Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui infecte plus du tiers de la population mondiale. La toxoplasmose oculaire (TO), qu’elle soit d’origine acquise ou congénitale, est une infection fréquente et redoutable où le pronostic visuel est fortement engagé. La présence du parasite dans le tissu rétinien, ainsi que la réponse immunitaire de l’hôte, qu’il génère participent au développement des lésions. Cependant, les mécanismes physiopathologiques aboutissant à la destruction de la rétine et ceux conduisant à la latence et à la réactivation parasitaires ne sont toujours pas clairement identifiés. De plus, des améliorations des traitements actuels semblent nécessaires afin de traiter au mieux l’ensemble des patients et d’agir également sur la forme latente du parasite et les récidives qui en découlent. Nos travaux sur des modèles murins de la phase aiguë de la TO démontrent que le facteur de virulence parasitaire ROP16 est responsable de l’augmentation de la charge parasitaire et des réponses inflammatoires oculaires Th1 et Th17. De plus, lorsque cette protéine se trouve dans un génotype parasitaire différent de celui d’origine, la pathologie oculaire en est exacerbée. Nous avons également démontré que la cytokine IL-23 participe à la destruction de la rétine et à la multiplication parasitaire. Notre modèle murin de réactivation de la TO met en évidence le rôle protecteur de la voie Th1 à travers l’IFN-γ et celui fortement délétère de la cytokine IL-6. La neutralisation de cette cytokine dans notre modèle diminue la charge parasitaire oculaire ainsi que l’ensemble de la réponse inflammatoire et n’altère en rien la structure rétinienne. Il serait donc très intéressant d’utiliser une thérapie ciblant le récepteur de l’IL-6 afin de contrecarrer les effets des récurrences de la TO. / The obligate intracellular parasite Toxoplasma gondii infects more than one third of the world population. Ocular toxoplasmosis (OT), whether acquired or congenital, is a common and frightening infection which can strongly impair the visual function. OT is considered as a major cause of posterior uveitis and retinochoroiditis is its most common manifestation. The presence of the parasite in the retina as well as the immune response it generates in the host are two factors involved in the development of ocular lesions. However, up to now, the pathophysiological mechanisms leading to the destruction of the retina and those implied in the parasite latency and reactivation have not been clearly identified. Morever, improvements of current treatments are necessary in order to give all patients a better care but also to fight the parasite latent form and relapses they may cause. Our mouse models of OT acute phase have demonstrated that the parasite virulence factor ROP16 is responsible for the parasite load increase and the Th1 and Th17 ocular inflammatory responses. When this protein is in a different genotype than its original one – this has been made possible by recombining strains – the ocular pathology is more severe. We also showed that the IL-23 cytokine was involved in the destruction of the retina and in parasite multiplication. Our mouse model of OT reactivation highlighted the protective role of the Th1 pathway through IFN-γ as well as the highly deleterious IL-6 cytokine. By neutralizing this cytokine in our model, we reduced the ocular parasite load and the global inflammatory response without modifying the retinal structure. It would be very interesting to elaborate a therapy targeting the IL-6 receptor in order to counter the effects of OT recurrences.

Diese Arbeit verdeutlicht die Wirkung von Chondroitinsulfat auf die Synthese von Prostaglandin E2 in humanen mesenchymalen Stromazellen in Abhängigkeit ihres Sulfatierungsgrades. MSC zeichnen sich durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften aus und haben damit einen modulierenden Effekt auf Wundheilungsprozesse. Als Vorläuferzellen von Osteoblasten sind sie direkt an der Knochenneubildung beteiligt. Eine persistierende Entzündung hat eine kontinuierliche Freisetzung von Zytokinen, wie IL-1 zur Folge. Es konnte gezeigt werden, dass IL-1 in hMSC zu einer Freisetzung von PGE2 führt. Unter kurzzeitiger Wirkung stimuliert PGE2 die Knochenneubildung. Eine langanhaltende Präsenz leitet dagegen die Bildung des Faktors RANKL, einen die Osteoklastogenese stimulierenden Faktor, ein. Seit langem ist der positive Effekt von Chondroitinsulfat in chronischen Entzündungsprozessen, wie Rheumatoider Arthritis, bekannt. Zudem werden sie in aktuellen Studien als Beschichtungsbestandteile von Knochenimplantaten verwendet. Sie führten hier zu einer besseren Bioinduktivität und Biokonduktivität. Bisher ist dennoch der molekulare Wirkmechanismus nicht genau beschrieben. Die Schwierigkeit besteht darin, dass die molekularen Signalkaskaden für die einzelnen Kulturmoldelle Unterschiede aufweisen und kein ubiquitärer Mechanismus dargestellt wird. In hMSC führte die Stimulation mit IL-1 unter vorheriger Zugabe von Chondroitinsulfat zu einer Reduktion der PGE2 Freisetzung. Der Effekt des hochsulfatierten sCS3 war gegenüber dem nativen C4S verstärkt. Die reduzierende Wirkung von C4S setzte verzögert ein. Es ist bereits bekannt, dass die negative Ladung der CS zu einer Bindung von Zytokinen führt. Dadurch wird eventuell die Konzentration der Zytokine, wie IL-1 im Bereich der Zellrezeptoren erniedrigt und führt zu einer verringerten Stimulation der Zelle. Denkbar ist auch die Beeinflussung der intrazellulären Signaltransduktionskaskade durch die Bindung der CS an einen speziellen, bisher unbekannten, Membranrezeptor. Die entscheidenden Enzyme der PGE2 Synthese sind die Cyclooxygenase-2 (Cox-2) und die mikrosomale Prostaglandin E Synthase 1 (mPGES1). Die mRNA beider Enzyme war unabhängig vom Sulfatierungsgrad der CS reduziert. Dieser Effekt konnte auf Protein-ebene nicht belegt werden. Die produzierte Proteinmenge an mPGES1 wird durch IL-1 induziert, bleibt aber auch durch Zugabe von CS unverändert. Somit kann von einer erhöhten Translationseffizient und mRNA Stabilität der mPGES1 RNA ausgegangen werden. MAPK Kinasen sind entscheidende Schnittstellen bei der Regulation der mRNA Stabilität als auch der Aktivität von Transkriptionsfaktoren. In dieser Studie konnte die MAPK p38 als entscheidendes Enzym bei der Wirkung von CS auf die PGE2 Synthese ermittelt werden. Dabei führten sowohl das natürliche C4S als auch das hochsulfatierte sCS3 zu einer verringerten Aktivierung. Der Transkriptionsfaktor NfkB ist einer von mehreren, die an den Promotorbereichen der beiden induzierbaren PGE2 Enzyme, Cox-2 und mPGES1, binden. Es ist anzunehmen, dass die hier aufgezeigte verringerte Aktivität von NfkB als auch die verhinderte Translokation in den Zellkern eine reduzierte Transkription der jeweiligen mRNA bedingten. Abhängig vom untersuchten Modell und den verwendeten Kulturbedingungen können diese Prozesse moduliert sein. Die Erkenntnisse dieser experimentellen Arbeit liefern einen weiteren wichtigen Baustein zum Verständnis der molekularbiologischen Abläufe während entzündlicher Prozesse. Die Verwendung von Chondroitinsulfat, insbesondere hochsulfatiertes CS, in Kombination mit hMSC kann gezielt zu einer Verringerung der Entzündungsreaktion während der Implantateinheilung führen. Die durch PGE2 hervorgerufenen Symptome, wie erhöhte Gefäßpermeabilität, Schwellung und verstärktes Schmerzempfinden begründen diese positiven Effekte.

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Il est admis que le Transforming Growth Factor-bêta (TGF-ß) est athéroprotecteur. Son apport bénéfique dans l'athérosclérose semble être contrarié par l'Interleukine-1-bêta (IL-1ß) qui est l'archétype des cytokines pro-inflammatoires. Notre but est, d'une part, de comprendre la régulation transcriptionnelle du TGF-ß dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLv) humaines, dans l'athérome carotidien humain à partir des données du transcriptome obtenues sur 32 patients à la fois dans les plaques athéromateuses (ATH) et dans le tissu avoisinant macroscopiquement sain (TMS) et, d'autre part, d'étudier l'antagonisme des effets du TGF-ß et de l'IL-1ß sur des CMLv en culture provenant du TMS. Nous avons abordé nos problématiques par deux approches : (1) une analyse bioinformatique de données transcriptomiques issues de biopuces. (2) une étude in vitro sur des CMLv de la carotide humaine. in vitro. Grace à l'analyse in silico nous avons montré que l'implication de KLF6 dans la transcription du TGFB1 était assez spécifique des cellules musculaires lises vasculaires (CMLv). Nos résultats permettent également de proposer de nouveaux FT potentiels, spécifiques des CMLv (SLC2A4RG, GABP et SALL2), qui pourraient favoriser le rôle athéroprotecteur de TGFB1 dans les CMLv de la carotide. Enfin, il semble qu'il existe un équilibre entre les FT activateurs ou inhibiteurs de l'expression de TGFB1 qui permet d'en moduler finement la transcription. Notre approche in vitro, à montre que l'IL-1ß induisait un phénotype inflammatoire associé à une activité élastolytique consécutive, pour l'essentiel, à l'augmentation de l'expression de la cathépsine S (CTSS). La neutralisation du TGF-ß endogène dé-réprime l'expression de la CTSS et exerce un effet additif à celui de l'IL-1ß sur l'expression de l'enzyme. En conclusion, l'expression du TGFB1 dans les CMLv étant soumise à un contrôle transcriptionnel spécifique du type cellulaire, il est envisageable de développer des approches pharmacologiques qui permettent de maintenir l'expression du TGFB1 dans la paroi artérielle au niveau requis pour qu'il y exerce ses effets athéroprotecteurs / It is accepted that the TGF-β is atheroprotective. Its beneficial contribution atherosclerosis seems to be opposed by IL -1β that is the archetype of the pro-inflammatory cytokines. Our goal is, first, to understand the transcriptional regulation of TGF-β in human vSMCs in carotid atherosclerosis from the transcriptomic data obtained from 32 patients in both atherosclerotic plaques (ATM) and in the adjacent macroscopically intact tissue (MIT) and, secondly, to study the antagonism of the effects of TGF-β and IL-1β on vSMCs cultured from MIT samples. We followed two approaches: (1) a bioinformatic analysis of transcriptomic data from the microarrays; (2) an in vitro study of the human vSMCs. In silico, we have shown that the involvement of KLF6 in the transcription of TGFB1 was specific to the vSMCs. Our results also identify potential new transcription factors (SLC2A4RG, GABP and SALL2) that are vSMC-specific and could promote the atheroprotective role of TGFB1 in carotid vSMCs. The balance between the FT activating or inhibiting the expression of TGFB1 allows the fine tuning of its transcription. Our in vitro approach showed that IL-1β induces in the vSMCs an inflammatory phenotype associated with an elastolytic activity resulting mainly from the increase in the expression of cathepsin S (CTSS). Neutralization of endogenous TGF-β in the vSMCs de-represses the expression of the CTSS and exerts an additive effect to that of IL-1β on the expression of the enzyme. In conclusion, the expression of TGFB1 in the vSMCs is submitted to a cell-specific transcriptional control. It is possible to develop pharmacological approaches that maintain the expression the expression of TGFB1 in the arterial wall at the level required allowing TGF-β1 to exert its atheroprotective effects

L’intestin des mammifères est colonisé par une dense communauté microbienne avec lequel il a établi, au cours d’une longue co-évolution, des relations mutualistes. Ces relations, bien qu’essentiellement basées sur des avantages métaboliques permettent également la maturation complète du système immunitaire, dont le développement est initié in utero par un programme génétique. Chez la souris, seule la SFB a été décrite comme présentant un fort pouvoir immunostimulant permettant la coordination d’un large panel de réponses immunes, notamment IgA et Th17 dont le site d’induction préférentiel serait les plaques de Peyer. La première partie de ma thèse a contribué à la finalisation de travaux consacrés à l’étude des caractéristiques des réponses IgA et Th17 induites par SFB. Nous avons ainsi mis en évidence la capacité de la SFB à stimuler la maturation post-natale de follicules lymphoïdes isolés et de tissus lymphoïdes tertiaires qui se substitueraient aux plaques de Peyer en tant que sites inducteurs des réponses IgA et Th17 stimulées par SFB. Cependant, ce microbiote constitue aussi une source antigénique importante pouvant représenter une menace pour l’intégrité de l’hôte. Notamment, la SFB peut provoquer une inflammation chronique délétère en périphérie de l’intestin, chez des souris prédisposées génétiquement. Cela suggère l’existence de mécanismes capables de réguler la colonisation par la SFB, afin d’éviter tout phénomènes compromettant l’intégrité physiologique de l’hôte. À l’aide de souris immunodéficientes axéniques ou seulement colonisées par SFB, nous avons pu mettre en évidence un rôle de la voie de signalisation des TLR dans le contrôle de la colonisation par SFB. Cependant, ni les peptides anti-microbiens, ni les IgA ne semblent impliqué dans le contrôle de la colonisation par SFB. / The mammalian intestine is heavily colonized by a huge microbial community. During a long coevolution process, the host has evolved mutualistic relationships with its microbiota. Thes relationships, mainly based on metabolstic advantages, also allow the full maturation of the host immune system, which development is initiated in utero by a genetic program. In mice, only SFB has been yet described to display strong immunostimulant properties allowing the coordination of a large panel of immune responses, more specifically IgA and Th17 responses, which preferential induction sites might be the Peyer's patches. The first part of my thesis contributed to complete a work dedicated to the characterization of the IgA et Th17 responses induced by SFB. We have underscored SFB capacity to stimulate the post-natal maturation of isolated lymphoid follicles and also tertiary lymphoid tissues that would substitute to Peyer's patches as inductors sites of both IgA and Th17 responses induced by SFB. However, this microbiote also constitutes a potential antigenic threat for the host integrity. Notably, the SFB could provoke chronic deleterious inflammation in peripheric compartment in genetically predisposed individuals. It suggests the establishment of highly regulated mechanisms regulating SFB colonization, to avoid compromising events for the host homeostasis. In a second part of my thesis, with the help of immunodeficient axenic mice, we have shown a role of TLR signaling pathways in the control of SFB colonization. However, antimicrobial peptides, IgA, IL-17 or IL-22 seem to be involved int eh control of SFB colonization.

Le cancer de l’ovaire est la première cause de décès par cancer gynécologique chez la femme. La survie globale à 5 ans est inférieur à 40% due à un diagnostique tardif et une haute fréquence des récidives malgré une chimiosensibilité initiale. Les caractéristiques cliniques et anatomopathologiques ne prédisent pas de façon précise le pronostic des patients et il est urgent de trouver de nouvelles cibles moléculaires. Ces dernières années plusieurs nouvelles stratégies ont émergé. De nombreux consortium ont analysé de façon exhaustive le génome des cancers ovariens établissant ainsi une carte d ‘identité précise des cancers avancés. Par ailleurs plusieurs groupes ont montré le rôle primordial du stroma tumoral dans la progression des tumeurs ovariens.Dans ce travail de thèse nous avons d’abord mis en place un modèle de culture tridimensionnel des cancers de l’ovaire en utilisant la membrane amniotique comme substitut au péritoine. Nous avons pu ainsi quantifier les premières étapes de l’invasion tumorale et montrer le rôle primordial des MSCs via la sécrétion de l’Interleukin IL6. Notre deuxième travail a consisté en une analyse des données de génomiques du TCGA. Nous avons utilisé les concepts de Background mutation rate et mis en place un système de mutagenèse in silico avec des boucles de réitération (Bootstrap). Cette stratégie nous a permis d’obtenir une liste des gènes qui auraient du être retrouvé muté. En posant l ‘hypothèse que les gènes protégés des mutations étaient primordiales au développement tumoral nous avons mis en place une plateforme de screening basé sur l’inhibition par siRNA pour démontrer la validité de notre stratégie. Ainsi nous avons pu montrer le rôle primordial de gène dont la fonction n’était pas décrite dans le cancer de l’ovaire (ANKLE2, MAB1-Beta).Au total utilisant deux stratégies différentes de recherche nous avons pu mettre ne évidence le rôle d’IL6 dans l’invasion initiale du péritoine par les cellules tumorales ovariennes et déterminer le rôle de gènes non muté dans la progression tumorale / Ovarian cancer causes more deaths in the United States than any other type of female reproductive tract cancer, with an estimated 21,980 new cases and 14,270 deaths in 2014. Approximately 70% of ovarian cancers are diagnosed at advanced stage and only 30% of women with such cancers can expect to survive 5 years. This low survival rate is due to the frequent diagnosis of epithelial ovarian cancer at an advanced stage, and to intrinsic and acquired resistance to platinum-based chemotherapy. Clinical and pathological classification methods, including tumor grade and the extent of surgical debulking, still fail to fully predict disease progression and patient outcome. Clinical profile of initial response to chemotherapy in the majority of patients followed by recurrence in high proportion of patients suggests the presence of a subpopulation of cells that survives and leads to chemoresistance. Only by treating this subpopulation we can achieve durable response rates.Genomic instability is a hallmark of malignant tumors, causing disturbed integrity of the genome, numerical alterations, and structural changes. For various cancer types greater genomic instability has been associated with poor prognosis, suggesting that genomic instability may confer growth advantage of cancer cells. With the recent development of next-generation sequencing (NGS) technology, the Cancer Genome Atlas (TCGA) researchers have identified molecular abnormalities related to the pathophysiology, clinical outcome, and potential therapeutic targets in high-grade serous ovarian cancer (HGSC). The TCGA study provides a large-scale integrative view of the aberration in HGSC with extensive heterogeneity between individual tumorsOur research protocols enabled us to combine computational biology approach and gene knock down in the first part to identify genes that play an important role in ovarian cancer biology. we carried out in silico mutagenesis of the human genome corresponding to the regions sequenced by publically available ovarian cancer sequencing data from the TCGA. We compared the simulated mutations to the observed mutations in the TCGA cohort. We found genes that were observed to be mutated less than expected from the simulation data.Our approach allowed us to identify therefore a set of genes that we think are selected and remain unmutated for their potential role in tumor progression. Silencing of un-mutated genes impacted growth, morphology, migration, invasion and chemotherapeutic. This is the first study depicting that inhibition of a specific non-mutated gene by its single targeting siRNA can be utilized to obtain improved therapeutic efficiency.

Diese Arbeit beschreibt Ergebnisse einer in-vitro Untersuchung der Antipsychotika Chlorpromazin, Haloperidol, Clozapin, N-Desmethylclozapin und Quetiapin bezüglich ihrer Wirkung auf die Zytokinproduktion. Dafür wurde Vollblut von gesunden Probandinnen invitro mit dem Immunmodulator Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1 (TSST-1) stimuliert. Dabei wurden die Konzentrationen der Zytokine Interleukin (IL)-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) im unstimulierten Blut und im stimulierten Blut, jeweils mit und ohne Zusatz der Antipsychotika gemessen. Es zeigte sich, dass TSST-1 eine signifikante Stimulation der Produktion aller getesteten Zytokine bewirkte und dass es über diese Stimulation mit TSST-1 hinaus zu einer Erhöhung von IL-17 unter allen getesteten Antipsychotika kam. Aufgrund dieser Ergebnisse ist es denkbar, dass Antipsychotika, in Ergänzung zu ihrer Wirkung an Dopaminrezeptoren, auch über diese immunologische Eigenschaft Wirkungen und Nebenwirkungen entfalten können. Weiterhin könnte die IL-17-Produktion ein Biomarker in der Behandlung mit Antipsychotika sein, der wiederum zur individuellen Vorhersage von Wirkungen und Nebenwirkungen beitragen könnte.

Background: Human mast cells are capable of a wide variety of inflammatory responses and play a vital role in the pathogenesis of inflammatory diseases such as allergy, asthma, and atherosclerosis. We have reported that cigarette smoke extract (CSE) significantly increased IL-6 and IL-8 production in IL-1β-activated human mast cell line (HMC-1). Baicalein (BAI) has anti-inflammatory properties and inhibits IL-1β- and TNF-α-induced inflammatory cytokine production from HMC-1. The goal of the present study was to examine the effect of BAI on IL-6 and IL-8 production from CSE-treated and IL-1β-activated HMC-1.Methods: Main-stream (Ms) and Side-stream (Ss) cigarette smoke were collected onto fiber filters and extracted in RPMI-1640 medium. Two ml of HMC-1 at 1 × 10 6 cells/mL were cultured with CSE in the presence or absence of IL-1β (10 ng/mL) for 24 hrs. A group of HMC-1 cells stimulated with both IL-1β (10 ng/ml) and CSE was also treated with BAI. The expression of IL-6 and IL-8 was assessed by ELISA and RT-PCR. NF-κB activation was measured by electrophoretic mobility shift assay (EMSA) and IκBα degradation by Western blot.Results: Both Ms and Ss CSE significantly increased IL-6 and IL-8 production (p < 0.001) in IL-1β-activated HMC-1. CSE increased NF-κB activation and decreased cytoplasmic IκBα proteins in IL-1β-activated HMC-1. BAI (1.8 to 30 μM) significantly inhibited production of IL-6 and IL-8 in a dose-dependent manner in IL-1β-activated HMC-1 with the optimal inhibition concentration at 30 μM, which also significantly inhibited the enhancing effect of CSE on IL-6 and IL-8 production in IL-1β-activated HMC-1. BAI inhibited NF-κB activation and increased cytoplasmic IκBα proteins in CSE-treated and IL-1β-activated HMC-1.Conclusions: Our results showed that CSE significantly increased inflammatory cytokines IL-6 and IL-8 production in IL-1β-activated HMC-1. It may partially explain why cigarette smoke contributes to lung and cardiovascular diseases. BAI inhibited the production of inflammatory cytokines through inhibition of NF-κB activation and IκBα phosphorylation and degradation. This inhibitory effect of BAI on the expression of inflammatory cytokines induced by CSE suggests its usefulness in the development of novel anti-inflammatory therapies.

On fair-weather summer days an intense southerly lake breeze blows across the northern shorelines of Lake Garda (Italy). This wind, known as Ora del Garda, arises regularly in the late morning, and then channels northward into the adjacent Sarca Valley and Lakes Valley, coupling with the local up-valley flow. In the early afternoon, after flowing over an elevated (~400 m high) saddle, the Ora del Garda wind breaks into the Adige Valley north of Trento city; there it flows down on the valley floor, interacting with the local up-valley wind and creating a strongly turbulent flow. The characteristic diurnal cycle of surface meteorological variables determined by the lake-valley coupled circulation is rather well-known, on the basis of climatological analyses of data from surface automatic weather stations operated in the area by local institutions; on the contrary, the valley upper atmosphere structure, i.e. the structure of the atmospheric boundary-layer (ABL), associated with the Ora del Garda development has not yet been investigated. Indeed, in such a complex terrain area, the characterization of the typical structure, spatial variation and depth of the ABL, as well as a sound knowledge of local atmospheric circulation patterns, are of crucial importance for the understanding of the local climate and of air pollution transport and dispersion processes. To meet this lack of knowledge, a series of targeted measurement campaigns, including both intensive surface observations and research flights, were carried out by the Atmospheric Physics Group of the University of Trento in the study area between 1998 and 2001, providing the database for the present work. Five flights of an instrumented motorglider explored specific sections of the valley atmosphere, namely at Lake Garda’s shoreline, in the lower Sarca Valley, in the Lakes Valley, and where the Ora del Garda and the Adige Valley up-valley flow interact. Position, pressure, temperature and relative humidity were measured along spiralling trajectories performed over the above mentioned target areas. Surface observations from a number of weather stations disseminated along the valley floor provided a picture of the diurnal cycles of meteorological quantities determined at the surface by the development of the investigated wind on the flight days. The preliminary processing of the experimental dataset included the application of a suitable procedure to correct airborne temperature data for the time-delay effect induced by the slow-response behavior of the sensor, and required the determination of a proper time constant. The dominant vertical structure of the valley ABL was then deciphered on the basis of vertical “pseudo-soundings” (i.e. mean vertical profiles) of potential temperature and water vapour mixing ratio extracted from airborne data. Shallow mixed layers, surmounted by deeper stable layers, likely to be produced by local subsidence associated with up-slope flows, were detected up-valley. This characteristic pattern is indeed in good accord with ABL structures typically observed in deep Alpine valleys in connection with up-valley winds, as reported in the literature. On the other hand, closer to the lake the potential temperature profile was typically stabilized down to lower heights, due to the onshore advection of colder air from above the water surface. A residual kriging (RK) technique was adopted to map potential temperature fields over 3D high-resolution grids for each explored section of the valley atmosphere, integrating both surface and airborne observations. Exploiting a test-bed database, RK method was preliminarly tested against the interpolation methods commonly used in the literature for mapping airborne data, namely inverse distance, inverse squared distance and natural neighbor methods. The predictive performance of the different methods was assessed by means of a cross-validation procedure, and a critical comparison of the different interpolation results was carried out. Finally, RK resulted the best-performing technique for the specific application. RK-interpolated fields revealed fine-scale local features of the complex ABL thermal structures determined by the Ora del Garda in the study area valleys, revealing at the same time macroscopic features of the thermo-topographically driven wind field, mainly amenable to irregular topography and land cover heterogeneities. In particular, a non-homogeneous penetration of the lake-breeze front across the flat basin facing Lake Garda was detected in the morning, while in the afternoon the presence of a sharp discontinuity in the upper-level vertical stratification, originated by updrafts and downdrafts associated with the lake breeze circulation, was observed. Moreover, a strongly asymmetric potential temperature field, resulting from the contrast between the stable core of the Ora del Garda up-valley flow and an intense up-slope flow layer developing along a bare-rock valley sidewall, was detected in the area of Cavedine Lake in the Lakes Valley. Further up-valley, RK-interpolated fields displayed a thermal structure compatible with the occurrence of a single-cell cross-valley circulation, likely to be originated by asymmetric solar irradiation and by the local valley curvature. The valley curvature was also found to induce a preferential channeling of the up-valley flow along the northwestern sidewall at the valley end, in proximity of the elevated saddle from where the Ora del Garda overflows into the underlying Adige Valley, giving origin to an anomalous, strong katabatic wind that hinders the regular development of the local up-valley wind in the area north of Trento. Here the westerly inflow from the Lakes Valley feeds a denser wedge of potentially cooler air, which forces the local up-valley (i.e. southerly) wind to flow over it. Regridded potential temperature fields provided further insight into this flow pattern, revealing the occurrence in the area of a hydraulic jump structure, due to the blocking exerted on the flow by the eastern Adige Valley sidewall. This induced a pronounced deepening of the local mixed layer, which was likely produced by the highly-turbulent flow conditions that usually develop here following the Ora del Garda outbreak.

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