La drépanocytose est la maladie moléculaire et héréditaire (transmission mendélienne récessive et autosomique) la plus répandue au monde. Elle est un problème de santé publique par sa gravité et ses implications socio-économiques dans de nombreux pays. Seuls les sujets homozygotes (SS) ou hétérozygotes composites (SC) sont malades, les hétérozygotes (AS) ne sont que des transmetteurs du gène S. Elle est la première cause d’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF), douloureuse évoluant vers l’arthrose, en l’absence de traitement chez un patient jeune. La Guadeloupe compte 450.000 habitants, dont 12% sont porteurs de l’hémoglobine S. Le nombre des drépanocytaires est estimé à 1.200 dont les 3/4 sont suivis au Centre Caribéen de la Drépanocytose (CCD), créé en 1990. Le centre assure la prise en charge médicale des enfants dès leur naissance et des adultes malades. Nos activités au CHU de Pointe-à-Pitre, au CCD et à l’Unité INSERM-UMR S458 depuis juillet 1992 nous ont permis d’étudier: - le diagnostic de l’ONTF; - l’évaluation de l’hyperpression osseuse dans l’ONTF et l’évaluation du traitement par forage simple; - l’étude de l’impact de la prise en charge orthopédique précoce sur la survenue et l’évolution de l’ONTF. Notre étude concerne les patients drépanocytaires adultes homozygotes (SS) et double hétérozygotes (SC): - une série rétrospective de 1993-1994 [E-1994] portant sur 115 patients (58 SS, 57 SC) identifiés en 1984, sans suivi médical ni orthopédique; - une série prospective de 1995 à 2008 [E-2008] portant sur 215 patients (94 SS, 121 SC) avec prise en charge médicale et orthopédique. L’IRM est l’examen de référence pour le diagnostic de l’ONTF comme dans la nécrose idiopathique. En absence d’imagerie moderne, la radiographie traditionnelle réalisée de façon complète (profil et, surtout, faux profil), permet le diagnostic avant toute déformation. Seules les lésions cliniquement symptomatiques et évolutives (examen clinique itératif, contrôle radiologique, tomographie, TDM ou IRM) ont une indication opératoire. L’hyperpression intra osseuse, dans l’ONTF drépanocytaire, est significativement liée à la douleur (que les patients soient homozygotes ou hétérozygotes). Sa diminution a un effet antalgique objectif, observée après forage. Elle permet de confirmer le diagnostic d’ostéonécrose au stade précoce, dans les régions où l’IRM est inexistante. Un forage réalisé aux stades précoces de l’ONTF permet un arrêt rapide de l’évolution des lésions vers une arthrose, avec une efficacité certaine pour les stades I et II. Il garde une efficacité limitée pour le stade III. En plus de l’indolence apportée par la décompression, le bénéfice du forage se manifeste par l’allongement du délai avant arthroplastie (de 7,4 ± 2,7 ans). La technique est réalisable dans les régions sous équipées, où la drépanocytose est fréquente. La description histologique aux différents stades radiologiques de l’ONTF montre toujours des lésions de nécrose médullaire et osseuse. A l’inverse des lésions idiopathiques, les lésions drépanocytaires sont caractérisées par la présence d’une inflammation, en dehors de tout processus infectieux. Dans la littérature, la fréquente de l’ONTF drépanocytaire chez l’adulte est voisine de 40%, proche de celle observée dans [E-1994], notre population non suivie (36,5%). En comparant les études [E-1994] et [E-2008], la fréquence de l’ONTF passe de 36,5% à 14,4%. L’officialisation en 1992 d’une prise en charge médicale et d’un suivi orthopédique régulier au CCD et au CHU de Pointe-à-Pitre, a permis la réduction de la fréquence de l’ONTF et d’autres morbidités. Le rappel sur la drépanocytose révèle la complexité de la maladie, la variabilité de son expression clinique et de ses complications. L’amélioration de vie des patients nécessite une prévention primaire, secondaire et tertiaire, en l’absence d’un traitement spécifique de la maladie. La prise en charge médicale, complétée par une prévention et un traitement précoce (orthopédique ou chirurgical) telle que réalisés au CCD en Guadeloupe, a permis une réduction significative de la survenue de la nécrose de hanche et de ses complications. Pour une prévention tertiaire des complications ostéo-articulaires, nous suggérons: - une prise en charge médicale régulière des enfants et des adultes afin de réduire les crises vaso-occlusives; - une éducation des patients à la recherche de signes d’appel de l'ONTF et, aussi, d’autres articulations; - un examen clinique ostéo-articulaire lors des bilans annuels et après toute crise vaso-occlusive; - une attention particulière à l’adolescence (passage enfant-adulte), après une grossesse; - une prise en charge précoce, orthopédique ou chirurgicale conservatrice (forage ou ostéotomie) face à une nécrose, afin de réduire les complications invalidantes de l’ONTF. Sickle-cell anemia is the most widespread hereditary (autosomal recessive Mendelian transmission) molecular pathology in the world. It is a public health issue in many countries, due to its severity and socio-economic impact. Only homozygous (SS) and double heterozygous (SC) subjects are affected, heterozygous (AS) subjects merely transmitting the gene S. Sickle-cell anemia is the most frequent cause of osteonecrosis of the femoral head (ONFH), a painful condition which evolves towards osteoarthritis if not treated at an early age. Guadeloupe has a population of 450,000, 12% of whom are carriers of hemoglobin S. There are estimated to be 1,200 sickle-cell anemia sufferers, three-quarters of whom are followed in the Caribbean Sickle-Cell Center (Centre Caribéen de la Drépanocytose: CCD), which was set up in 1990. The Center provides medical care for adult patients and for children as of birth. Work has been ongoing since July 1992, in the Pointe-à-Pitre University Hospital, the CCD and the INSERM-UMR S458 research unit, focusing on: - diagnosis of ONFH; - bone hyperpressure measurement in ONFH and assessment of simple drilling treatment; - the impact of early orthopedic treatment on the onset and evolution of ONFH. The present study involved homozygous (SS) and double heterozygous (SC) adult sickle-cell anemia patients: - a retrospective series, from 1993 to 1994 [S-1994], including 115 patients (58 SS, 57 SC) identified in 1984, who had no medical or orthopedic care; - a prospective series, from 1995 to 2008 [S-2008], including 215 patients (94 SS, 121 SC), with medical and orthopedic care. MRI is the diagnostic gold-standard in ONFH, as in idiopathic necrosis. Where such modern imaging is not available, complete standard X-ray (lateral and especially false lateral) enables diagnosis to be made before deformity sets in. Surgery is indicated only for clinically symptomatic evolutive lesions on iterative clinical check-up, X-ray control, tomography, CT or MRI. Intraosseous hyperpressure in sickle-cell ONFH shows a significant correlation with pain, in both homozygous and heterozygous patients. Pressure reduction is objectively pain-relieving, as seen after drilling, and can confirm diagnosis of ONFH at an early stage, in places where MRI is not available. Drilling performed in the early stages of ONFH quickly arrests evolution towards osteoarthritis, with proven efficacy in grades I and II, and a certain degree of effectiveness in grade III. Over and above the pain-relief provided by decompression, drilling also enables hip replacement to be postponed, by 7.4±2.7 years. Moreover, the technique is feasible in those under-equipped regions in which sickle-cell disease is widespread. Histologic description of radiologic ONFH stages consistently finds medullary and bone necrosis. In contrast to idiopathic lesions, sickle-cell related lesions show inflammation without any associated infection. In the literature, the frequency of adult sickle-cell ONFH is reported to be nearly 40%, close to the 36.5% found in the S-1994 study of a non-treated population. In the S-2008 study of a population with medical and orthopedic care, ONFH frequency fell to 14.4%. The official provision of medical care and regular orthopedic follow-up in the CCD and Pointe-à-Pitre Hospital has reduced the frequency of ONFH and other morbidities. A review of sickle-cell disease reveals its complexity: the variability of its clinical expression and associated complications. Improving patients’ quality of life requires primary, secondary and tertiary prevention, in the absence of specific treatment. Medical care, supplemented by early prevention and treatment (orthopedic or surgical), as practiced in the Guadeloupe CCD, has significantly reduced the rates of ONFH and associated complications. We recommend the following CCD protocol for tertiary prevention of osteoarticular complications: - regular medical care for children and adults, to reduce the incidence of vaso-occlusive crises; - patient education in alarm signs of osteonecrosis of the femoral head and of other joints; - systematic osteoarticular assessment at yearly check-up and after all vaso-occlusive crises; - special focus on adolescence (child-to-adult transition) and following pregnancy; - early care, both orthopedic and by conservative surgery (drilling or osteotomy), in case of necrosis, to reduce the rate of disabling complications of ONFH

In einer Zeit, in der eine Zunahme von ernährungsbedingten Erkrankungen in steigendem Maße zu beobachten ist, wird dem Getreide als Grundlage der menschlichen Ernährung erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet. Ein hoher Verzehr von Ballaststoffen ist ein wesentlicher Aspekt in der präventiv-medizinischen Ernährung. Die von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung vorgeschlagene tägliche Ballaststoffzufuhr liegt bei 30 g. Die Aufnahme von Ballaststoffen ist jedoch in Deutschland deutlich unterhalb dieser empfohlenen Menge.<br><br> Getreideprodukte, besonders vom Vollkorntyp, sind die wichtigste Quelle für Ballaststoffe. Deshalb sollten im Rahmen dieser Arbeit direkt verzehrsfähige, Ballaststoff-angereicherte Haferprodukte (vorwiegend Extrudate) mit hohen Gehalten an b-Glucanen und resistenter Stärke hergestellt, analysiert und nachfolgend auf relevante ernährungsphysiologische Wirkungen geprüft werden. Als Basis für die Produkte wurden Hafermehl und Haferkleie eingesetzt.<br> Der erste Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Analyse der Haferprodukte. Diese wiesen eine hohe Wasserbindungskapazität auf. Bei den Untersuchungen am Tiermodell wurde gezeigt, dass im Dünndarm eine größere Menge an Wasser durch die Haferprodukte gebunden wurde, was zu einem höheren Feuchtigkeitsanteil der gastrointestinalen Inhalte der Tiere führte, die ballaststoffreiches Futter erhielten.<br><br> Trotz der hydrothermischen Behandlung während der Extrusion wurden Produkte gewonnen, deren β-Glucane im hochmolekularen Zustand erhalten blieben und somit eine hohe Viskosität in wässrigen Lösungen beibehielten. In rheologischen Untersuchungen wurde bestätigt, dass die aus Haferprodukten isolierten β-Glucane ein pseudoplastisches Fließverhalten besitzen. Demgegenüber führte ein Autoklavieren der Produkte zu einer starken Depolymerisation der b-Glucane, was sich in einer Änderung der funktionellen Eigenschaften der b-Glucane widerspiegelte.<br><br> Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen ernährungsphysiologische In-vitro- und In-vivo-Experimente mit Extrudaten und Proben auf der Basis von Hafer, die einen erhöhten Anteil an Ballaststoffen, speziell an b-Glucan und an resistenter Stärke, besaßen und die direkt verzehrbar sind. Diese Haferprodukte zeigten eine Reihe von ernährungsphysiologisch vorteilhaften und protektiven Wirkungen in In-vitro-Experimenten. So traten sie mit Gallensäuren unter den Bedingungen des Dünndarms in Wechselwirkung und waren gut mit Faecesflora vom Menschen fermentierbar. Die In-vitro-Verdauung von Maisstärke durch Pankreatin, wurde durch die ballaststoffreichen Haferprodukte partiell gehemmt. Dieser Befund lässt eine Abschwächung des postprandialen Glukoseanstieges erwarten.<br><br> In einem sechswöchigen Fütterungsversuch erhielten Ratten Diäten, die zu 50 % aus ballaststoffreichen Haferprodukten bestanden. Diese Haferprodukte bewirkten einen erhöhten Transport von Gallensäuren und neutralen Sterolen in den unteren Intestinaltrakt sowie deren verstärkte Ausscheidung. Durch den Verzehr der ballaststoffreichen Haferprodukte kam es zu Veränderungen in der Mikroflora, wobei sich besonders die coliformen Keime verminderten und die Keimzahlen der Lactobacillen sowie die Bifidobakterien erhöhten. Die Fermentation der Ballaststoffe führte zur erhöhten Bildung von kurzkettigen Fettsäuren einschließlich von Butyrat. Die Bildung der kurzkettigen Fettsäuren geht mit einer pH-Wert-Absenkung im Caecum und Colon einher, die wiederum für eine geringere Bildung von sekundären Gallensäuren verantwortlich ist.<br><br> Die Ergebnisse des Fütterungsversuchs an Ratten wurden prinzipiell durch eine vierwöchige Pilotstudie am Menschen, in der Probanden täglich 100 g Haferextrudat erhielten, bestätigt. Das Extrudat wurde von den Probanden gut akzeptiert. In der 4. Woche wurden eine geringe Abnahme der Cholesterolfraktionen im Serum, höhere Keimzahlen für Lactobacillen, Bifidobacterien und Bacteroides, geringere pH-Werte und Trockenmassegehalte in den Faeces, eine Zunahme der individuellen und Gesamt-SCFA sowie des Butyratanteils in den Faeces, eine erhöhte Ausscheidung an Steroiden, eine Zunahme der primären Gallensäuren und eine Abnahme des prozentualen Anteils an sekundären Gallensäuren sowie der Cholesterol-Metaboliten gefunden. Diese Parameter gingen 2 Wochen nach Beendigung der Intervention mit dem Haferextrudat wieder in Richtung der Ausgangswerte (0. Woche) zurück.<br><br> Die untersuchten Haferprodukte erwiesen sich als gut fermentierbare Substrate für die intestinale Mikroflora und können deshalb als ein Präbiotikum mit Ballaststoffcharakter eingeschätzt werden. Diese Produkte, die mit einem erhöhten Anteil an resistenter Stärke und wertvollen Haferballaststoffen hergestellt wurden, können dazu beitragen, die Ballaststofflücke in unserer Ernährung zu schließen und positive ernährungsphysiologische Effekte zu bewirken. / Cereal products, particularly from whole grains, are the most important source of dietary fibre in the western diet. A high intake of dietary fibre, which is an essential component in nutrition, is positively related to several physiological and metabolic effects. However, the daily intake of dietary fibre is below the recommended levels (30d/day) in most industrials country. Oat (Avena sativa L.) products are well accepted in human nutrition. Oats is an excellent source of different dietary fibre types, such as β-glucan, arabinoxylans and cellulose, and it contains high levels of proteins, lipids, vitamins, antioxidants and minerals.<br> A series of extrudates was prepared from oat meal, oat bran and Novelose 330®, differing in concentrations of individual dietary fibre components, such as β-glucan and resistant starch, as well as total dietary fibre.<br><br> The cereal dietary fibre, β-glucan, has outstanding functional and nutritional properties, because of its viscosity in aqueous systems and in the intestinal tract. The rheological behaviour of β-glucan (concentrations: 2% and 4%) isolated from extruded oat meal and from oat bran was evaluated using oscillatory and rheological measurements. In frequency sweep, the storage and loss moduli G′ and G″ of β-glucan preparations from extruded meal and from bran increased continuously with increasing frequency, showing a dominantly viscous behaviour. With increasing frequency, the elastic properties improved.<br><br> After simulated digestion, the digested dietary fibre-rich oat-based extrudates were used to evaluate their physiological effects in vitro. A strong interaction occurred between the digested extrudates and bile acids. The binding of bile acids increased with increasing proportions of oat bran, total dietary fibre, insoluble dietary fibre and β-glucan in the extrudates. Dihydroxy-bile acid was more strongly bound to the extrudates than trihydroxy- bile acid. Interactions at pH 5.0 were greater than at pH 6.5. During fermentation of digested extrudates with human faecal samples, concentrations of short-chain fatty acid formed and the molar proportion of butyrate increased continuously. Higher short-chain fatty acid concentrations were found when extrudates contained more oat bran, soluble and insoluble dietary fibre and β-glucan. Extrudates, on the basis of oat, have several beneficial nutritional and protective effects in vitro. Therefore, physiological effects occurring in the small and large intestine are also related to the dietary fibre composition of the cereal products.<br><br> The results found in vitro was examined in feeding experiments with animal models and in nutritional studies with human subjects.<br><br> Male Wistar rats were fed either an oat-free diet (control group) or diet containing 50% oat-based products (test groups) for 6 week. In most of the test group, following effects were observed compared with control group: higher water intake; slightly decreased total and LDL cholesterol in serum; higher count of Bifidobacteria as well as lower count numbers of Coliforms; greater mass of cecum walls and cecal contents; lower pH values in intestinal contents; higher concentration of acetate, propionate and butyrate in cecal contents and greater excretion of short-chain fatty acids; significantly more total bile acids in cecal contents; higher excretion of total bile acids and primary bile acids; lower proportion of secondary bile acids as well as higher concentration of neutral sterols in cecal contents, colonic contents and feces.<br><br> In the human study 12 volunteers consumed 100 g fiber-rich oat-based product (to the habitually diet) daily for 4 week. Following results were observed in the week 4 compared with the beginning of the experiment: higher water intake; slightly decreased total cholesterol in serum; lower pH values in feces; higher concentration of acetate, propionate and butyrate in feces; higher excretion of total bile acids and primary bile acids; lower proportion of secondary bile acids as well as higher concentration of neutral sterols in feces.<br><br> In conclusion, application of the dietary fiber-rich oat-based diets had a variety of beneficial physiological and protective effects in rats and human depending on their composition and amount, their technological pre-treatment and their functional properties. The major effects connected whit fermentation of dietary fibre components and their high formation of short-chain fatty acids as well as with higher excretion of steroids.

Ce travail s'intéresse à l'étude préclinique de l'ischémie cérébrale focale transitoire à travers la caractérisation de la microvascularisation cérébrale grâce à différents outils d'investigation. Il décrit le développement d'un modèle d'ischémie cérébrale réversible par occlusion intraluminale de l'artère cérébrale moyenne chez le rat. Une ouverture précoce de la barrière hémato-encéphalique après reperfusion a été mise en évidence par l'extravasation d'agents de contraste en imagrie par résonance magnétique nucléaire. L'influence de différents anesthésiques sur l'évolution de la pathologie ischémique a été évaluée par la mesure du débit sanguin cérébral en autoradiographie et l'évaluation histologique des lésions induites. Enfin, une technique d'imagerie par spectroscopie proche-infrarouge permettant la localisation spatiale en temps réel d'un foyer ischémique est présentée.

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La texture du fruit, caractère complexe de qualité, est un critère majeur pour le consommateur mais aussi pour la filière. Au cours de cette thèse, la texture a été analysée par une approche globale et intégrative combinant des approches écophysiologique et protéomique. Les objectifs étaient : 1) d'améliorer la compréhension de la texture des fruits charnus, 2) d'évaluer les effets des interactions génotype x apports en eau sur cette variable, 3) d'identifier par une approche globale sans à priori les variables clés sous-jacentes à la texture et 4) de proposer une approche intégrative permettant de construire un réseau de régulation multi-échelles pouvant être intégré dans un modèle prédictif. Les fruits de six génotypes contrastés pour la texture (3 parents et 3 QTL-NILs), cultivés en serre sous deux conditions hydriques (témoin et réduction des apports d'eau (-40%)), ont été phénotypés pour la fermeté au stade expansion cellulaire, fruit rouge et une semaine à 20°C après récolte, par des méthodes instrumentales (compression, pénétrométrie) et sensorielles. Divers caractères anatomiques, histologiques et biochimiques ont été analysés en parallèle ainsi que les variations du protéome du fruit (électrophorèse bidimensionnelle et spectrométrie de masse). L'analyse statistique a mis en oeuvre deux méthodes : 1) l'Analyse de Co-inertie Multiple, analyse multi-tableaux basée sur un critère de covariance, qui permet le traitement simultané d'un très grand nombre de données ; 2) l'inférence de réseau, basée sur la recherche de dépendances conditionnelles entre variables. Les résultats montrent qu'une réduction des apports d'eau est possible moyennant une baisse de rendement de 20% pour une production de tomate hors sol, baisse essentiellement liée à la réduction de la taille des fruits due à un moindre grandissement cellulaire. En revanche, la qualité des fruits est améliorée par une augmentation des taux de matières sèches, de vitamine C, de sucres ainsi qu'une augmentation de la fermeté pour certaines lignées QTL-NILs. Le déficit hydrique a induit la variation de 128 spots protéiques en interaction avec le génotype et le stade de développement. Le déficit hydrique affecte essentiellement le stade fruit rouge et les effets sont faibles par rapport aux effets génétiques. L'analyse des données des différents niveaux d'échelles en co-inertie multiple, a montré l'existence d'une structure commune aux différentes échelles qui suggère bien une régulation globale de l'ensemble des variables observées en réponse au génotype et au déficit hydrique. L'analyse des corrélations et l'inférence graphique de réseaux ont permis de mieux structurer l'ensemble des informations et de sélectionner les variables fortement impliquées dans le déterminisme génétique de la texture du fruit afin de construire un schéma multi-échelles de régulation. Enfin ces résultats ont permis de proposer plusieurs modèles statistiques prédictifs de la fermeté des fruits charnus, basés sur des variables protéomiques, biochimiques et/ou histologiques, qui pourront être couplés au modèle fruit virtuel, permettant de prédire les effets de l'environnement sur l'évolution de la texture des fruits

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Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit die pränatale Knochenentwicklung von der Dexamethasongabe beeinflusst wird. Die Glukokortikoidtherapie ist weit verbreitet und ihre Nebenwirkungen sind hinreichend bekannt. Auch die Wirkung auf den Knochenstoffwechsel wurde intensiv erforscht, allerdings nicht in Bezug auf die pränatale Therapie. Die Verabreichung von Dexamethason zur Vorbeugung des Atemnotsyndroms betrieb man zeitweise sehr intensiv. Mit Zunahme der Forschung auf diesem Gebiet, stellten sich allerdings erhebliche Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung der Kinder heraus. Deswegen ist der Einsatz zur RDS-Prophylaxe heute relativ zurückhaltend. Zu diesem Zweck wurden 30 männliche Nachkommen der Spezies Callithrix jacchus, deren Mütter während der Schwangerschaft zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine Dexamethasonapplikation erhielten, untersucht. Es erfolgte eine Einteilung in drei Gruppen: frühe Applikation, späte Applikation und in die Kontrollgruppe. Während der ersten beiden Lebensjahre wurden Körpergröße und Körpergewicht in regelmäßigen Abständen dokumentiert. Im Alter von 2 Jahren wurden die Tiere euthanasiert. Als Untersuchungsobjekte dienten Oberschenkel- und Schienbein-knochen. Es wurden die Kortikalisdicke, die Flächenverhältnisse von Trabekeln, rotem Knochenmark und gelben Fettmark analysiert sowie die Knochendichte ermittelt. Die Ergebnisse zeigen eine deutlich reduzierte diaphysale Kortikalisdicke beider Knochen in der Gruppe mit früher Dexamethasonapplikation. In der späten Appli-kationsgruppe dagegen fand man eine stärker ausgeprägte Kortikalis diaphysal, aber eine reduzierte im metaphysalen Bereich. Diese Schwächung kann besonders im Alter Frakturen im Oberschenkelhals begünstigen, vor allem wenn eine hormonell bedingte Osteoporose als Begleiterkrankung hinzukommt. In beiden Versuchsgruppen kann eine deutliche Schwächung der Knochensubstanz im Bereich der Knie, in diesem Fall die Hauptbelastungszone der Tiere, bedingt durch den Vierfüßlergang, nachgewiesen werden. Der Oberschenkel reagiert auf die Dexamethasonapplikation am sensitivsten. Des Weiteren sind Veränderungen der Flächenverhältnissen aufgetreten. Bei der frühen Applikation von Dexamethason ist eine deutlich reduzierte Anzahl an rotem Knochenmark zu finden, während bei der späten Applikation eine vermehrte Anzahl nachweisbar ist. Dies zeigt, dass Dexamethason auch Auswirkungen auf die Blutbildung und das Immunsystem mit sich bringt. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten dazu anregen, weiter auf diesem Gebiet zu forschen, da die Anzahl an Publikationen noch limitiert ist. Bezüglich der RDS-Prophylaxe ist über eine strengere Indikationsstellung nachzudenken.