Orientadora: Profa. Dra.Marcela Sorelli Carneiro Ramos / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2015. / Recentemente, dados na literatura demonstram a estreita interacao patofisiologica existente entre os rins e o coracao. Conhecida como sindrome cardio-renal, essa patologia e capaz de promover hipertrofia e falencia cardiaca a partir de um quadro de lesao renal. Sabe-se que a lesao renal isquemica (LRI) promove a liberacao de diferentes citocinas inflamatorias que tem o coracao como tecido alvo e sao capazes de promover a instalacao do quadro hipertrofico, agindo, por exemplo, por meio de receptores semelhantes ao Toll (toll-like receptors - TLR). Alem de mediadores inflamatorios, trabalhos presentes na literatura ja comprovaram a direta relacao entre alteracoes no sistema renina-angiotensina (SRA) e nos niveis de Angiotensina II (Ang II) com o aumento da massa cardiaca. O presente estudo objetivou investigar o papel do SRA com a hipertrofia cardiaca (HC) induzida por um modelo experimental de LRI em camundongos tratados ou nao com bloqueadores do SRA, Losartan (Los) e Enalapril (Ena). O quadro de LRI foi induzido cirurgicamente atraves da oclusao do pediculo renal esquerdo por 60 minutos seguido de reperfusao. Apos 12, 15 ou 20 dias os tecidos foram removidos para a realizacao de analises macromorfometricas, moleculares e funcionais. Os principais resultados indicam que a cirurgia de isquemia renal e reperfusao foi capaz de gerar um quadro de falencia renal e induzir HC de maneira independente de aumento na pressao arterial. Ainda, no periodo analisado, observou-se aumento nos niveis sericos de TNF-¿¿ e Ang II, elevados niveis de expressao genica ou proteica de AT1, ECA-2, TLR-2, TLR-4 e NFk¿À, sugerindo relacao desses componentes com a HC. Os tratamentos com Los e Ena reverteram completamente a HC observada e aboliram o aumento na expressao cardiaca de TLRs, AT1R e ECA-2 e modularam diferencialmente os niveis sericos de Ang II e citocinas inflamatorias. Juntos, os dados sugerem um papel crucial do SRA na regulacao do quadro patologico neste modelo, atuando juntamente com o sistema imune inato na regulacao da patogenese da HC atraves da modulacao de seus principais componentes. / Recently published data demonstrate the close pathophysiological interaction between the kidneys and the heart. Known as cardio-renal syndrome, this pathology is capable of promoting hypertrophy and heart failure starting from renal injury. It is known that ischemic renal injury (IRI) promotes the release of various inflammatory cytokines that have the heart as a target tissue and are capable of promoting hypertrophy acting through the Toll-like receptors (TLR). In addition to inflammatory mediators, literature has extensively demonstrated the direct correlation between changes in the renin-angiotensin system (RAS) and the levels of angiotensin II (Ang II) within the increase in cardiac mass. This study aimed to investigate the role of the RAS with cardiac hypertrophy (CH) induced by an experimental model of IRI in mice treated or not with RAS blockers, Losartan (Los) and Enalapril (Ena). The IRI was surgically induced by occlusion of the left renal pedicle for 60 minutes followed by reperfusion. After 12, 15 or 20 days, tissues were removed and morphological, molecular, and functional analysis were performed. The leading results indicate that renal ischemia and reperfusion surgery was capable of generating renal failure which subsequently induced HC in a blood-pressure independent manner. Also, over this period, there was an increase in serum levels of TNF-á and Ang II, high levels of gene or protein expression of AT1, ACE-2, TLR-2, TLR-4 and NFkâ, suggesting a cross-talk within these components and CH development. Treatment with Los or Ena has completely reversed the CH and abolished the increase observed in cardiac expression of TLRs, NFkâ, ACE-2 and AT1R, and also differentially modulated Ang II and inflammatory cytokines serum levels. Together, the data suggest a critical role for RAS in the regulation of the pathological condition in this model, acting together with the innate immune system in the pathogenesis of CH through modulation of its main components.

Made available in DSpace on 2015-03-03T11:52:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-07-04Bitstream added on 2015-03-03T12:06:24Z : No. of bitstreams: 1 000808155.pdf: 1450590 bytes, checksum: dd023c166c21f3c5d8b15fbf9b3b87be (MD5) / Fundação para o Desenvolvimento da UNESP (FUNDUNESP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ...

Submitted by Izabel Franco (izabel-franco@ufscar.br) on 2016-10-11T18:40:53Z No. of bitstreams: 1 DissSRN.pdf: 925824 bytes, checksum: a11a80cba1cb31584bc593e3626fd32d (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-21T13:07:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissSRN.pdf: 925824 bytes, checksum: a11a80cba1cb31584bc593e3626fd32d (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-21T13:08:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissSRN.pdf: 925824 bytes, checksum: a11a80cba1cb31584bc593e3626fd32d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-21T13:08:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissSRN.pdf: 925824 bytes, checksum: a11a80cba1cb31584bc593e3626fd32d (MD5) Previous issue date: 2016-04-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Resistance training (RT) is the main method to promote increases in muscle strength and hypertrophy, in which loads higher than 60% of one repetition maximum (1-RM) are commonly recommended. Other studies suggest performing RT to the point of muscle failure, which can be defined as the inability to move a load beyond a critical angle or as the inability to complete a repetition in a full range of motion due to fatigue, in order to maximize strength gains and hypertrophy. However, it is still unclear if RT to muscle failure is really necessary. Thus, the aim of this study was to discuss the effects of RT to failure on motor units (MUs) recruitment and adaptive responses, providing arguments to how RT to failure might differently affect muscle adaptations on different populations. In conclusion, evidence regarding untrained individuals suggests that high-intensity RT (HIRT) to failure is not necessary for maximal increases in strength and mass. On the other hand, performing RT to failure might be necessary for optimal increases in strength and mass when training at low intensities (LIRT). Regarding trained individuals, evidence point greater strength gains when HIRT is performed to failure. Nonetheless, muscle failure seems to be an interesting strategy when it comes to optimizing hypertrophy gains for trained individuals. / O treinamento de força (TF) é o principal método de exercício utilizado para promover aumentos na força e massa muscular esquelética, onde cargas superiores a 60% de uma repetição máxima (1-RM) são comumente recomendadas. Outros estudos sugerem que, para maximizar os aumentos na força e hipertrofia muscular, sejam realizadas repetições até a falha muscular, definida como a incapacidade de mover uma carga específica além de um ângulo crítico ou como a incapacidade de completar uma repetição na amplitude de movimento completa devido à fadiga. Contudo, ainda não está claro se o TF até a falha é realmente necessário. Assim, o objetivo deste estudo foi discutir os efeitos do TF até a falha no recrutamento de unidades motoras (UMs) e respostas adaptativas, fornecendo argumentos do por que o TF até a falha afetar diferentemente as adaptações musculares em diferentes populações. Em conclusão, as evidências acerca dos indivíduos destreinados parecem sugerir que o TF de alta intensidade (TFAI) até a falha muscular não é necessário para ganhos máximos na força e hipertrofia. Em contrapartida, realizar repetições até a falha parece essencial para que o TF de baixa intensidade (TFBI) resulte em aumentos significativos na força e massa muscular. Já para indivíduos treinados, as evidências apontam maiores ganhos de força no TF de alta intensidade até a falha. Porém, a falha muscular parece uma estratégia interessante na otimização dos ganhos hipertróficos de indivíduos treinados.

Made available in DSpace on 2016-09-27T13:39:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-04-24. Added 1 bitstream(s) on 2016-09-27T13:45:04Z : No. of bitstreams: 1 000868433.pdf: 3954754 bytes, checksum: a069c800b7a52b72dcfe7658c6dbf75d (MD5) / A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica... / Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and...

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Coorientador: Pasqual Barretti / Banca: Fernando Antonio de Almeida / Banca: José Francisco Kerr Saraiva / Banca: Paulo Angelo Lorandi / Banca: Roberto Jorge da Silva Franco / Resumo: Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Abstract: Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ... / Doutor

Orientador: Luis Artur Loyola Chardulo / Banca: Maurício Medeiros Cabral / Banca: Mauricio Scoton Igarasi / Banca: Henrique Nunes de Oliveira / Banca: Cyntia Ludovico Martins / Resumo: O objetivo do presente estudo foi identificar as isoformas da Cadeia Pesada de Miosina (Myosin Heavy Chain - MyHC) por eletroforese (SDS-PAGE), nos músculos Semitendinosus por biopsia durante o crescimento e ao abate e no músculo Longissimus dorsi ao abate. Foram utilizados 20 bovinos inteiros da raça Nelore submetidos ao modelo biológico superprecoce em um delineamento inteiramente casualizado. Foi realizada a caracterização morfológica das fibras musculares quanto ao tipo (SO, FOG e FG) e diâmetro nos mesmos músculos. Em relação ao músculo Semitendinosus somente foram identificadas duas bandas da cadeia pesada de miosina, a MyHC do tipo I e a MyHC do tipo II sem diferenciação da isoforma do tipo II e no músculo Longissimus dorsi foram identificadas as isoformas dos tipos I, II a e II x. Quanto a caracterização dos tipos de fibras no músculo Semitendinosus as mesmas estavam distribuídas em mosaico com predomínio de fibras glicolíticas FOG e FG e houve um aumento significativo (P<0,05) da área dos três tipos de fibras da biopsia para o abate. No músculo Longissimus dorsi constatou-se predominância de fibras do tipo FG em relação as fibras do tipo FOG e SO (P<0,05). Também em relação ao diâmetro das mesmas, as fibras SO apresentaram menor diâmetro (P<0,05) em relação aos demais tipos. Comparando-se os dois músculos no abate, observa-se que o músculo Longissimus dorsi apresenta maior área (P<0,05) tanto em relação as fibras SO como quanto as fibras FG. Com relação ao diâmetro observa-se maiores valores (P<0,05) também para as fibras do músculo Longissimus dorsi, principalmente em relação as fibras FG. / Abstract: The objective of this study was identify the myosin heavy chain isoforms in Semitendinosus (biopsy and slaughter) and Longissimus dorsi (slaughter) by electrophoresis (SDS PAGE) and the muscles fiber types (SO, FOG and FG) in Brazilian yearly cattle system - Superprecoce. Were used twenty young bulls Bos indicus (Nellore) in completely randomized design. In relation of Semitendinosus muscle were identified only two MyHC isoforms (type I and II) without any diferentiation of type II, and in the Longissimus dorsi muscle were identified the MyHC isoforms I, II a and II x. About the characterization of fiber types, in the Semitendinosus, the same were distributed in Mosaic with predominance of the FG and FOG fibers and siginificant increase (P<0,05) of the fibers of biopsy to slaughter. In Longissimus dorsi muscle were observed predominance of FG fibers in relation to FOG and SO fibers (P<0,05) and in relation to diameter, the SO fibers showed smallest values. Comparing the two muscles, the Longissimus dorsi, showed high area in relation the SO and FG fibers and high diameter especially in the FG fibers. / Doutor

Orientador: Robson Francisco Carvalho / Coorientador: Juliana Irani Fratucci De Gobbi / Banca: Lisete Compagno Michelini / Banca: Robson Francisco Carvalho / Banca: Valéria Cristina Sadrim / Resumo: A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica... / Abstract: Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and... / Mestre

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença de prevalência crescente na população mundial, sendo associado ao aumento de diversas comorbidades. A relação entre o trato digestivo e o DM2 tem sido fortalecida a partir dos resultados das diferentes cirurgias metabólicas frente à remissão do distúrbio endócrino. Alterações morfológicas hipertróficas no epitélio intestinal são percebidas nos estágios iniciais da doença e parece ter papel primordial na instalação da hiperglicemia crônica. O gene p53 participa ativamente dos processos de regulação do crescimento epitelial intestinal e pode sofrer alteração de sua expressão em estados diabéticos. Objetiva-se avaliar os resultados clínicos e laboratoriais de pacientes DM2 e com índice de Massa Corpórea (IMC) >25 e <35 Kg/m2 submetidos a cirurgia metabólica denominada adaptação digestiva com duodenal switch parcial (DSP) e avaliar o comportamento da expressão do gene p53 na mucosa intestinal no período pré e pós-operatório. Nove pacientes DM2, com IMC<35Kg/m2 foram operados pela técnica DSP. Biópsias de duodeno e íleo foram colhidas no estado diabético (pré e transoperatório respectivamente) e, 3 meses após a cirurgia, através de endoscopia digestiva alta. Foram comparados os dados de evolução antropométrica (IMC) e laboratorial no período pré e pós-operatório. Através do método enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) foram determinados os níveis dos entero-hormônios glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), no pré e pós-operatório, em jejum e pós-prandial nos períodos 30',60',90' e 120'. A expressão do gene p53, foi avaliada por real time polymerase chain reaction (qrt-PCR) e western blot, nos dois diferentes momentos. As variáveis: glicemia de jejum e pós-prandial (2 horas), trigliceridemia de jejum, hemoglobina glicada (HbAc1) e peptídeo C foram analisadas. As médias dos parâmetros laboratoriais foram comparadas pela análise multivariada ANOVA e após teste-Tukey. A média de expressão relativa do gene p53 foi comparada nos dois períodos pelo teste t-student. Os resultados evidenciaram que entre maio e dezembro de 2010, nove pacientes (4 homens, 5 mulheres) DM2 e com IMC entre 26 e 34Kg/m2 foram submetidos a DSP. A média de IMC do grupo operado foi de 31,3. Houve queda do IMC média de 23% após um ano. Houve queda significativa (p<0,05) nos níveis de triglicerídeos, glicemia de jejum e pós-prandial (2 horas), HbA1c assim como aumento do peptídeo-C (p<0,05), quando comparados os períodos pré e pós-operatório. Os níveis séricos de GLP-1 foram significativamente maiores no pós-operatório (p<0,05), tanto em jejum como pós-prandial sendo que houve diminuição dos níveis de GIP, contudo sem significância estatística. O gene p53 sofreu aumento significativo de sua expressão relativa (qrt-PCR)(p<0,05) no período pós-operatório na mucosa duodenal e uma tendência de aumento no íleo, contudo sem significância estatística. A análise da expressão ao nível proteico foi bem sucedida somente no íleo, também mostrando tendência de aumento. Concluí-se que a DSP foi capaz de controlar satisfatoriamente o DM2 em pacientes com IMC<35 Kg/m2. Houve aumento da secreção de GLP-1 e tendência de diminuição do GIP. Houve aumento da expressão do p53 na mucosa intestinal, no período pós-operatório, após o controle do diabetes, quando comparada ao período pré-operatório. / Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a worldwide increasing prevalence disease, being related to a variety of comorbidities. The relationship between the digestive tract and DM2 has been strengthened by the results of different metabolic surgery procedures on resolution of the endocrine disorder, before weigh loss achievement. Hypertrophic morphological changes in the intestinal epithelium are observed in the early stages of disease development and seems to have a pivotal role in the establishment of chronic hyperglicemia. The p53 gene directly participates on regulation of growth processes of the intestinal epithelium, and its expression has been shown to be altered in diabetic states.The objectives were to evaluate clinical and laboratory results in DM2 patients, presenting Body Mass Index(BMI)>25 and <35Kg/m2, undergoing a metabolic surgery procedure called digestive adaptation with partial duodenal switch(DSP). To assess p53 gene expression behavior in intestinal mucosa, on pre and postoperative period. Nine patients presenting DM2 and BMI below 35Kg/m2 underwent DSP.Biopsies of the duodenum and intermediate portion of the ileum were undertaken in diabetic state (pre and transoperative respectively) and 3 months after surgery by upper gastrointestinal endoscopy. The evolution of anthropometric (BMI) and laboratory parameters were acessed on postoperative period. Serum levels of enterohormones glucagon-like peptide-1(GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) were determined by the method enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), pre and postoperatively, on fasting and postprandial state (30',60'90 and 120') after ingestion of a standart meal.The p53 gene expression was evaluated by real time polymerase chain reaction (qrt-PCR) and western blot, on two different periods. The variables: fasting and postprandial (2 hours) glicemia, fasting triglycerides (TG), glycosylated hemoglobin (HbA1c) and C-peptide were undertaken. The mean levels of laboratorial parameters were compared by mulivariate analyses (ANOVA) and Tukey test. The mean expression of the p53 gene was compared in two different periods by T test. Between may and December 2010, four men and 5 women were operated on. The mean BMI was 31,1. There was a decrease in BMI of 23% after one year of surgery. There was a significant decrease (p<0,05) on fasting TG and HbA1c levels as well as glucose levels on fasting and postprandial state (2 hours) when compared pre and postoperatively. There was an increase (p<0,05) in C-peptide levels after surgery. Serum levels of GLP-1 were significantly higher postorperatively (p<0,05), on both fasting and postprandial condition, and there was a decrease,not significant, on GIP levels. The p53 relative gene expression showed a significant increase (p<0,05) in the postoperative period in duodenal mucosa (transcriptional state) and showed an increasing trend in the ileum, but not statistically significant. Only ileum portion results were succesfully acessed by western blot analisys, showing an increasing trend as well. The DSP procedure was succesfully capable to control type 2 diabetes in patients presenting BMI<35 Kg/m2. There was a significant enhancement of GLP-1 secretion and a decreasing trend for GIP on postoperative period. There was increased expression of mucosal p53 in the postoperative period after the control of DM2, when compared to diabetic pre-operative state.

Orientador: José Eduardo Tanus dos Santos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T09:43:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lacchini_Riccardo_D.pdf: 22512390 bytes, checksum: 7470f8034f9078b089b846087b2a9dcf (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A hipertensão é uma doença muito comum, e está associada à alta morbidade e mortalidade cardiovascular. Em relação às doenças associadas à hipertensão, se observam diferenças étnicas, sendo que negros são expostos a maior risco cardiovascular que os brancos. A manutenção de níveis pressóricos elevados leva a alterações teciduais em vasos e no coração em um processo chamado remodelamento cardiovascular. No coração este processo leva à hipertrofia cardíaca. Esta condição causa progressiva perda na eficiência de contração do coração, e em casos avançados pode levar à morte dos pacientes. O remodelamento cardíaco envolve a participação de metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs), principalmente a MMP-2 e MMP-9. Diversos polimorfismos genéticos foram associados com alterações na expressão e/ou atividade destas enzimas, e é possível que diferenças nas distribuições dos polimorfismos ajudem a explicar as diferenças étnicas quanto à morbidade e mortalidade cardiovascular. Os principais polimorfismos da MMP-9 e MMP-2 são: um polimorfismo de base única (SNP) (C-1562T) e um microssatélite (-90 CA (14-24)) no promotor, e um SNP no exon 6 (A855G - Q279R) da MMP-9, e dois SNPs (C-1306T e C-735T) no promotor da MMP-2. Como estes polimorfismos também foram associados com diversas doenças, o propósito deste estudo foi avaliar se polimorfismos da MMP-9 e MMP-2 estão associados à hipertensão, a alterações ecocardiográficas em hipertensos e se diferem entre populações de brancos e de negros. Em nosso estudo avaliamos 173 hipertensos submetidos a eco cardiografia e 137 indivíduos normotensos, pareados para idade gênero e raça. Avaliamos também 140 indivíduos brancos e 177 indivíduos negros recrutados aleatoriamente. Nossos resultados mostraram uma associação do alelo H e do genótipo HH do microssatélite -90 CA(14-24) com hipertensão (P= 0,0058 e P=0,0085, respectivamente), e os portadores destes alelos apresentaram maior risco a estadoença, quando comparados com o alelo L (odds ratio, ou razão de chances (OR) =1,581) e genótipo LL (OR=2,32). Haplótipos da MMP-9 foram capazes de exercer efeitos protetores (H3, P=0,049) e deletérios (H7; P=0,0015) sobre o diâmetro diastólico final e protetores (H3, P=0,0367) e deletérios (H7; P=0,0057) sobre o índice de massa do ventrículo esquerdo. Não encontramos associações dos polimorfismos da MMP-2 com hipertensão, porém os haplótipos H1 e H3 mostraram efeitos protetores sobre diâmetro diastólico final e índice de massa do ventrículo esquerdo (H1; P=0,0290 e P=0,0318, respectivamente) e deletérios sobre e índice de massa do ventrículo esquerdo (H3; P=0,0187). Nós encontramos diferenças grandes nas distribuições dos polimorfismos estudados entre brancos e negros. O alelo H e genótipo HH do microssatélite -90 CA (14-24) é mais frequente em negros (P<0.05), o que poderia explicar em parte a maior incidência de hipertensão nestes indivíduos. Além disto, diversos haplótipos da MMP-9 e genótipos da MMP-2, cujos efeitos foram demonstrados sobre a hipertrofia cardíaca (incluindo os haplótipos H3 e H7 da MMP-9 e genótipo CC do C-1306T da MMP-2) tiveram frequências significativamente diferentes (P<0.05) entre brancos e negros, o que também ajuda a explicar diferenças étnicas observadas quanto à morbidade e mortalidade cardiovascular entre estes dois grupos / Abstract: Hypertension is a very common disease and is associated with high cardiovascular morbidity and mortality. There are inter-ethnic differences regarding the risk to hypertension-related diseases, as black subjects are at higher cardiovascular risk than whites. The maintenance of high blood pressure levels trigger a process called cardiovascular remodeling, which causes several histological and functional changes in arteries and in myocardium. The myocardium remodeling usually causes cardiac hypertrophy. This condition leads to progressive loss in efficiency of heart pumping, and in advanced stages, it may result in death. Cardiac remodeling involves matrix metalloproteinases (MMPs) actions, and MMP-2 and MMP-9 are the most important. Several genetic polymorphisms were associated with differences in enzyme expression or activity and it is possible that differences in distribution of these polymorphisms may help to explain the observed interethnic differences in cardiovascular risk observed between blacks and whites. The main polymorphisms of MMP-9 and MMP-2 are: a single nucleotide polymorphism (SNP) (C-1562T) and a microsatellite (-90 CA (14-24)) in promoter and a SNP in exon 6 (A855G - Q279R) on MMP-9 gene, and two SNPs (C-1306T e C-735T) at MMP-2 promoter. As these polymorphisms were already associated with several diseases, the purpose of this study was to evaluate whether polymorphisms of MMP-9 and MMP-2 are associated with hypertension, with echocardiographic alterations and if they are different between blacks and whites. This study included 173 hypertensive patients which were submitted to echocardiography and 137 age, race and gender matched healthy volunteers. Besides that, we also included 140 white subjects and 177 black subjects for the ethnic study. Our results shown an association of the H allele and HH genotype of - 90 CA (14-24) microsatellite with hypertension (P= 0.0058 and P=0.0085, respectively),, and that carriers of these allele (odds ratio (OR) =1.581) and genotype (OR=2,32) may be at higher risk to hypertension. MMP-9 haplotypes exerted protective (H3; P=0.0490) or detrimental (H7; P=0.0015) effects on enddiastolic diameter and protective (H3; P=0.0367) or detrimental (H7; P=0.0057) effects on left ventricular mass index (LVMI). Although we didn't observe an association of MMP-2 polymorphisms with hypertension, we have found that H1 and H3 may have protective effects on end-diastolic diameter and LVMI (H1; P=0.0290 and P=0.0318, respectively) and detrimental effects on LVMI (H3; P=0.0187). We have found that the studied polymorphisms differed significantly in their distributions between white and black groups. The H allele and HH genotype of the -90 CA (14-24) was more common in blacks(P<0.05) which could help to explain why this group have higher risk to hypertension. Besides that, several MMP-9 haplotypes and MMP-2 genotypes differed significantly (P<0.05) in their frequencies between blacks and whites, including some that shown effects on heart hypertrophy (H3 and H7 of MMP-9 and CC genotype of C-1306T of MMP-2). This may also help to explain ethnic differences in cardiovascular morbidity and mortality between these groups / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease of high morbidity and mortality associated mainly with the activity of disease, infections and cardiovascular disease. In this condition, both premature atherosclerosis (AT) as well as left ventricular hypertrophy (LVH) are related to traditional risk factors for cardiovascular disease (CVD) and probably the peculiar characteristics of the pathophysiology of inflammatory disease. Some evidence shows the association of AT and LVH, which is considered a strong predictor for the presence of atherosclerotic plaques in carotid arteries. This study aimed to determine the frequency of AT and LVH in patients with SLE and to evaluate its relationship with traditional risk factors and factors specific to the disease. We conducted a prospective study of 70 SLE patients attending the outpatient clinic of Rheumatology, Federal University of Sergipe (UFS) and Private Practice of Rheumatology. We evaluated clinical, laboratory and research intima-media thickness of carotid arteries (CIMT) in atherosclerotic plaques and the index of left ventricular mass (LVMI), through questionnaires, the completion of the carotid duplex scan and echocardiogram, respectively. Statistical analysis was determined by multiple logistic regression, after performing descriptive statistics and odds ratios adjusted and simple. We observed the presence of AT in 34.3% of cases, LVH in 45.7% and concomitant LVH with AT in 23% of cases. AT was significantly associated with age > 50 years, systolic blood pressure (SBP), dyslipidemia, non-white race, renal disease, absence of antimalarial, late age of diagnosis, time course of disease and LVH, (p<0.05). In multivariate analysis, the relationship was demonstrated age > 50 years (OR:7.3), p = 0.01, absence of antimalarial (OR:4.7), p=0.006 and SBP (OR:1.5), p=0.05. LVH was associated with age > 50 years, not white race, hypertension (HBP), c-reactive protein > 1 mg/dL (CRP), time course of disease and AT (p <0.05). In the multivariate analysis, we found that hypertension (OR:11.4), p=0.001, CRP > 1 mg/dL (OR:8.2), p=0.004, AT (OR:6.04); p=0.02, remained linked to LVH and body mass index (BMI) > 25 kg/m² (OR:4.61), p=0.04, was added as a strong predictor of LVH. The data suggest that in SLE, the presence of AT and LVH are associated not only to some traditional risk factors for CVD such as hypertension and obesity, but also to the chronicity of the disease, its treatment; and serological markers of inflammation. / O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica de elevada morbidade e mortalidade associada, sobretudo, à atividade de doença, infecções e doença cardiovascular. Nessa afecção, tanto a aterosclerose prematura (AT) como a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) encontram-se relacionadas a fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular (DCV) e provavelmente, a características peculiares na fisiopatogênese dessa doença. Algumas evidências demonstram a associação da AT e HVE, sendo esta considerada um forte preditor para a presença de placas ateroscleróticas nas carótidas. O presente estudo teve como objetivo determinar a frequência de AT e HVE em pacientes com LES e avaliar sua relação com fatores de risco tradicionais e fatores próprios da doença. Foi realizado um estudo prospectivo em 70 pacientes portadores de LES, atendidos no ambulatório de Reumatologia da Universidade Federal de Sergipe (UFS) e consultório particular de Reumatologia. Foram avaliados dados clínicos, laboratoriais e pesquisa da espessura médio-intimal das carótidas (EIMC), de placas ateroscleróticas e do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE), por intermédio de questionário, da realização do duplex scan de carótidas e do ecocardiograma, respectivamente. A análise estatística foi determinada pela regressão logística múltipla, após realização de estatística descritiva e cálculo de odds ratio (OR) simples e ajustado. Observou-se a presença de AT em 34,3% dos casos, a HVE, em 45,7% e concomitância de AT com HVE em 23% dos casos. Na análise univariada, a AT associou-se significativamente à idade > 50 anos, pressão arterial sistólica (PAS), dislipidemia, raça branca, doença renal, ausência de antimalárico, idade tardia de diagnóstico, tempo longo de doença e HVE; (p<0,05). Em análise multivariada, a relação demonstrada foi idade > 50 anos, (OR:7,3); p=0,01, ausência do antimalárico, (OR:4,7); p=0,006 e pressão arterial sistólica (PAS) (OR:1,5); p=0,05. A HVE esteve associada à idade > 50 anos, cor não branca, hipertensão arterial sistêmica (HAS), proteína c reativa (PCR) > 1mg/dL, tempo longo de doença e AT, (p<0,05). Já na análise multivariada, observou-se que HAS (OR:11,4); p=0,001, PCR > 1 mg/dL, (OR:8,2); p=0,004 e AT (OR:6,04) ; p=0,02, permaneceram relacionadas à HVE e o índice de massa corpórea (IMC) > 25 kg/m² (OR:4,61); p=0,04, foi acrescentado como forte preditor de HVE. Os dados sugerem que, no LES, as presenças de AT e HVE estão associadas não somente a alguns fatores de risco tradicionais para DCV, como a HAS e obesidade, mas também à cronicidade da doença, tratamento instituído e marcadores inflamatórios da doença.