes (including DNA methylation) arising from environmental influences. Objective: To study, in adolescents, functional genetic polymorphisms of HPA axis, Gene x Environment (G x E) interactions and DNA methylome, considering different AD outcomes. Methods: Saliva DNA was extracted from 228 adolescents (131 cases and 97 controls to AD) and we genotyped, by real time PCR, the functional polymorphisms involved with HPA axis (FKBP5: rs3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; NR3C1NR3C1 : rs6198; : rs6198; : rs6198; NR3C2NR3C2 : rs2070951; : rs2070951; CRHR1CRHR1CRHR1 CRHR1: rs878886 and : rs878886 and : rs878886 and : rs878886 and SERPINA6 SERPINA6 SERPINA6SERPINA6 : rs746530) : rs746530) . Participants responded to the scale self-applied Screen for Children Anxiety Related Emotional Disorder – Children rated (SCARED) and were diagnosed according to the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime (K-SADS-PL). The Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) was applied in 90 adolescents (54 cases e 36 controls to AD) to evaluate the interaction between emotional trauma and the NR3C2 polymorphism in the serum levels of BDNF. A sub-sample of adolescents (n = 47) was reassessed five years after the first evaluation by the same psychiatric semi-structured interviews and new extraction salivary DNA was performed. Some participants in the last evaluation responded to Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), which is a semi structure interview appropriate for the present age. The sample was organized in four groups according to the diagnosis of AD and the year of saliva collection (2008 and 2013): (1) Typically Developing Controls (TDC; n = 14); (2) Incident Anxiety Disorder (IAD; n = 11); (3) Persistent Anxiety Disorder (PAD; n = 14); (4) Remittent Anxiety Disorder (RAD; n = 8). DNA methylome was evaluated with Infinium HumanMethylation450 BeadChip. Results: We did not find any association between the genetic polymorphisms and AD. Considering the G x E interaction we suggest that rs2070951 polymorphism of NR3C2 gene moderates the association between physical neglect and serum BDNF levels. When we evaluated the DNA methylome, we observed more homogeneous biological pathways and mostly related with nervous system in individuals from IAD and RAD groups. On the other hand, in the TDC and PAD groups, we found biological pathways with a more heterogeneous pattern. A DNA hypomethylation profile was found predominant in the pathways. In a cross-sectional analysis, we found opposite patterns of DNA methylation, as the developmental period assessed: hypomethylation at the beginning of adolescence and hypermethylation in young adults. Conclusion: This study addressed, in an adolescent sample, genetics (candidate genes linked to HPA axis), environmental (emotional trauma) and epigenetic (DNA methylome) aspects of AD. The findings suggest that although there are no associations between AD and genes involved in HPA axis, there is an interaction between the presence of trauma, genetic polymorphism involved in this axis and biomarkers. The DNA methylome findings also suggest epigenetic influences on the course of TA. Further studies should be designed to corroborate the genetic influences in this disorder.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-11-17Bitstream added on 2014-06-13T18:53:44Z : No. of bitstreams: 1 cruz_jb_me_botfm.pdf: 449482 bytes, checksum: 5627323423c217568fc73820cbf66a6a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A hipófise anterior compõe-se de cinco tipos celulares que são definidos pelos hormônios que secretam. A diferenciação desses tipos celulares resulta de uma cascata temporalmente regulada de fatores transcricionais expressos no tecido hipofisário. Mutações de um desses fatores podem resultar tanto em defeitos estruturais da glândula como em deficiências hormonais, que podem ser isoladas (Déficit de hormônio do crescimento - DGH) ou combinadas (DHHC), dependendo do papel do fator transcricional mutado. A Displasia Septo – óptica (DSO) caracteriza-se pela presença de hipoplasia hipofisária, hipoplasia de nervo óptico e/ou má formações de estruturas da linha média. Foram avaliados 11 pacientes com quadro clinico de SOD, DGH e DHHC e realizado o sequenciamento genético do gene HESX1 desses indivíduos. Nos casos de DHHC foi feita uma análise adicional do gene PROP1. A mutação missense em estado de heterozigose A1772G levando a substituição N125S foi identificada em um paciente portador de DSO, no gene HESX1. Essa troca já foi previamente relatada como um polimorfismo na população Afro-Caribenha. Encontramos três pacientes portadores da variante alélica A9A e N20S no exon 1 do gene PROP1, já descritos previamente na literatura como polimorfismos. / The anterior pituitary is made of five types of cell defined according to the hormones they secrete. Differentiation among such cell types derives from a cascade of temporally regulated transcriptional factors expressed in the pituitary tissue. Mutation in one of these factors may result in both structural gland defects and hormonal deficiencies, which may be either isolated (DGH – Growth Hormone Deficiency) or combined, depending on the role of the mutated transcriptional factor. Septo-optic dysplasia (SOD) is characterized by pituitary hypoplasia, optic nerve hypoplasia and/or malformation of medium line structures. Eleven patients with a clinical state of SOD, DGH and CPHD were assessed, and genetically sequenced for the HESX1 gene. For CPHD cases, an additional analysis for the PROP1 gene was also conducted. One SOD patient was found to have a missense mutation in A1772G heterozygosis state, leading to the N125S replacement, in HESX1 gene. Such replacement has already been reported as a polymorphism in the Afro-Caribbean population. We found three patients with the alelic variation A9S and N20A in exon 1 of PROP1 gene, previously described as polymorphisms.

A Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) pode ser definida como intolerância a carboidrato durante a gravidez e estima-se que pode afetar 10-22% de todas as pacientes grávidas. Durante a gravidez podem surgir diversas complicações para o feto como risco elevado de aborto espontâneo, anormalidades congênitas e morbidade e mortalidade neonatal. Entretanto, podem surgir também alterações morfofuncionais em diversos órgãos da mãe diabética, porém isso não é bem estabelecido. Investigar se haverá ou não alterações bioquímicas e histopatológicas em diversos órgãos, como hipófise, útero, placenta e pâncreas de ratas grávidas com diabetes mellitus durante e no final da gravidez e compará-las . Além disso, investigar se há alteração na matriz extracelular (MEC) da hipófise desses animais. No 5 dia de vida, ratas Wistar foram divididas em dois grupos: um tratado com estreptozotocina (Grupo Diabético / DIAB), na dose de 90 mg/kg, subcutâneo e outro grupo, que foi tratado com veículo (tampão citrato/CTR). Aos 90 dias de vidas, foram submetidas ao cruzamento. Após isso, foram sacrificadas no 11 e 21 dia de gravidez. Foram avaliados glicemia e bioquímica maternal e número de implantes .O pâncreas, útero, placenta e hipófises foram coradas com Hematoxilina e Eosina e somente as hipófises foram coradas com Massom e Picrosirius, para avaliação da MEC.Os animais diabéticos tanto do 11 quanto do 21 dia apresentaram uma redução no número de implantes, menor peso e maior glicemia e colesterol total, em relação aos animais controle independente do dia da gravidez. Não foi verificada diferença dos níveis de triglicerídeos entre os grupos não diabéticos e diabéticos, independente dos dias. Entretanto, os animais diabéticos que finalizaram o período de gestação apresentaram uma maior glicemia maternal em relação ao grupo diabético do 11 dia. Pâncreas de ratas diabéticas do 21 dia apresentaram vacuolização intracitoplasmática das ilhotas, insulite,migração de células inflamatórias, espessamento da parede do vaso e fibrose periductal e vascular. Essas alterações foram verificadas com bem menor intensidade nos animais diabéticos do 11 dia. Foi verificado que a placenta de animais diabéticos apresenta congestão na interface materno-fetal, migração celular, maior concentração de vasos maternos e fetais, mas em forma irregular , necrose e vacuolização. A hipófise de animais diabéticos mostraram células cromófobas agregadas, aumento da espessura de fibras de colágeno vermelhas da MEC, em contraste com o controle, que foi visualizado fibras em verde e em formato de feixe. A diabetes desempenhou um total remodelamento da hipófise. Gravidez de animais diabeticos mostraram maior dano ao pâncreas e placenta, especialmente no final da gravidez. Em consequência dessa alterações, esses animais diabéticos apresentaram hiperglicemia, maior colesterol total, porém menor peso materno, número de implantes e sem alterações nos triglicerídeos. Esse é o primeiro estudo a demonstrar remodelamento tecidual em alguns elementos da MEC na hipófise, como espessamento da camada da MEC e fibras de colágeno em verde. Alterações da MEC da hipófise são provavelmente devido ao processo de diabetes na gestação. / Gestational Diabetes Mellitus (GDM) can be defined as carbohidrat intolerance during pregnancy and it may affect 10-22% off all pregnant pacients. During pregnancy can surge lots of complications to the fetus such as high risk of spontaneous abortion, congenital abnormalities and neonatal morbity and mortality. However, it can also surge morphofunctional alterations in several organs of the diabetic mother, but it has not been well established .To investigate if there is going to be biochemical and histopathological alterations in several organs, such as pituitary, uterus, placenta and pancreas of pregnant diabetics rats during and in the end of pregnancy and compared them. Furthermore, to investigate if there is pituitary alteration of the extracellular matrix (ECM) in these animals. On the 5th day of life, Wistar rats were divided in two groups: one treated with streptozotocin (Diabetic Group/DIAB) , with the dose of 90 mg/kg, subcutaneous and another group , treated with vehicle (citrate buffer/CTR). At 90 days of life, they were mated . After, they were sacrified at 11o e 21o days of pregnancy. Were evaluated maternal glicemia and biochemistry and implant numbers. The pancreas, uterus,placenta e pituitary were stained with Hematoxilin and Eosin and only the pituitary were stained with Masson and Picrosirius, for ECM evaluation. Diabetic animals of 11o day as well as 21o days during pregnancy showed a reduced implant numbers, reduced weight and higher glicemia and total cholesterol , compared with control animals independent of pregnancy day. It was not verified difference in triglycerides levels between non diabetic and diabetic animals, independent of the day. However, diabetic animals that concluded the gestational period showed a higher maternal glicemia compared with 11o day diabetic group. Pancreas of 21o days diabetic animals showed islets intracitoplasmatic vacuolization, insulitis, inflammatory cell migration, thickness of wall vessel and periductal and vascular fibrosis. These alterations were verified in low intensity in 11o day diabetic animals. It was verified at the placenta of diabetic animal congestion in the interface maternal-fetal ,cell migration , higher concentration of maternal and fetal vessels , but in irregular shape , necrosis and vacuolization.The pituitary of diabetic animals showed chromophobs cells aggregation, stiffness of red collagen fibers of ECM , in contrast of control, that was visualized green ones and in bundle shape . Diabetes performed a total tissue remodeling in pituitary . Pancreas of diabetic pregnant animals showed a more damage pancreas and placenta, especially in the end of pregnancy.In consequence of these alterations,these diabetic animals presented hyperglycemia, higher total cholesterol , but low maternal weight , implant numbers and no changes in triglycerides. This study is the first to demonstrate that during experimental gestational diabetes occurs a tissue remodeling of some elements of ECM in pituitary, such as stiffness of ECM and presence of red collagen fibers. Control animals presented a thin ECM layer and green collagen fibers.Pituitary alterations in ECM probably are due diabetes process during pregnancy.

Introdução: A neurobiologia dos transtornos de ansiedade (TA) é complexa e envolve interações ambientais e genéticas ainda não conhecidas. Esses transtornos, comumente, iniciam durante a infância e adolescência, persistindo ao longo da vida. O comprometimento da resposta biológica frente ao estímulo estressor, encontrado em muitos pacientes com TA, sugere a influência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) nestes transtornos e, portanto, os polimorfismos associados ao eixo HHA poderiam ser estudados em genes candidatos. Os estudos que almejam entender a etiologia dos TA devem, também, explorar as alterações epigenéticas (incluindo a metilação do DNA) decorrentes das influências ambientais. Objetivos: Estudar, em adolescentes, polimorfismos genéticos funcionais do eixo HHA, interações Gene x Ambiente (G x A) e metiloma do DNA, considerando as diferentes trajetórias dos TA. Métodos: Foi realizada a extração de DNA das células do epitélio bucal de 228 adolescentes (131 casos e 97 controles para os TA) e foram genotipados, por PCR em tempo real, polimorfismos funcionais envolvidos com o eixo HHA (FKBP5: rs3800373, rs9296158, 3800373, rs9296158, 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 rs1360780, rs9470080 e rs4713916; NR3C1NR3C1 : rs6198;: rs6198;: rs6198; NR3C2NR3C2 : rs2070951;: rs2070951;: rs2070951; CRHR1CRHR1 CRHR1 : rs878886 : rs878886 e SERPINA6 SERPINA6 : rs746530) : rs746530) . Os participantes responderam à escala auto-aplicativa SCARED (Screen for Children Anxiety Related Emotional Disorder – Children rated) e realizaram entrevistas semiestruturadas para avaliação diagnóstica utilizando o K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime). O questionário CTQ (Childhood Trauma Questionnaire) foi aplicado em 90 adolescentes (54 casos e 36 controles para os TA) para avaliar a interação entre o trauma emocional e o polimorfismo do gene NR3C2 nos níveis séricos de BDNF. Uma subamostra de adolescentes (n=47) foi reavaliada, cinco anos após a primeira coleta, através das mesmas entrevistas psiquiátricas e nova extração de DNA salivar. Alguns participantes, na última avaliação, responderam ao MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview) apropriado para a idade atual. A amostra foi organizada em 4 grupos, conforme o diagnóstico dos TA e o ano da coleta de saliva (anos de 2008 e 2013): (1) Desenvolvimento típico da adolescência (Controle; n=14); (2) Incidentes para os TA (ITA; n=11); (3) Persistentes para os TA (Caso; n=14) e (4) Remitentes para os TA (RTA; n=08). O metiloma do DNA foi analisado com o Infinium HumanMethylation 450 BeadChip da Illumina. Resultados: Não foi encontrada associação entre os polimorfismos estudados e os TA. Em relação à interação G x A, sugere-se que o polimorfismo rs2070951 do gene NR3C2 modera a associação entre negligência física e os níveis séricos de BDNF. Do ponto de vista epigenético, foi observada, nos grupos ITA e RTA, vias biológicas com padrão homogêneo e relacionadas ao sistema nervoso. Já nos grupos casos e controles para os TA, foram evidenciadas vias biológicas com padrão mais heterogêneo. Um perfil de hipometilação do DNA foi predominante nas vias encontradas. Na análise transversal, nós encontramos padrões opostos de metilação do DNA, conforme o período desenvolvimental avaliado: hipometilação no início da adolescência e hipermetilação em jovens adultos. Conclusão: Esse estudo abordou, em uma amostra de adolescentes, aspectos genéticos (genes candidatos envolvidos com o eixo HHA), ambientais (trauma emocional) e epigenéticos (metiloma do DNA) dos TA. Os achados sugerem que, embora sem associações entre os TA e genes envolvidos no eixo HHA, existe uma interação entre a presença de trauma emocional, polimorfismo genético do eixo HHA e marcadores biológicos. Os achados do metiloma do DNA sugerem, também, influências epigenéticas no curso dos TA. Novos estudos devem ser delineados para corroborar as influências genéticas e ambientais neste transtorno. / Background: The neurobiology of Anxiety Disorders (AD) is complex and involves environmental and genetic interactions understood. These disorders may have their onset during childhood and adolescence, persisting throughout life. The impairment of biological response against the stressor stimulus, described in many patients with AD, suggests a possible role of genetic polymorphisms of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in these individuals. Studies that aim to understand the etiology of AD should also explore the epigenetic changes (including DNA methylation) arising from environmental influences. Objective: To study, in adolescents, functional genetic polymorphisms of HPA axis, Gene x Environment (G x E) interactions and DNA methylome, considering different AD outcomes. Methods: Saliva DNA was extracted from 228 adolescents (131 cases and 97 controls to AD) and we genotyped, by real time PCR, the functional polymorphisms involved with HPA axis (FKBP5: rs3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; NR3C1NR3C1 : rs6198; : rs6198; : rs6198; NR3C2NR3C2 : rs2070951; : rs2070951; CRHR1CRHR1CRHR1 CRHR1: rs878886 and : rs878886 and : rs878886 and : rs878886 and SERPINA6 SERPINA6 SERPINA6SERPINA6 : rs746530) : rs746530) . Participants responded to the scale self-applied Screen for Children Anxiety Related Emotional Disorder – Children rated (SCARED) and were diagnosed according to the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime (K-SADS-PL). The Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) was applied in 90 adolescents (54 cases e 36 controls to AD) to evaluate the interaction between emotional trauma and the NR3C2 polymorphism in the serum levels of BDNF. A sub-sample of adolescents (n = 47) was reassessed five years after the first evaluation by the same psychiatric semi-structured interviews and new extraction salivary DNA was performed. Some participants in the last evaluation responded to Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), which is a semi structure interview appropriate for the present age. The sample was organized in four groups according to the diagnosis of AD and the year of saliva collection (2008 and 2013): (1) Typically Developing Controls (TDC; n = 14); (2) Incident Anxiety Disorder (IAD; n = 11); (3) Persistent Anxiety Disorder (PAD; n = 14); (4) Remittent Anxiety Disorder (RAD; n = 8). DNA methylome was evaluated with Infinium HumanMethylation450 BeadChip. Results: We did not find any association between the genetic polymorphisms and AD. Considering the G x E interaction we suggest that rs2070951 polymorphism of NR3C2 gene moderates the association between physical neglect and serum BDNF levels. When we evaluated the DNA methylome, we observed more homogeneous biological pathways and mostly related with nervous system in individuals from IAD and RAD groups. On the other hand, in the TDC and PAD groups, we found biological pathways with a more heterogeneous pattern. A DNA hypomethylation profile was found predominant in the pathways. In a cross-sectional analysis, we found opposite patterns of DNA methylation, as the developmental period assessed: hypomethylation at the beginning of adolescence and hypermethylation in young adults. Conclusion: This study addressed, in an adolescent sample, genetics (candidate genes linked to HPA axis), environmental (emotional trauma) and epigenetic (DNA methylome) aspects of AD. The findings suggest that although there are no associations between AD and genes involved in HPA axis, there is an interaction between the presence of trauma, genetic polymorphism involved in this axis and biomarkers. The DNA methylome findings also suggest epigenetic influences on the course of TA. Further studies should be designed to corroborate the genetic influences in this disorder.

Adenomas que se desenvolvem a partir da linhagem corticotrófica (corticotropinomas) secretam ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) de modo autônomo. Esta secreção induz a produção crônica e excessiva de cortisol, pelo córtex das glândulas suprarrenais, caracterizando a doença de Cushing (DC). A grande maioria dos adenomas visível à ressonância magnética é microadenoma ( < 10 mm) e apenas 10-30 % dos indivíduos com DC possuem macroadenomas ( > 10 mm), enquanto macroadenomas invasivos são considerados raros. Para investigar os diferentes fenótipos destes tumores, estudamos o padrão de expressão gênica entre microadenomas e macroadenomas, incluindo como critério de classificação sua capacidade de invasão. Utilizando a metodologia de microarray, estudamos 12 amostras de corticotropinomas de indivíduos com diagnóstico clínico, laboratorial e histopatológico de DC (microadenomas não-invasivos n = 4, macroadenomas não-invasivos n = 5 e macroadenomas invasivos n = 3). Além disso, foi investigada a presença de mutações do gene USP8. Observamos que micro e macrocorticotropinomas não-invasivos possuem uma assinatura gênica semelhante, com apenas 48 genes diferencialmente expressos entre si. Por outro lado, macroadenomas invasivos apresentaram um perfil de expressão diferencial mais acentuado, com 168 genes diferencialmente expressos em relação aos não-invasivos (ANOVA p-valor < 0,05; fold change cut off = 2; FDR = 0,05). Nenhum dos pacientes apresentou variantes do USP8. Baseado em sua significância de expressão e funcionalidade, destacamos os genes CCND2, ZNF67 (hiper-expressos, DAPK1 e TIMP2 9 (hipo-expressos). A expressão desses transcritos foi validada por QPCR em 15 corticotropinomas não-invasivos e 3 invasivos, onde 28% destes tumores apresentou mutações somáticas para o gene da USP8. Dentre as vias biológicas comprometidas com pelo menos dois genes hipo ou hiperexpressos estão: via do receptor de Vitamina D, TGF-beta, sinalização por proteína G, resposta ao dano no DNA e controle do ciclo celular. Nossos resultados podem ser úteis para identificar novos marcadores envolvidos no fenótipo invasivo dos corticotropinomas clinicamente ativos. Apesar das funções específicas destes potenciais marcadores ainda precisarem ser elucidadas nos corticotropinomas, nossos resultados podem apresentar um impacto positivo na escolha e eficácia terapêutica, no prognóstico e na previsão de recorrência destes tumores / Adenomas that develop from the corticotrophic lineage (corticotrophinomas) secrete ACTH (adrenocorticotropic hormone) autonomously. This secretion leads to chronic and excessive production of cortisol, by the cortex of the adrenal glands, featuring Cushing\'s disease (CD). Most of the adenomas visible to the MRI are microadenomas (< 10 mm) and macroadenomas (> 10 mm) occur in only 10-30 % of individuals with CD, while invasive macroadenomas, although rare, have great clinical relevance. To investigate the different phenotypes of these tumors, we studied the pattern of differential gene expression between microadenomas and macroadenomas, including their invasiveness as classification a criterion. Using DNA microarray methodology, we studied 12 samples of corticotrophinomas of patients with clinical, laboratory and histopathologic diagnosis of CD (non-invasive microadenomas n = 4, non-invasive macroadenomas n = 5 and invasive macroadenomas n=3). In addition, we investigated the presence of USP8 mutations. We observed that non-invasive corticotrophinomas have a similar genic signature with each other, with only 48 genes differentially expressed between them. Moreover, invasive macroadenomas showed a more pronounced differential expression profile, with 168 differentially expressed genes compared to sellar corticotrophinomas (ANOVA p value < 0.05; fold change cut-off = 2; FDR = 0.05). None of them exhibited USP8 variants. Based on expression significance and functionality, we highlighted CCND2, ZNF676 (overexpressed), DAPK1 and TIMP2 (underexpressed). These results were validated through alfaRT-PCR in another cohort of 15 sellar and 3 invasive corticotrophinomas, in which 28% of these tumors harbored USP8 somatic mutations. Among the biological pathways committed with at least two under or overexpressed genes are: Vitamin D receptor pathway, TGF-beta, G-protein signaling, response to DNA damage and control of the cell cycle. Our results can be useful to identify new markers involved in the invasive phenotype of clinically active corticotrophinomas. Although the specific functions of these potential markers still need to be elucidated in corticotropinomas, our results may have a positive impact on choice and therapeutic efficacy, prognosis and prediction of recurrence of these tumors

Nós investigamos o efeito sequencial do treinamento aerório (T) nas vias ocitocinérgicas (OTérgicas) em áreas centrais autonômicas, utilizando o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) como um indicador de plasticidade neuronal. Ratos normotensos (WKY) e espontaneamente hipertensos (SHR) foram submetidos a T ou sedentarismo (S) por 8 semanas. T causou bradicardia de repouso (SHR=T2-T8; WKY=T8) e redução da PA (SHR=T8). T promoveu aumento precoce (T1) da expressão de BDNF, sendo em WKY aumento transiente e SHR mantido. A irBDNF foi similarmente aumentado em WKY e SHR de T1-T2 até T8. Tais alterações foram acompanhadas por aumento no conteúdo de OT nas áreas biossintéticas e de OTR nas áreas de projeção. Os resultados indicam que a plasticidade induzida pelo T no sistema OTérgico central ocorre precocemente no PVN comparado com outras áreas autonômicas, é mais rápido em WKY e precede as mudanças da FC. Os dados também mostram maior \"turnover\" do RNAm de BDNF no grupo SHR. / We investigate time-course training (T) effects on oxitocinergic (OTergic) pathways within autonomic areas, using brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a index of neuronal plasticity. Normotensive (WKY) and spontaneously hypertensive rats (SHR) were submitted to low-intensity T or sedentarism (S) for 8 weeks. T caused resting bradycardia (SHR=T2-T8; WKY=T8) and reduced AP (SHR=T8). T induced precocious increase (T1) of BDNF expression, with transient increase in WKY and sustained in SHR. BDNFir was similarly increased in WKY and SHR (T1-T2 until T8). These changes were accompanied by increased content of OT in biosynthetic areas and OTR in projection areas. Results indicate that T-induced plasticity of central OTergic system occurs precociously in the PVN compared to other autonomic areas, is faster in WKY and precedes HR changes. Data also showed higher BDNF mRNA turnover in the SHR group.

Neste estudo foi verificado que a hipófise de S. brasiliensis era composta por dois tecidos, a neuro hipófise (NH) e a adeno-hipófise (AH). Nesta última, foram distinguidos sete tipos celulares. Na RPD foram detectadas as células adrenocorticotrópicas e prolactínicas, na PPD as células gonadotrópicas, somatotrópicas e tireotrópicas, e na PI, as células melanotrópicas e somatolactínicas. Foi evidenciada única célula gonadotrópica, produtora de LH e FSH. O primórdio da hipófise foi detectado 12 horas após a eclosão (hpe), a NH com 72 hpe e o início da formação do pedúnculo com 300 hpe. Nos juvenis (600 hpe), a hipófise apresentou uma morfologia semelhante àquela observada nos adultos. As células prolactínicas foram detectadas com 12 hpe, juntamente com as células adrenocorticotrópicas e melanotrópicas, seguidas das somatotrópicas e somatolactínicas, com 36 hpe. Por outro lado, nas larvas e juvenis foram detectadas duas populações distintas de células gonadotrópicas, as células produtoras de FSH foram detectadas com 600 hpe, enquanto as produtoras de LH com 120 hpe. / This study showed that the pituitary gland of S. brasiliensis was formed by two tissues, neurohypophysis and adenohypophysis. In the latter, seven cell types were distinguished. In RPD, prolactin and adrenocorticotropic cells were present. In PPD, gonadotropic, somatotrope and thyrotropic cells were detected, and in PI, somatolactin and melanotropic cells were found. Interestingly, was detected a single gonadotropic cell responsible for producing both gonadotropins. The primordium of the pituitary gland was detected 12 hours after hatching (hah), the neurohypophysis was detected 72 hah and formation of the stalk 300 hah. In juveniles, 600 hah, the pituitary showed a similar morphology to that observed in adults of this species. Prolactin cells were detected 12 hah together with adrenocorticotropic and melanotropic cells, followed by somatotropic and somatolactin cells 36 hah. Unlike adults, larvae and juveniles have shown two distinct populations of gonadotropic cells. FSH-producing cells were detected 600 hah, while LH-producing cells were detected 120 hah.