RIBEIRO, Bruna Mara Machado. Determinação de alterações comportamentais e mecanismos neuroinflamatórios no modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzida por desafio imune em ratos neonatos. 2013. 117 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:44:27Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_bmmribeiro.pdf: 1290233 bytes, checksum: 745091b5c12c8de08fddd5f6ddac92e8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:55:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_bmmribeiro.pdf: 1290233 bytes, checksum: 745091b5c12c8de08fddd5f6ddac92e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T12:55:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_bmmribeiro.pdf: 1290233 bytes, checksum: 745091b5c12c8de08fddd5f6ddac92e8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Schizophrenia is a major mental disorder. This disorder can impair thought processes, volition, perception, affect and social interaction. The causes of schizophrenia are still unknown, ranging from genetic influences, environmental factors, and dysfunction of brain areas, pathophysiological alterations and neurodevelopmental impairments. This work aims to determine the behavioral and neuroinflammatory changes in a neurodevelopment model of schizophrenia induced by neonatal immune challenge induced by Poly I:C in rats. For this, Wistar rats of both sex in the periods of 5-7 days (neonates), 35 days (adolescents), 60 days (young adults) and 74 days (adulthood) were used. To determine the preventive and theraputical effects of Clozapine, this antipsychotic was administered to adolescent and adult rats, respectively. The behavioral data was presented as mean ± standard error of the mean (SEM) and analyzed by two-way ANOVA followed by Bonferroni test as post-hoc test. The Y-maze test, in turn, was analyzed by one-way ANOVA followed by Student Newman Keuls. Values were considered significant when p <0.05. The results showed that the administration of Poly I: C at a dose of 2.0 mg/kg to neonates from 5-7 post natal days was able to induce schizophrenia as observed in young adults and adulthood by decreases in the pencentage of prepulse inhibition (PPI) of the startle reflex. These animals also presented working memory deficits noticed by increases in the number of error displayed in the Y maze test. Adolescent poly I:C treated animals did not present significant behavioral alterations as compared to adult poly I:C animals. Evaluation of inducible nitric oxide synthase (iNOS) by immunohistochemical technique in rat brain tissues (PFC, hippocampus and striatum), showed an intense diffuse staining of iNOS in the tissues of the PFC and the striatum and a strong to moderate staining in the hippocampus of poly I:C adult animals when compared to the adult control group. However, a light staining was observed in adolescent animals when compared to other groups. There were differences in the intensity of staining between adolescent and adult Poly I: C animals, where the adult group showed higher intensity staining. Treatment with clozapine, in turn, decreased the staining of iNOS in some areas such as the hippocampus and PFC, being less evident in other as the striatum. These different results regarding the intensity of immunohistochemical stainning can be explained by the difference of dopaminergic receptors of the brain tissues studied. It is believed that these systems are modulated by nitric oxide. The evaluation by immunofluorescence for Iba-1 (a microglia marker) in the brain areas investigated, particularly in the hippocampus showed a decrease in the presence of ramifications and processes in the microglial cells from adult rats exposed to Poly I: C. In addition, the microglial cell bodies of the poly I:C adult rats were enlarged when compared to control adult animals, therefore indicating that adult poly I:C presented a higher microglial activation. In adolescent animals this activation was shown to be mild to moderate. Taken together, the current results showed, for the first time, an activation of microglial cells in adult animals submmited to the neonatal immune challenge accompanied by increases in iNOS staining. In addition, the atypical antipsychotic clozapine was able to revert poly I:C induced alterations indicating iNOS as a possible novel target for clozapine action. / A esquizofrenia é um grave transtorno mental. Este transtorno é capaz de comprometer o pensamento, vontade própria, percepção, afeito, e a interação social. As causas da esquizofrenia são ainda desconhecidas, variando desde influências genéticas, fatores ambientais, disfunções de áreas cerebrais, alterações fisiopatológicas e comprometimentos neurodesenvolvimentais. Este trabalho tem como principal objetivo determinar as alterações comportamentais e neuroinflamatórias no modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzida por desafio imune neonatal provocado por Poly I:C em ratos. Foram utilizados desde o nascimento ratos Wistar neonatos de ambos os sexos, nos seguintes períodos 5-7 dias (neonatos), 35 dias (adolescentes), 60 dias (adultos jovens) e 74 dias (adultos). Para a determinação dos efeitos preventivos ou terapêuticos da clozapina os animais foram tratados com o antipsicótico atípico na adolescência ou idade adulta, respectivamente. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média (EPM). Os dados comportamentais foram analisados por two-way ANOVA seguido pelo teste de Bonferroni como teste post-hoc. Os resultados do teste de Y-maze foram analisados por Two-way ANOVA no caso da avaliação de animais adolescentes e adultos seguido do teste de Bonferroni ou por One-way ANOVA seguido do teste de Student Newman Keuls no caso das avaliações dos animais na mesma idade. Valores significativos foram considerados quando p< 0,05. Os resultados mostraram que a administração intraperitoneal de Poly I:C 2,0 mg/kg em ratos Wistar neonatos (5º - 7° dia pós-natal), foi capaz de induzir um comportamento tipo-esquizofrenia na fase adulto jovem e adulto dos animais evidenciada por diminuições significativas do percentual de inibição pré-pulso (PPI) do reflexo do sobressalto. Estes animais também apresentaram aumento significativo no número de erros no teste de Y maze indicativo de comprometimento de memória de trabalho. As alterações comportamentais registradas nas idades adulto jovem e adulto não foram evidenciadas na adolescência dos animais. A avaliação por imunohistoquimica da enzima óxido nítrico sintase induzida (NOSi) nos tecidos cerebrais (CPF, CE e hipocampo), mostrou uma intensa marcação difusa nos tecidos do CPF e do CE e uma marcação de forte a moderada nas aréas do hipocampo de animais adultos submetidos ao desafio imune em comparação ao grupo adulto controle. Porém, uma leve marcação foi observada nos animais adolescentes, quando comparado aos demais grupos. Também foram observadas diferenças na intensidade de marcação entre os grupos adulto e adolescente tratados com Poly I:C, onde o grupo adulto apresentou maior intensidade de marcação. O tratamento com clozapina, por sua vez, foi capaz de reverter as alterações comportamentais e diminuir significativamente a marcação de NOSi em algumas áreas como o CPF e hipocampo, sendo menos evidente no corpo estriado. Os variados resultados de intensidade para as marcações imunohistoquímicas da NOSi podem ser justificados possivelmente pela diferença de receptores dopaminérgicos dos tecidos cerébrais estudados, onde se acredita que estes sistemas sofram influência moduladora direta do óxido nítrico. A avaliação por imunofluorescência para Iba-1 (marcador de micróglia) nas áreas cerebrais estudadas, principalmente no hipocampo demonstrou que as ramicações e os processos derivados das células microgliais dos ratos adultos expostos a Poly I:C apresentaram uma forte diminuição. Já o corpo celular microglial destes animais encontrava-se aumentado quando comparados aos animais adultos pertencentes ao grupo controle indicando, assim, uma elevada ativação microglial nos animais adultos desafiados com Poly I:C. Nos animais adolescentes tratados com Poly I:C esta ativação apresentou-se de forma leve a moderada. Em conclusão, os resultados do presente trabalho mostram de forma inédita a ativação de células microgliais em animais adultos submetidos ao desafio imune neonatal com poly I:C acompanhado por aumento na marcação de NOSi. A habilidade da clozapina em reverter as alteraçõs causadas pelo desafio imune em animais adultos indica a NOSi como novo possível alvo para a ação terapêutica da clozapina.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017 / Made available in DSpace on 2017-09-19T04:11:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 347031.pdf: 2342562 bytes, checksum: ef4ef1a2889ba2fc29d03ffea93fcf73 (MD5) Previous issue date: 2017 / Fragaria x ananassa Duch., conhecida como morango-de-jardim, é consumida mundialmente in natura ou na forma de sucos, geleias e iogurtes produzidos pela indústria alimentícia. Diversos estudos têm demonstrado que o morango pode ter importantes atividades biológicas, como antioxidante, anti-hipertensivo e também anti-inflamatório. Neste sentido, avaliamos o efeito anti-inflamatório do extrato dos frutos de Fragaria x ananassa e seu principal composto, a pelargonidina-3-O-glicosídeo (P3G), analisando seus efeitos na migração de leucócitos, níveis de exsudação, atividades da mieloperoxidase (MPO), adenosina desaminase (ADA), concentração dos metabólitos do óxido nítrico (NOx), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) e de interleucina-6 (IL-6), utilizando o modelo da pleurisia induzida pela carragenina em camundongos. Também foi realizado um estudo in vitro para identificar a ação específica de P3G em proteínas cinases ativados por mitógeno (p38MAPK), cinase c-Jun N-terminal (JNKMAPK), fator de transcrição nuclear kappa B (NF-?B) e proteína ativadora-1 (AP-1). Para realização dos ensaios in vivo, os frutos congelados de morangos foram sonicados com 25 mL de metanol acidificado (HCl 1%) durante 75 minutos. Os extratos foram filtrados, e o solvente evaporado sob pressão reduzida até à secura produzindo o extrato bruto (EB). O composto majoritário presente no EB (P3G) foi utilizado nos experimentos, em forma de padrão obtido a partir de fonte comercial (Sigma-Aldrich, Co.). Em ambos os experimentos a dexametasona (Dex) foi utilizada como medicamento de referência anti-inflamatório. Na análise estatística, utilizou-se a análise de variância (ANOVA) seguida pelo teste post-hoc de Newman-Keuls. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Os resultados apresentados neste estudo demonstraram que o EB e P3G foram capazes de reduzir todos os parâmetros inflamatórios avaliados no modelo da pleurisia induzida pela carragenina (p < 0,05) e também na cultura celular de macrófagos murinos induzidos por lipopolissacarídeo (LPS) (p < 0,01), com exceção para a P3G, que não causou inibição na fosforilação da p38MAPK. Além disso, foi demonstrado que o mecanismo molecular desse efeito, envolve a inibição da ativação de IkB-a (p < 0,05) e a redução da fosforilação de JNKMAPK (p < 0,01). Esses efeitos levaram a uma redução da ativação do NF-?B (p < 0,05) e do AP-1 (p < 0,001), dois fatores de transcrição de destaque na cascata inflamatória desencadeada pela ativação do receptor de membrana Toll-like tipo 4 (TLR4). Esses resultados sugerem que o composto testado é um potencial candidato para o desenvolvimento de agentes anti-inflamatórios para utilização em patologias nas quais essa via exerce um papel de destaque.<br> / Abstract: Fragaria x ananassa Duch., known as garden strawberry, is worldwide consumed in natura or in the form of juices, jams or yogurts produced by the food industry. Studies have shown that strawberry may have important biological activities, such as antioxidant, anti-inflammatory and antihypertensive. We therefore evaluated the anti-inflammatory effect of Fragaria x anannassa fruit extract and its major compound, pelargonidin-3-O-glucoside (P3G), analyzing its effect on leukocyte migration, exudation levels, myeloperoxidase (MPO), adenosine deaminase (ADA) activities and nitric oxide (NOx), tumoral necrosis factor (TNF-a) and interleukin 6 (IL-6) levels, using an in vivo murine model of pleurisy. We also have carried out an in vitro study to identify the specific action of P3G in p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK), c-Jun N-terminal kinase (JNKMAPK), nuclear transcript factors ?B (NF- ?B) and activated protein 1 (AP-1). To this end, the plant material was subjected to extraction. Briefly, frozen fruits of strawberry were sonicated with 25 mL of acidified (HCl 1%) methanol for 75 minutes. The extracts were filtered, and the solvent evaporated under reduced pressure to dryness yielding the crude extract (CE). The major compound present in CE (P3G) was used in our experiments as a standard obtained from commercial source (Sigma-Aldrich, Co.). In in vivo experiments, all inflammatory parameters were assessed 4 hours after pleurisy induction. In all of these work procedures, dexamethasone (Dex 0.5 mg / kg, p.o.) was used as anti-inflammatory reference drug. In in vitro experiments, the inflammatory parameters were measured by Western Blot, also using dexamethasone as reference drug (Dex 7 µM). For statistical analysis, we used the analysis of variance (ANOVA) followed by Newman-Keuls post-hoc test. P values < 0.05 were considered significant. The results presented in our study demonstrated that the crude extract (CE), and P3G are able to reduce the inflammatory parameters evaluated in the murine model of pleurisy (p < 0,05), and also in the cell culture of murine macrophages (p < 0,01), except for P3G, that did not cause inhibition in p38MAPK phosphorylation. Moreover, we demonstrated that the molecular mechanism of this effect involves the arrest of IkB-a activation (p < 0,05) and reduction in JNKMAPK phosphorylation (p < 0,01). These effects lead to a reduction in NF-?B (p < 0,05) and AP-1 activation (p < 0,001) of the transcription factors conductors of the inflammatory pathway triggered by the activation of TLR4. These results suggests that the tested compound is a potential candidate for a development of anti-inflammatory agent to treat diseases in which this pathway exerts a pivotal role.

Modelos de estadiamento para transtornos mentais graves têm sido propostos para personalizar e otimizar o tratamento. A lógica do estadiamento é baseada na avaliação de cada paciente para fornecer diferentes abordagens de acordo com a patofisiologia, sintomatologia e alterações estruturais da doença. Alterações do sistema inflamatório, regulado pelas citocinas, e desequilíbrio oxidativo são cada vez mais estudados como possíveis responsáveis pela patofisiologia da esquizofrenia (SZ). O objetivo deste estudo foi investigar os níveis séricos de marcadores de estresse oxidativo e de inflamação em pacientes com início recente de doença (RO) e pacientes crônicos (CP) com SZ em remissão sintomática. Medimos dois grupos de possíveis biomarcadores séricos para estadiamento da doença: marcadores de estresse oxidativo e de defesa antioxidante (artigo 1) e marcadores inflamatórios (artigos 1 e 2). A fim de examinar os marcadores de estresse oxidativo e inflamatórios, foram selecionados vinte e dois pacientes RO (com até 10 anos de doença), trinta e nove CP (com no mínimo 10 anos de diagnóstico de SZ) e seus respectivos controles pareados. Analizamos TBARS, PCC, TRAP, IL-6, IL-10 e TNF-alfa. Encontramos aumento significativo dos níveis séricos de TBARS, IL-6 e PCC em ambos os grupos RO e CP com SZ comparados com os controles saudáveis. Não ocorreu diferença nos níveis séricos de TRAP e TNF-alfa em ambos os grupos RO e CP comparados aos seus controles. Níveis séricos de IL-10 aumentados foram encontrados no grupo CP, e ocorreu uma tendência ao aumento desta interleucina no grupo RO em comparação aos controles (artigo 1). Para caracterizar o papel das quimiocinas no curso da SZ, medimos os níveis séricos da CCL-11 (Eotaxin) e da CCL-24 (Eotaxina-2) em vinte e três pacientes RO (com até 5 anos de doença) e dezoito CP (com no mínimo 20 anos de diagnóstico de esquizofrenia) e seus respectivos controles pareados. Os níveis séricos da CCL- 24 estavam significativamente aumentados nos dois grupos de pacientes comparados com os controles. Os níveis séricos da CCL-11 não estavam diferentes nos pacientes RO, mas estavam significativamente aumentados nos CP em relação aos seus controles (artigo 2). Nossos resultados sugerem que a SZ está associada com a inflamação e que os marcadores biológicos têm níveis similares ao longo do curso da doença. Sendo assim, o conceito de estadiamento proposto para outros transtornos não é visto nesta coorte de pacientes com SZ, pelo menos para citocinas e marcadores de estresse oxidativo. Contudo, a CCL-11 parece indicar um caminho promissor na investigação de marcadores associados ao envelhecimento precoce para fins de estadiamento. / Staging models for severe mental disorders have been proposed to personalize and optimize the treatment. The logic of staging is based on accessing each patient to provide them different approaches according to the pathophysiological, symptomatomatic and structural changes of the disease. Alterations on the immune system, which is regulated by cytokines, and oxidative imbalance are increasingly being studied as potentially implicated in the pathophysiology of schizophrenia (SZ). The aim of this study was to investigate serum markers of oxidative stress and inflammation in recent onset (RO) and chronic patients (CP) with SZ in symptomatic remission. We measured two groups of potential biomarkers for staging the disease: oxidative stress and antioxidant defense serum markers (article 1) and inflammatory markers (articles 1 and 2). In order to examine serum markers of oxidative stress and inflammation, we selected twenty-two RO patients (within 10 years of disease), thirty-nine CP (minimum of 10 years after the diagnosis of SZ) and their matched controls. We analyzed TBARS, PCC, TRAP, IL-6, IL-10 and TNF-alpha. We found a significant increase in serum levels of TBARS, PCC and IL-6 in both RO and CP groups with SZ compared with healthy controls. There was no difference in TRAP and TNF-alpha serum levels in both RO and CP groups compared with their controls. IL-10 levels were increased in CP group, and an increase trend in RO group was found compared with controls (article 1). In order to characterize the role of chemokines in the course of SZ, we measured serum levels of CCL-11 (Eotaxin) and CCL-24 (Eotaxin-2) in twenty-three RO patients (within first 5 years of SZ diagnosis) and nineteen CP (minimum of 20 years after the diagnosis of SZ) and their matched controls. CCL-24 serum levels were significantly increased in both groups of patients with SZ compared with controls. CCL-11 serum levels were not different in RO, but were significantly increased in CP when compared with their controls (article 2). Our results suggest that SZ is associated with infflamation and that biological markers have similar levels throughout the course of the chronic disease. Thus, the proposed staging concept for other disorders is not seen in this cohort, at least for cytokines and oxidative stress markers. However, CCL-11 seems to indicate a promising path in the investigation of accelerated aging markers for staging.

Resumo não disponível

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Maurílio Figueiredo (maurilioafigueiredo@yahoo.com.br) on 2014-08-07T21:17:09Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) DISSERTAÇÃO_AvaliaçãoEficáciaSistema.pdf: 2389267 bytes, checksum: 35b005c2cba305d566fb224a55f653eb (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2014-08-19T15:48:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) DISSERTAÇÃO_AvaliaçãoEficáciaSistema.pdf: 2389267 bytes, checksum: 35b005c2cba305d566fb224a55f653eb (MD5) / Made available in DSpace on 2014-08-25T12:33:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) DISSERTAÇÃO_AvaliaçãoEficáciaSistema.pdf: 2389267 bytes, checksum: 35b005c2cba305d566fb224a55f653eb (MD5) Previous issue date: 2014 / O direcionamento da liberação dos fármacos permite que doses menores destas substâncias sejam utilizadas para o tratamento de doenças e reduzem a incidência dos efeitos colaterais que poderiam ser provocados por estes princípios ativos. Neste trabalho, propusemos avaliar a eficácia de implantes à base de poli(ε-caprolactona) e incorporados de metotrexato (PCL-MTX), uma substância com propriedades anti-inflamatória e antiproliferativa. Para cumprir com esse objetivo, utilizou-se o modelo experimental de inflamação e angiogênese a partir de implantes subcutâneos de esponjas de poliéster e poliuretano na região dorsal de camundongos Balb/c. Após 4 dias de inserção dessas esponjas, os sistemas poliméricos de PCL com MTX (grupo tratado) e sem o MTX (grupo controle) foram implantados adjacentes ao sítio de inserção das esponjas. No período de 0h, 24h, 48h e 96 horas pós-implantes do PCL-MTX, os camundongos foram eutanasiados e tiveram as esponjas removidas para análises posteriores. Nos tempos de 48 e 96 horas pós tratamento os marcadores angiogênicos (índice de Hb, número de vasos e níveis de TNF-α indicaram que no grupo tratado ocorreu uma redução significativa desses marcadores da ordem de 85% a 90%, aproximadamente. A análise histológica revelou discreto infiltrado inflamatório, composto por neutrófilos, escassos macrógafos e raros brotos vasculares nos grupos tratados. A deposição de colágeno e o número de fibroblastos na matriz esponjosa foram discretos e constituídos predominantemente por colágeno do tipo III. Tais achados foram confirmados por meio da dosagem de NAG, (índice indireto de macrófagos ativados) e pela dosagem de MPO (índice indireto da ativação de neutrófilos). A análise das citocinas pró-inflamatórias TNF-e IL-6 mostrou nívies reduzidos dessas proteínas nos animais do grupo tratado. Os resultados obtidos indicaram que os sistemas poliméricos permitiram a liberação controlada in vivo de MTX em concentrações que possibilitaram o controle da angiogênese e a diminuição dos marcadores inflamatórios produzidos no microambiente inflamatório dos implantes de esponja. Nossos resultados não demostraram alterações dos marcadores hepáticos e renais em nenhum dos tempos analisados. Diante dos dados obtidos, podemos concluir que os implantes poliméricos de PCL-MTX foram eficazes em controlar os eventos inflamatórios e angiogênicos no modelo de estudo proposto. Adicionalmente, o modelo experimental utilizado revelou-se promissor para futuros ensaios com sistemas de liberação controlada, utilizando o polímero poli(ε-caprolactona), incorporados a diferentes fármacos nos contextos inflamatório, angiogênico e proliferativo. __________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT:The targeting and modulating release of the drugs allows that small doses of these substances can be used for the treatment of diseases and thus reduce the incidence of side effects that could be caused by these active principles. In this work, we have proposed systems to evaluate the efficacy of implants based on poly (ε-caprolactone) and incorporated methotrexate (MTX-PCL), a substance with anti-inflammatory and antiproliferative properties. To achieve this goal, we used the experimental model of inflammation and angiogenesis from subcutaneous implants of polyester and polyurethane sponges inserted in the dorsal region of BALB / c mice. After 4 days of insertion of these sponges, polymeric PCL systems with MTX (treated group) and without MTX (control group) were implanted in the adjacent site of the sponges. In the period 0h, 24h, 48h and 96 h after MTXPCL implants, mice were euthanized and the sponges removed for further analysis. In times of 48 and 96 hours after treatment, the angiogenic markers (index Hb, number of vessels and TNF-α) showed significant reduction of these markers on treated group on the order of 85% to 90% approximately. Histological analysis revealed a small inflammatory infiltrate composed of neutrophils, macrógafos scarce and rare vascular sprouts in the treated groups. The deposition of collagen and the number of fibroblasts in the spongy matrix were discrete and consists predominantly of collagen type III. These findings were confirmed by measurement of NAG (indirect index of activated macrophages) and by measurement of MPO (an indirect index of neutrophil activation). analysis of TNF-and IL-6 proinflammatory cytokines showed reduced ní in animals belonged to the treated group. The results indicated that polymeric systems allows the controlled release of enough amount of MTX in vivo in order to control the angiogenesis process and reduction of inflammatory markers produced in the inflammatory microenvironment of sponge implants. Our results demonstrated no changes in hepatic and renal markers on any times of the experiment. In this study, we conclude that polymeric implants with PCL-MTX were effective in controlling the inflammatory and angiogenic events in the site of inflamation. Additionally, the experimental model can be used in the future in studies with controlled release systems using poly (ε-caprolactone), into the different drugs in inflammatory, angiogenic and proliferative contexts

Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-02-04T15:30:55Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_AnáliseEfeitosTratamento.pdf: 2287212 bytes, checksum: d7ad35175d859510682177690fcab16f (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-02-05T11:59:05Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_AnáliseEfeitosTratamento.pdf: 2287212 bytes, checksum: d7ad35175d859510682177690fcab16f (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-05T11:59:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_AnáliseEfeitosTratamento.pdf: 2287212 bytes, checksum: d7ad35175d859510682177690fcab16f (MD5) Previous issue date: 2014 / Mundialmente, entre os diferentes tipos de tumores, o câncer de pulmão se destaca como um grave problema de saúde pública. Na busca por terapias inovadoras, várias moléculas estão sendo estudadas, neste contexto, insere-se a Angiotensina-(1-7), que possui propriedades vasodilatadoras, anti-angiogênicas, anti-trombóticas e anti-proliferativas. Recentemente, a Ang-(1-7) vem sendo descrita como um candidato potencial para modular os níveis da proteína ciclooxigenase-2 (COX-2). A enzima COX-2, assume posição de destaque na regulação dos mecanismos moleculares associados ao processo pró-inflamatório tumoral, sendo super-expressa em tumores de pulmão. Outro componente importante no desenvolvimento do processo pró-inflamatório tumoral é a proteína fosfatase e tensina homóloga (PTEN), que em tumores apresenta-se frequentemente deletada e/ou mutada; sendo relacionada por diversos autores com os níveis de expressão da proteína COX-2 em tumores, via modulação da atividade de PI3K/AKT. Baseado nas informações disponíveis na literatura, neste trabalho, procurou-se estabelecer um modelo celular com a finalidade de melhor entender a associação entre os níveis de expressão das proteínas COX-2 e PTEN; e também avaliar o envolvimento de pequenas moléculas reguladoras da expressão gênica destas proteínas. Para isso células A549 foram tratadas com Ang-(1-7) 10-7 M por diferentes intervalos de tempo, e logo após foram realizados ensaios de mensuração de lactato e pH, mensuração da atividade de COX-2, análises da expressão dos transcritos e proteínas COX-2 e PTEN; expressão de microRNAs envolvidos na modulação da expressão de COX-2, PTEN e FOXO-1; análise de expressão gênica de FOXO-1 e das proteínas de adesão Claudina, EPCAM e Integrina _-8. Como resultado, observou-se que o tratamento com Ang-(1-7) induz alterações celulares, dentre elas, um efeito negativo no metabolismo tumoral da linhagem celular A549, diminuindo a produção de ácido lático, elevando assim o pH extracelular; apesar de modular a expressão das proteínas COX-2 e PTEN, não foi identificada uma associação; analisando os miRNAs, não foi possível mostrar uma associação entre estas pequenas moléculas e a expressão de COX-2 e PTEN; Ang-(1-7) promove modulação dos níveis de expressão das proteínas de adesão e FOXO-1, sendo identificada uma sincronia entre o padrão de expressão de FOXO-1 e dos genes das proteínas de adesão investigadas Claudina-1 e EPCAM. ______________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Worldwide, between different types of tumors, lung cancer stands out as a serious public health problem. In the search for novel therapies, several molecules have been studied in this context, is part of the Angiotensin-(1-7), which has vasodilator properties, antiangiogenic, anti-thrombotic and anti-proliferative. Recently Ang-(1-7) is described as a potential candidate to modulate levels of protein cyclooxygenase-2 (COX-2). The COX-2 enzyme takes on a prominent position in the regulation of the molecular mechanisms related to tumor pro-inflammatory process, being overexpressed in lung tumors. Another important component in the development of tumor pro-inflammatory process is protein phosphatase and homologous tensin (PTEN), which in tumors are frequently presents mutated or deleted; Several authors are related to the levels of expression of COX-2 protein in tumors via modulation of the activity of PI3K/AKT. Based on the information available in the literature, in this work, we tried to establish a cellular model in order to better understand the association between the expression levels of COX-2 protein and PTEN; and also to evaluate the involvement of small regulatory molecules of gene expression of these proteins. For that A549 cells were treated with Ang-(1-7) 10-7 M for different time intervals, and after testing the measurement of lactate and pH measurement of the activity of COX-2, analysis of the expression of the transcripts were performed and COX-2 and PTEN protein; Expression of microRNAs involved in the modulation of the expression of COX-2 and PTEN FOXO-1; analysis of gene expression of FOXO-1 and adhesion proteins Claudin, EPCAM and Integrin-8. As a result, it was observed that treatment with Ang-(1-7) induces cellular changes, among them a negative effect on tumor cell line A549 metabolism, reducing lactic acid production thereby increasing the extracellular pH; while modulating the expression of COX-2 and PTEN protein was not identified a association; analyzing miRNAs, we could not show a association between these small molecules and the expression of COX-2 and PTEN; Ang-(1-7) promotes modulation of the expression levels of adhesion proteins and FOXO-1, identifying synchrony between the pattern of expression of FOXO-1 and genes of adhesion proteins investigated Claudin-1 and EPCAM.

Programa de Pós-Graduação em Saúde e Nutrição. Escola de Nutrição, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-10-23T17:26:45Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitoConsumoPolpaAçaí.pdf: 2860271 bytes, checksum: 56f6947af99b52a85dd5684a06f031f8 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-10-26T11:07:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitoConsumoPolpaAçaí.pdf: 2860271 bytes, checksum: 56f6947af99b52a85dd5684a06f031f8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T11:07:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitoConsumoPolpaAçaí.pdf: 2860271 bytes, checksum: 56f6947af99b52a85dd5684a06f031f8 (MD5) Previous issue date: 2015 / O excesso de adiposidade implica no aumento estresse oxidativo e inflamatório associada com a disfunção endotelial e possível liberação de citocinas que determinam funções endoteliais que podem desencadear as doenças crônicas. Tais citocinas podem ser moduladas pela composição corporal e padrão alimentar e até mesmo pelos processos inflamatórios. Por meio de frutos ricos em antocianinas como o açaí, tem-se o controle sobre os efeitos oxidativos e inflamatórios. Assim o objetivo desse trabalho foi de avaliar o efeito do consumo da polpa de açaí sobre marcadores inflamatórios, medidas antropométricas, composição corporal, parâmetros bioquímicos e dietéticos em mulheres saudáveis. O estudo avaliou 40 mulheres com idade entre 18 e 35 anos, subgrupadas em 25 eutróficas e 15 com excesso de peso, que ingeriram 200g/dia de polpa de açaí por 4 semanas, em situação de vida livre. Foi realizada a avaliação das medidas antropométricas, composição corporal, parâmetros bioquímicos e de ingestão alimentar e marcadores inflamatórios relacionados à função endotelial como inibidor do ativador de plasminogênio (PAI- 1), fibrinogênio e os fatores de crescimentos; Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF– AA), fator de crescimento transformante-alfa (TGF- α) e o fator de crescimento epidérmico (EGF). Notou-se diferença significativa entre os grupos antes da intervenção exclusivamente para medidas antropométricas e de composição corporal. Após intervenção, as voluntárias com excesso de peso, aumentaram as concentrações de EGF (p=0,021) e PAI-1 (p=0,011). No entanto as dobras cutâneas (p=0,018) e gordura corporal total (p=0,016) reduziram. Para as eutróficas, houve aumento do peso (p=0,031), índice de massa corporal (p=0,028), percentual de gordura troncular (p=0,003) e prega cutânea triciptal (p=0,046). Pelos parâmetros bioquímicos houve redução das proteínas totais (p=0,049) em decorrência da diminuição da globulina (p=0,005), todavia houve a manutenção do estado nutricional para todas as voluntárias e uma significativa redução da pressão arterial sistólica (PAS) no grupo excesso de peso. Quanto à ingestão dietética, não houve alteração do padrão alimentar avaliado pelos índices para ambos os grupos e tampouco da capacidade antioxidante da dieta para todas as voluntárias não se alteraram após consumo do açaí (p=0,372). Neste trabalho, o consumo de 200g de polpa de açaí, em situação de vida livre, elevaram as concentrações de EGF e PAI-1, possivelmente por modulação do açaí sobre os parâmetros de composição corporal, dietéticos, clínicos, bioquímicos e inflamatórios. Houve uma redistribuição e redimensionamento da gordura corporal para área do tronco, sendo presumível o aumento de gordura visceral, contudo o padrão alimentar e o estado nutricional foi conservado antes e após a intervenção. _____________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Excess adiposity implies increasing oxidative and inflammatory stress associated with endothelial dysfunction and possible release of cytokines that determine endothelial functions that can trigger chronic diseases. These cytokines can be modulated by body composition and dietary pattern and even by inflammatory processes. Through fruits rich in anthocyanins and acai, has control over the inflammatory and oxidative effects. So the aim of this study was to evaluate the effect of the consumption of acai pulp on inflammatory markers, anthropometric measurements, body composition, biochemical parameters and diet in healthy women. The study evaluated 40 women aged between 18 and 35 years, subgrupadas in 25 normal weight and 15 overweight, who ate 200g / açaí pulp daily for 4 weeks, in the wild situation. The evaluation of anthropometric measurements was conducted, body composition, biochemical parameters and food intake and inflammatory markers related to endothelial function as an inhibitor of plasminogen activator (PAI-1), fibrinogen and growth factors; Vascular endothelial growth factor (VEGF), a growth factor derived from platelets (PDGF-AA), transforming growth factor-alpha (TGF-α) and epidermal growth factor (EGF). Noticed a significant difference between the groups before the intervention solely for anthropometric measurements and body composition. After intervention, the subjects overweight, increased concentrations of EGF (p = 0.021) and PAI-1 (p = 0.011). However the skin folds (p = 0.018), total body fat (p = 0.016) reduced. For normal weight, an increase of weight (p = 0.031), body mass index (p = 0.028), percentage of truncal fat (p = 0.003) and triceps skinfold thickness (p = 0.046). By biochemical parameters decreased total protein (p = 0.049) due to the decrease in globulin (p = 0.005), however there was maintaining the nutritional status for all volunteers and a significant reduction in systolic blood pressure (SBP) in excess group weight. As for dietary intake, there was no change in the dietary pattern assessed by the indices for both groups nor dietary antioxidant capacity in all volunteers did not change after açaí consumption (p = 0.372). In this work, the consumption of 200g of acai pulp in the wild situation raised concentrations of EGF and PAI-1, possibly by modulation of acai on the parameters of body composition, dietary, clinical, biochemical and inflammatory, there was a redistribution and resizing area of body fat of the trunk and presumably increased visceral fat, yet the food pattern and nutritional state was maintained before and after the intervention. Keywords: inflammation, obesity, anthocyanin, body composition, dietary pattern.

Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Marise Leite (marise_mg@yahoo.com.br) on 2016-03-23T14:31:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 19874 bytes, checksum: 38cb62ef53e6f513db2fb7e337df6485 (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) / Submitted by Marise Leite (marise_mg@yahoo.com.br) on 2016-03-23T14:50:01Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 9 bytes, checksum: 42dd12a06de379d3ffa39b67dc9c7aff (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2016-03-28T13:10:39Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 9 bytes, checksum: 42dd12a06de379d3ffa39b67dc9c7aff (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-28T13:11:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 9 bytes, checksum: 42dd12a06de379d3ffa39b67dc9c7aff (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) Previous issue date: 2015 / A obesidade é uma doença multifatorial que sofre influências genéticas, sociais e ambientais. O consumo de dietas ricas em carboidratos refinados tem sido associado a diferentes condições patológicas. Essa doença leva a hipóxia e, conseqüentemente, aumenta a produção de citocinas pro-inflamatórias resultando em um processo inflamatório generalizado. A suplementação de oxigênio pode ser utilizada no tratamento da hipóxia tecidual, no entanto, a exposição excessiva por longos períodos leva à lesão pulmonar aguda hiperóxica e, conseqüentemente, a liberação de citocinas pró-inflamatórias. O estudo analisou os efeitos da dieta rica em carboidratos refinados sobre o desequilíbrio redox e a inflamação em animais expostos à hiperóxia. Vinte e quatro (24) camundongos da linhagem BALB/c (machos, adultos, 5-7 semanas de idade) foram divididos em dois grupos: o primeiro grupo (G1) recebeu uma dieta padrão e o segundo grupo (G2) recebeu uma dieta rica em carboidratos refinados – 10% de açúcar, 45% de dieta padrão, 45% de leite condensado. A massa corporal dos animais e a ingestão alimentar foram mensuradas semanalmente durante 12 semanas. Após o tratamento dietético, G1 foi randomicamente dividido em grupo Controle (GC) e Grupo Hiperóxia (GH), e G2 foi randomicamente dividido em Grupo Dieta com alto teor de Carboidratos Refinados (GDC) e Grupo Dieta com alto teor de Carboidratos Refinados + Hiperóxia (GDCH). GH e GDCH foram expostos a 100% de oxigênio por 24h e GC e GDC foram apenas expostos ao ar ambiente por 24h. Após as exposições, os animais foram eutanasiados e amostras de sangue, lavado broncoalveolar (LBA), tecido adiposo e pulmões foram coletados para futuras análises. Houve um ganho de massa e adiposidade corporal, bem como o aumento da área dos adipócitos no GDC quando comparado ao GC. No LBA, houve um aumento do número de leucócitos totais no GDCH quando comparado ao GC e um diminuição do número de leucócitos totais no sangue do GDCH quando comparado ao GC. O GH apresentou maiores níveis da citocina IFN- .. no tecido adiposo, quando comparado aos demais grupos e maiores níveis de IL-10 e TNF-.. comparado ao GC e GDCH. A atividade da SOD e CAT no parênquima pulmonar diminuiu no grupo GDCH quando comparado ao GC. A dosagem de TBARS revelou um aumento progressivo da peroxidação lipídica nos grupos GH, GDC e GDCH em comparação ao GC, assim como um aumento de GDC comparado ao GH e do GDCH comparado ao GH e GDC. Uma dieta rica em carboidratos refinados associada à hiperóxia promoveu inflamação e desequilíbrio redox em camundongos adultos. _________________________________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Obesity is a multifactorial disease with genetic, social and environmental influences. The consumption of diets rich in refined carbohydrates has been associated with this pathological condition. This disease leads to hypoxia and, consequently, increases production of pro-inflammatory cytokines resulting in a generalized inflammatory process. The oxygen supplementation can be used for the treatment of tissue hypoxia, however, excessive exposure for long periods leads to hyperoxica acute lung injury and, consequently, the release of pro-inflammatory cytokines. This study analyzed the effects of high-refined carbohydrate-containing diet on the redox imbalance and inflammation in mice exposed to hyperoxia. Twenty-four BALB/c mice (males, adults, 5-7 weeks old) were divided into two groups: the first group (G1) received a standard diet and the second (G2) received a diet rich in refined carbohydrates - composed of 10% of sugar, 45% of standard diet and 45% of sweet condensed milk. The animal body weight and food intake were measured weekly for twelve weeks. After dietary treatment, G1 was randomly divided in Control Group (CG) and Hyperoxia Group (HG), and G2 was randomly divided in Refined Carbohydrate Diet Group (RCDG) and Refined Carbohydrate Diet + Hyperoxia Group (RCDHG). HG and RCDHG were exposed to 100% oxygen for 24 hours and CG and RCDG were just exposed to ambient air for 24 hours. After the exposures, the animals were euthanatized and blood, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) adipose tissue and lungs were collected for analyses. There was a weight gain and body adiposity as well as an increase of the area of adipocytes in GDC when compared to CG. In the BALF, there was an increase in the number of total leukocytes no GDCH when compared to GC and a decrease of the number of total leukocytes in the blood of GDCH when compared to GC. The GH showed higher levels of IFN- in adipose tissue when compared to other groups and higher levels of IL-10 and TNF- compared to GC and GDCH. SOD and CAT activity were decreased in GDCH group when compared to GC in pulmonary parenchyma. The TBARS assay showed a progressive increase of lipid peroxidation in GH, GDC and GDCH when compared to GC, as well as an increase of GDC when compared to GH and GDCH when compared to GH and GDC.A refined carbohydrate diet associated with hyperoxia promoted inflammation and redox imbalance in adult mice.

Resumo: A Malva sylvestris é uma planta herbácea, dispersa pelos continentes europeu, africano e americano. No Brasil é cultivada nas regiões sul e sudeste, sendo utilizada na medicina popular no tratamento de tosses e doenças inflamatórias principalmente em mucosa. Estudos realizados anteriormente mostram a atividade da M. sylvestris como analgésica, cicatrizante, antioxidante entre outros, no entanto o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do extrato etanólico da M. sylvestris, duas frações e a resina, em modelos inflamatórios cutâneos. A atividade de do extrato etanólico da folhas, foi avaliada nos modelos de edema de orelha induzido por 12-O-tetradecanoilforbol 13-acetato (TPA), ácido araquidônico (AA) e oxazolona em camundongos Swiss fêmeas (20-30 g; N=5-10). A aplicação tópica do EEMS foi capaz de impedir a formação do edema provocado pelo TPA (DI50 ? 0,36 mg/orelha) obtendo na maior dose ( 3,0 mg/orelha) uma inibição de 77 ± 6 %. Neste modelo também se verificou a migração leucocitária avaliada pela atividade da mieloperoxidase (MPO) onde na dose de 3,0 mg/orelha a redução foi completa da migração (DI50 ? 0,46), sendo que, esta analise foi confirmada através de cortes histológicos, para melhor entendimento da ação do EEMS foi avaliado os níveis de IL-1? no tecido onde o EEMS na maior dose também foi capaz de reduzir por completo os níveis desta citocina, causando uma inibição dose dependente (DI50 ? 0,96 mg/orelha).Na tentativa de verificar que tipo de compostos é responsável por essa inibição foi testado no modelo do TPA duas frações (fração aquosa e acetato de etila) de polaridades diferentes e a resina onde a fração aquosa teve inibição e 31,4%, a fração acetato de etila 89,3% e a resina 53,5%, todas estas inibições calculadas na maior dose testada. No modelo do AA o EEMS foi capaz de impedir o aumento da espessura da orelha de forma dose dependente (DI50 ? 0,39 mg/orelha) com uma inibição significativa na dose de 3,0 mg/orelha, assim como no modelo da oxazolona onde nas primeiras 24 h a redução causada pelo EEMS foi de 49 ± 5 %, perdurando até as 96 h, sendo que, neste ponto a inibição foi de 65 ± 14 %.

Orientador : Prof. Dr. Ricardo L. R. de Souza / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética. Defesa: Curitiba, 21/07/2017 / Inclui referências : f. 50-61 / Resumo: A doença de Alzheimer (DA) e a forma de demência mais comum, afetando cerca de 44 milhões de pessoas em todo o mundo. A DA e uma doença neurodegenerativa, caracterizada por deposição extracelular do peptídeo ?- amiloide e a formação intracelular de emaranhados neurofibrilares. Recentemente, a neuroinflamação surgiu como um componente importante da patologia da DA e diversos genes inflamatórios já foram associados a DA. Níveis elevados de citocinas e interleucínas inflamatorias foram encontrados em pacientes com DA. A supereexpressão desses mediadores e critica para o inicio do processo inflamatório e medeia a expressão de genes vários genes inflamatórios. O principal objetivo do estudo foi analisar associação entre polimorfismos dos genes TLR6, TLR2, NEK7, IL- 18, IL-1B, NLRP10 e COL4A1, e susceptibilidade a DA, e associação com outras variáveis cognitivas da DA, atraves estudo de associação caso-controle. Um total de 152 pacientes com DA e 120 controles foram incluídos no estudo. Todos os polimorfismos foram genotipados usando a plataforma Sequenom MassARRAY iPLEX. Foram encontradas associações entre o polimorfismo rs6531669 (TLR6) e susceptibilidade a DA, idade de inicio e MMSE; o polimorfismo rs13105517 (TLR2) encontrou-se associado com susceptibilidade a DA, e MMSE; rs9919613 (NLRP10) foi associado com a susceptibilidade a DA, idade de inicio e gravidade da doença; foram encontradas associações entre o polimorfismo rs1143643 (Il-1B) e idade de inicio e gravidade da doença; o polimorfismo rs613430 (COL4A1) encontrou-se associado a gravidade da doença. Em conclusão, o nosso estudo sugere que o TLR6, TLR2 e NLRP10 são genes candidatos para a patogênese da DA, e que esses genes e os genes IL-1B e COL4A1, estão associados a idade de inicio e outras variáveis cognitivas da doença. Palavras-chave: Doença de Alzheimer, inflamação, TLR2, TLR6, IL-1B, NLRP10, COL4A1. / Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the world's most common form of dementia, affecting over 44 million people worldwide. AD is a neurodegenerative disease, characterized by extracellular deposition of amyloid-? peptide and the intracellular formation of neurofibrillary tangles. During the last few years, neuroinflammation has been pointed out as an important component of AD pathology and several inflammation-related genes have already been associated with AD. Elevated levels of inflammatory cytokines and interleukins have been found in AD patients. Overexpression of these mediators is critical for the onset of the inflammatory process and mediates the expression of inflammation-related genes. Here we performed a case-control association study to evaluate the association between TLR6, TLR2, NEK7, IL-18, IL-1B, NLRP10, and COL4A1 genetic polymorphisms, and AD susceptibility, and association with other AD cognitive variables. A total of 152 AD patients and 120 controls were included in the study. All the polymorphisms were genotyped using the Sequenom MassARRAY iPLEX Platform. rs6531669 (TLR6) was found to be associated with AD susceptibility, age of onset, and MMSE; rs13105517 (TLR2) was found to be associated with AD susceptibility, and MMSE; rs9919613 (NLRP10) was found to be associated with AD susceptibility, age of onset, and disease severity; rs1143643 (Il-1B) was found to be associated with age of onset, and disease severity; rs613430 (COL4A1) was found to be associated with disease severity. In conclusion, our study suggests that TLR6, TLR2 and NLRP10 are candidate genes for AD pathogenesis, and that these genes and IL-1B and COL4A1 are associated with AD onset and other cognitive variables. Key-words: Alzheimer's disease, inflammation, TLR2, TLR6, IL-1B, NLRP10, COL4A1.