Les capacités attentionnelles sont nécessaires à la plupart des tâches de la vie quotidienne. Au cours du vieillissement normal, ces habiletés se modifient. De même, les études suggèrent que l’activité neurofonctionnelle du réseau fronto-pariétal qui sous-tend les capacités attentionnelles diffère entre les individus âgés et de jeunes adultes. Par contre, les changements en contexte du vieillissement du réseau fronto-pariétal ventral, aussi appelé le réseau attentionnel ventral, ont été peu investigués. Une telle question doit être soulevée dans le contexte où les plus récents modèles décrivant les changements fonctionnels associés au vieillissement rapportent que des possibles transformations neurofonctionnelles peuvent survenir au niveau intrahémisphérique et interhémisphérique. Le but de cet ouvrage est de déterminer comment le vieillissement normal affecte le réseau attentionnel ventral et de décrire la nature des changements qui peuvent survenir sur les axes intra et interhémisphériques. Pour y parvenir, la méthode de connectivité fonctionnelle fut privilégiée puisqu’elle permet de quantifier l’interaction neurofonctionnelle entre diverses régions composant un réseau fonctionnel. La première étude de cette thèse a permis de décrire les modifications de connectivité fonctionelle intrahémisphériques du réseau attentionnel ventral en comparant des adultes jeunes et âgés lorsqu’ils réalisent une tâche d’attention sélective en imagerie par résonance magnétique. Sur le plan comportemental, les individus âgés répondaient significativement plus lentement et commettaient davantage d’erreurs que le groupe composé de jeunes adultes. Les résultats de connectivité fonctionnelle montrent que le degré d’intégration de la connectivité fonctionnelle intrahémisphérique est globalement plus élevé chez les individus âgés dans l’ensemble des régions fronto-pariétales composant ce réseau. De plus, il semble que les aires antérieures du réseau, soit les aires préfrontales et insulaires, sont moins intégrées chez les individus âgés, alors que les zones pariétales, temporales et cérébelleuses le sont davantage. Le degré d’intégration de la connectivité est également plus élevé chez les adultes âgés entre les régions postérieures et antérieures. Ainsi, les résultats de cette étude suggèrent que la dynamique des régions antérieures et postérieures du réseau attentionnel ventral est modifiée au cours du vieillissement normal et que les régions postérieures occupent au sein de ce réseau un rôle plus important avec l’âge. Cette hyperconnectivité des aires pariétales pourrait représenter une stratégie de compensation intrahémisphérique (i.e. recrutement de régions additionnelles en postérieur) qui aurait cependant atteint un certain plateau puisque bien que les âgés réussissent à réaliser la tâche, ils performent significativement plus faiblement que de jeunes adultes. La seconde étude s’est intéressée aux modifications de connectivité interhémisphériques du même réseau fonctionnel en comparant le degré de connectivité fonctionnelle entre des individus jeunes et âgés. De manière similaire à l’étude 1, sur le plan comportemental les individus âgés répondaient significativement plus lentement et commettaient plus d’erreurs que les jeunes adultes. En ce qui concerne la dimension inter-hémisphérique du réseau, les résultats des analyses de connectivité montrent que le degré d’intégration des régions hémisphériques gauches fronto-pariétales et temporales est plus faible pour les participants âgés que pour les participants jeunes. Au contraire, les régions frontales, pariétales, temporales et sous-corticales de l’hémisphère droit sont plus intégrées. Par ailleurs, les résultats montrent également que le degré d’intégration interhémisphérique est plus élevé chez les individus âgés. Ainsi, cette étude suggère que le degré de connectivité fonctionnelle entre les régions hémisphériques droites du réseau attentionnel ventral augmente au cours du vieillissement, suggérant ainsi une amplification de la latéralisation de ce réseau vers l’hémisphère droit avec l’âge. Cette étude montre également que malgré une augmentation de la latéralisation du VAN à droite, celle-ci s’accompagne d’une augmentation du degré de connectivité fonctionnelle interhémisphérique qui pourrait être envisagée comme une tentative de compensation interhémisphérique (i.e. recrutement des régions homologues) qui aurait atteint toutefois un certain plateau car même si les âgés réussissent à réaliser la tâche, leur niveau de performance reste significativement plus faible que les jeunes. En somme, ce travail a permis de contribuer à notre compréhension de l’impact du vieillissement sur le réseau attentionnel ventral sur l’axe intrahémisphérique et interhémisphérique. Cet ouvrage lance de nouvelles pistes d’investigation dans ce domaine et pourrait éventuellement mener à l’élaboration d’interventions susceptibles de promouvoir une santé cognitive optimale lors du vieillissement. / Attention is necessary for most of daily life’s tasks. During aging, these cognitive abilities are changed. Studies suggest that the neurofunctional activity of the frontoparietal network, which upholds the attentional capacities, differ between young and older adults. However, age-related changes of the ventral frontoparietal network, also called the ventral attention network, have been less investigated. Such question has to be raised in context of recent models of neurofunctional changes in aging, who report possible functional transformation that could occur both at the intrahemispheric and interhemispheric levels. The goal of the present thesis is to determine how aging affects the ventral attention network and describe the nature of such changes that can occur on the intrahemispheric and interhemispheric axis. To do so, functional connectivity methods were favoured because of their capacity to measure the neurofunctional interaction between the regions of a network. The first study of the present thesis has allowed describing the age-related intrahemispheric modifications of functional connectivity in this network by comparing young and older adults while they respond on a selective attention task during a functional magnetic resonance imagery scan. On the task, aged adults performed significantly slower and made more errors than the young adults. At the functional connectivity level, the results show higher level of the functional connectivity between all frontoparietal regions of this network for the older group. Further, the integration level of functional connectivity in anterior regions of the network seems to be less integrated for the older participants, while posterior regions have more neurofunctional signal dependency. Also, the level of integration of functional connectivity is higher in older adults between anterior and posterior regions. Thus, results from this study suggest that the anterior and posterior regions of the ventral attention network interact differently during aging and that the posterior regions play a more important role with age in this network. This hyperconnectivity in the parietal regions could represent an unsuccessful intrahemispheric compensation attempt (i.e. recruitment of additional regions in posterior part of the brain) since older adults perform significantly less well than younger adults. The second study has investigated interhemispheric alterations of functional connectivity in the same functional network by comparing young and older adults. Like in the first study, younger adults were faster to respond on task and were more accurate. Regarding the neurofunctional lateralization of the network, the degree of functional connectivity is lower in older adults for the left hemisphere’s frontoparietal and temporal regions. However, older adults have a higher degree of functional connectivity in the right frontal, parietal, temporal and subcortical regions of the same network. Also, the results also show that the interhemispheric integration level is superior for the older adults. Thus, this study suggests that the level of functional connectivity with the right hemisphere’s regions of the ventral attention network increases with age, which could suggest an age-related lateralization of this network towards the right hemisphere. In this context, increased interhemispheric functional connectivity could be interpreted as a failed interhemispheric compensation attempt (i.e. recruitment of homologous regions) since the performance of older adults on task was significantly lower than younger adults. In short, this work has allowed contributing to our understanding of the impact of aging on the ventral attention network both on the intrahemispheric and interhemispheric axis. These various results bring up new hypothesis that needs to be investigated in further studies and eventually that could lead to the establishment of intervention that promote an optimal healthy cognitive aging.

Les cryptophanes sont des récepteurs moléculaires qui présentent des propriétés de complexation intéressantes vis-à-vis de nombreux substrats. Ces quinze dernières années, les cryptophanes ont fait l’objet de beaucoup d’études portant sur leur utilisation pour l’obtention de biosondes pour l’IRM du xénon hyperpolarisé. De très nombreux progrès ont été réalisés, et des études in vivo semblent à présent envisageables, à condition de parvenir à synthétiser les biosondes en larges quantités. Plus récemment, un champ d’application parallèle s’est développé. Celui-ci porte sur la complexation des cations métalliques monovalents en solution aqueuse au sein de cryptophanes polyphénoliques. Ceci laisse envisager des applications pour la dépollution des eaux contaminées par des cations Cs+ ou Tl+. Cependant, ici encore, l’un des enjeux majeurs est la synthèse de larges quantités de cryptophanes présentant les caractéristiques recherchées. Les travaux réalisés au cours de cette thèse traitent de la conception et de la synthèse de nouvelles plateformes moléculaires pour l’obtention de biosondes au xénon hyperpolarisé et pour la complexation des cations métalliques monovalents Cs+ et Tl+. Les voies de synthèse mises au point permettent l’obtention de quantités appréciables d’un ensemble de nouvelles plateformes hydrosolubles pour chacune de ces applications. Les propriétés d’encapsulation de ces molécules hôtes envers leur substrat de prédilection ont été étudiées par RMN des noyaux encapsulés, par dichroïsme circulaire ou encore par titrage calorimétrique. Dans chaque cas, les nouvelles plateformes remplissent les caractéristiques recherchées et ouvrent la voie aux applications visées. / Cryptophanes are molecular receptors known for their complexation properties of various substrates. Over the last fifteen years, cryptophanes were the subject of numerous studies for they can be used to obtain biosensors for xenon MRI. This field has experienced significant growth and advances to the point were in vivo applications are now envisioned, provided that large amounts of biosensors can be synthesized. More recently, polyphenolic cryptophanes have been studied for their ability to encapsulate monovalent metallic cations like Cs+ and Tl+ in aqueous solution. This could lead to applications for depollution of contaminated water sources but would require, once again, the synthesis of large amounts of cryptophanes.The work carried out during this thesis focus on the conception and the synthesis of new molecular platforms that could either be used to obtain new hyperpolarized xenon biosensors or to encapsulate monovalent metallic cations as Cs+ and Tl+. Synthetic routes have been developed to produce good amounts of a variety of new hydrosoluble molecular platforms designed for each application. The encapsulation properties of these new host molecules were studied through NMR of the encapsulated nucleus, circular dichroism or isothermal calorimetry. In each case, the new platforms meet the expected requirements thus opening the door for the envisioned applications.

Dans cette étude, nous abordons l'utilisation de la représentation parcimonieuse et l'apprentissage de dictionnaires pour l'aide au diagnostic dans le contexte de Maladies Cardiovasculaires. Spécifiquement, notre travail se concentre : 1) sur l'évaluation du mouvement des parois du Ventricule Gauche (VG) chez des patients souffrant d'Insuffisance Cardiaque (IC) ; 2) la détection de fibrose chez des patients présentant une Cardiomyopathie Hypertrophique (CMH). Ces types de pathologies sont étudiées par ailleurs en Imagerie par Résonance Magnétique Cardiaque (IRMC).Dans le contexte de l'IC notre contribution porte sur l'évaluation de mouvement du VG dans des séquences cine-IRMC. Nous proposons dans un premier temps, une méthode d'extraction de caractéristiques qui exploite les informations partielles obtenues à partir de toutes les phases cardiaques temporelles et des segments anatomiques, dans une représentation spatio-temporelle en cine-IRM petit axe (SAX). Les représentations proposées exploitent les informations du mouvement des parois du VG sans avoir recours à la segmentation et disposent des informations discriminatoires qui pourraient contribuer à la détection et à la caractérisation de l'asynchronisme cardiaque. L'extraction d'images spatio-temporelles a été proposée permettant la construction de trois nouveaux types de représentations : 1) profils spatio-temporels diamétraux qui montrent l'évolution temporelle de l’épicarde et de l'endocarde en même temps dans deux segments anatomiques opposés du VG, 2) profils spatio-temporels radiaux où le mouvement pariétal est observé pour chaque segment de la cavité du VG et 3) courbes de signal temps-intensité directement des profils spatio-temporels radiaux dans chaque segment anatomique. Des paramètres différents sont alors définis de ces courbes qui reflètent les informations dynamiques de la contraction du VG. Deuxièmement, nous proposons l'utilisation de ces caractéristiques comme des atomes d'entrée dans l'apprentissage de dictionnaires discriminatoires pour classifier le mouvement régional du VG dans les cas normaux ou anormaux. Nous avons proposé une évaluation globale en utilisant le statut global du sujet : Normal/Pathologique, comme l'étiquette de référence des profils spatio-temporels et une évaluation locale en utilisant les informations de déformation locales fournies par l'analyse des images échographiques de référence en clinique (2D-STE). Dans le contexte de la CMH, nous abordons le problème de détection de la fibrose en LGE-IRM-SAX en utilisant une approche de partitionnement de donnés et d'apprentissage de dictionnaires. Dans ce cadre, les caractéristiques extraites d'images de LGE-SAX sont prises comme des atomes d'entrée pour former un classifieur basé sur les codes parcimonieux obtenus avec une approche d'apprentissage de dictionnaires. Une étape de post-traitement permet la délimitation du myocarde et la localisation spatiale de la fibrose par segment anatomique. / This work concerns the use of sparse representation and Dictionary Learning (DL) in order to get insights about the diseased heart in the context of Cardiovascular Diseases (CVDs). Specifically, this work focuses on 1) assessment of Left Ventricle (LV) wall motion in patients with heart failure and 2) fibrosis detection in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In the context of heart failure (HF) patients, the work focuses on LV wall motion analysis in cardiac cine-MRI. The first contribution in this topic is a feature extraction method that exploits the partial information obtained from all temporal cardiac phases and anatomical segments in a spatio-temporal representation from sequences cine-MRI in short-axis view. These features correspond to spatio-temporal profiles in different anatomical segments of the LV. The proposed representations exploit information of the LV wall motion without segmentation needs. Three representations are proposed : 1) diametrical spatio-temporal profiles where radial motions of LV’s walls are observed at the same time in opposite anatomical segments 2) radial spatiotemporal profiles where motion of LV’s walls is observed for each segment of the LV cavity and 3) quantitative parameters extracted from the radial spatio-temporal profiles. A second contribution involves the use of these features as input atoms in the training of discriminative dictionaries to classify normal or abnormal regional LV motion. We propose two levels of evaluation, a first one where the global status of the subject (normal/pathologic) is used as ground truth to label the proposed spatio-temporal representations, and a second one where local strain information obtained from 2D Speckle Tracking Echocardiography (STE), is taken as ground truth to label the proposed features, where a profile is classified as normal or abnormal (akinetic or hypokinetic cases). In the context of Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), we address the problem of fibrosis detection in Late Gadolinium Enhanced LGE-Short axis (SAX) images by using a sparse-based clustering approach and DL. In this framework, random image patches are taken as input atoms in order to train a classifier based on the sparse coefficients obtained with a DL approach based on kernels. For a new test LG-SAX image, the label of each pixel is predicted by using the trained classifier allowing the detection of fibrosis. A subsequent postprocessing step allows the spatial localization of fibrosis that is represented according to the American Heart Association (AHA) 17-segment model and a quantification of fibrosis in the LV myocardium.

Ce travail porte sur le développement d’une nouvelle technique de diagnostic associant la résonance magnétique à haute résolution spatiale à la spectroscopie optique d’autofluorescence et de réflectance. La mise au point d’une telle sonde endoluminale bimodale s’inscrit dans les recherches de méthodes complémentaires ou alternatives à l’endoscopie conventionnelle pour le diagnostic précoce des pathologies du tube digestif. En effet le cancer colorectal représente aujourd’hui un enjeu majeur de santé publique avec plus de 1,2 millions de cas diagnostiqués dans le monde sachant que le taux de survie à 5 ans d’un patient est actuellement de 94% dans le cas de lésions détectées à un stade précoce (stade I) et seulement de 8% à un stade tardif (stade IV). Dans la première partie du manuscrit, nous abordons les différentes modalités d’imagerie et d’analyse spectrale en cours de développement ou d’évaluation, en mettant l’accent sur les principes physiques utilisés en RMN et spectroscopie optique. Dans une deuxième partie, nous détaillons la conception et la réalisation de prototypes de sondes endoluminales ainsi que les bancs optiques associés. Nous traitons également de la mise en oeuvre de dispositifs d’acquisition ainsi que des méthodes d’analyse de données au moyen de programmes informatiques dédiés. Dans une dernière partie, le système bimodal est caractérisé et validé lors d’études sur fantômes et une étude in vivo sur lapin. Les images obtenues par RM, fournissant l’information morphologique des échantillons ou du tissu, et les spectres optiques liés à leur composition sont corrélés / The main aim of this work is the development of a new diagnostic technique combining high spatial resolution MRI to autofluorescence and reflectance spectroscopy through the conception of a bimodal endoluminal probe. Such a technique falls within the framework of alternative innovative techniques to conventional colonoscopy that would allow better sensitivity to early stage digestive pathologies. Colorectal cancer is today a major health issue worldwide with more than 1.2 million cases diagnosed each year bearing the fact that the 5 year survival rate is 94% when precancerous lesions are diagnosed at an early stage (stage I) and only 8% when diagnosed at an advanced stage (stage IV). The promising imaging and spectral analysis techniques under investigation or undergoing clinical evaluation in different parts of the world are presented in the first chapter of this manuscript along with the basic physics involved in magnetic resonance imaging and optical spectroscopy. Chapter 2 gives a detailed description of the work carried out in devising and conceiving different endoluminal bimodal probe prototypes along with the dedicated optical test benches. Dedicated data processing and visualisation programmes developed are also presented within this chapter. The final chapter of this work deals with the different studies carried out in-vitro on different phantoms and in-vivo on a rabbit. Morphological information obtained through the MR images are also correlated to the biochemical information through the autofluorescence and reflectance spectra

L’utilisation intensive des produits phytosanitaires, en particulier les insecticides, provoque des effets indésirables sur les organismes vivants et leur environnement. Mon travail de thèse a consisté à évaluer l’effet de deux insecticides chez un insecte modèle la drosophile. Une première étude concernait l’effet d’un néonicotinoïde, l’imidaclopride. Nous avons pu montrer que l’exposition chronique à des doses sublétales de cet insecticide perturbe la fonction de reproduction chez la drosophile. D’autre part, une exposition aiguë à l’imidaclopride a mis en évidence une résistance chez les femelles d’une souche de drosophile dite ``des champs´´. Deux mécanismes différents ont été mis en évidence dans la résistance à l’imidaclopride de cette souche. Le premier concerne la sous expression d’une sous-unité (D1) du récepteur nicotinique à l’acétylcholine, cible de l’imidaclopride. Le deuxième concerne l’implication des glutathion S-transférases, enzymes de détoxification, dans le métabolisme de l’imidaclopride. Ces études montrent que les insecticides peuvent avoir en plus des effets sur les insectes ravageurs, des effets néfastes sur des organismes non cibles. La deuxième étude avait pour but de modéliser chez la drosophile, l’impact d’un organochloré, la dieldrine, potentiellement impliquée dans la maladie de Parkinson chez l’homme. L’exposition à cet insecticide conduit à une dégénérescence des neurones dopaminergiques ainsi qu’une perturbation de la structure de régions particulières du cerveau. Nous avons également montré des altérations du métabolisme et l’implication de processus épigénétiques dans la neurodégénérescence induite par la dieldrine. Au cours de ce travail, nous avons pu montrer l’intérêt de nouvelles méthodes comme l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ou le High Resolution Magic Angle Spinning (HRMAS) dans ce type d’étude. / Pesticides have been used extensively and induce harmful effects on organisms and their environment. The aim of my PhD work was to investigate the effects of two insecticides by using Drosophila as a model. The first study concerns the effect of a neonicotinoid, imidacloprid. The results obtained have shown that a chronic exposure at sublethal doses of this insecticide affects reproduction in flies. Moreover, acute exposure at high doses has pointed out a resistance phenomenon in females of a field strain. We have shown that two mechanisms are implicated: (i) low expression of a subunit of a nicotinic acetylcholine receptor that is the target of imidaclopride and (ii) role of glutathione S-transférases, detoxication enzymes, in imidaclopride metabolism. These results highlight impact of insecticides, in particular imidaclopride, on non target organisms. The aim of the second study was to characterize in Drosophila, effects of an organochlorine, dieldrin, potentially implicated in the etiology of Parkinson’s disease in humans. Dieldrin exposure at low doses promotes neurodegeneration of dopaminergic neurons and alters structures of particular regions of the brain. Disruption of metabolism is also induced after exposition to dieldrin. In addition, we have shown that epigenetic processes are implicated in neurodegenration induced by dieldrin. This work show advantages of new techniques such as Magnetic Resonance Imaging (MRI) and High Reslution Magic Angle Spinning in this kind of study.

Comment peut-on accumuler de la connaissance sur les fonctions cérébrales ? Comment peut-on bénéficier d'années de recherche en IRM fonctionnelle (IRMf) pour analyser des processus cognitifs plus fins et construire un modèle exhaustif du cerveau ? Les chercheurs se basent habituellement sur des études individuelles pour identifier des régions cérébrales recrutées par les processus cognitifs. La comparaison avec l'historique du domaine se fait généralement manuellement pas le biais de la littérature, qui permet de définir des régions d'intérêt dans le cerveau. Les méta-analyses permettent de définir des méthodes plus formelles et automatisables pour analyser la littérature. Cette thèse examine trois manières d'accumuler et d'organiser les connaissances sur le fonctionnement du cerveau en utilisant des cartes d'activation cérébrales d'un grand nombre d'études. Premièrement, nous présentons une approche qui utilise conjointement deux expériences d'IRMf similaires pour mieux conditionner une analyse statistique. Nous montrons que cette méthode est une alternative intéressante par rapport aux analyses qui utilisent des régions d'intérêts, mais demande cependant un travail manuel dans la sélection des études qui l'empêche de monter à l'échelle. A cause de la difficulté à sélectionner automatiquement les études, notre deuxième contribution se focalise sur l'analyse d'une unique étude présentant un grand nombre de conditions expérimentales. Cette méthode estime des réseaux fonctionnels (ensemble de régions cérébrales) et les associe à des profils fonctionnels (ensemble pondéré de descripteurs cognitifs). Les limitations de cette approche viennent du fait que nous n'utilisons qu'une seule étude, et qu'elle se base sur un modèle non supervisé qui est par conséquent plus difficile à valider. Ce travail nous a cependant apporté la notion de labels cognitifs, qui est centrale pour notre dernière contribution. Cette dernière contribution présente une méthode qui a pour objectif d'apprendre des atlas fonctionnels en combinant plusieurs jeux de données. [Henson2006] montre qu'une inférence directe, c.a.d. la probabilité d'une activation étant donné un processus cognitif, n'est souvent pas suffisante pour conclure sur l'engagement de régions cérébrales pour le processus cognitif en question. Réciproquement, [Poldrack 2006] présente l'inférence inverse qui est la probabilité qu'un processus cognitif soit impliqué étant donné qu'une région cérébrale est activée, et décrit le risque de raisonnements fallacieux qui peuvent en découler. Pour éviter ces problèmes, il ne faut utiliser l'inférence inverse que dans un contexte où l'on suffisamment bien échantillonné l'espace cognitif pour pouvoir faire une inférence pertinente. Nous présentons une méthode qui utilise un «  meta-design » pour décrire des tâches cognitives avec un vocabulaire commun, et qui combine les inférences directe et inverse pour mettre en évidence des réseaux fonctionnels qui sont cohérents à travers les études. Nous utilisons un modèle prédictif pour l'inférence inverse, et effectuons les prédictions sur de nouvelles études pour s'assurer que la méthode n'apprend pas certaines idiosyncrasies des données d'entrées. Cette dernière contribution nous a permis d'apprendre des réseaux fonctionnels, et de les associer avec des concepts cognitifs. Nous avons exploré différentes approches pour analyser conjointement des études d'IRMf. L'une des difficultés principales était de trouver un cadre commun qui permette d'analyser ensemble ces études malgré leur diversité. Ce cadre s'est instancié sous la forme d'un vocabulaire commun pour décrire les tâches d'IRMf. et a permis d'établir un modèle statistique du cerveau à grande échelle et d'accumuler des connaissances à travers des études d'IRM fonctionnelle. / How can we accumulate knowledge on brain functions? How can we leverage years of research in functional MRI to analyse finer-grained psychological constructs, and build a comprehensive model of the brain? Researchers usually rely on single studies to delineate brain regions recruited by mental processes. They relate their findings to previous works in an informal way by defining regions of interest from the literature. Meta-analysis approaches provide a more principled way to build upon the literature. This thesis investigates three ways to assemble knowledge using activation maps from a large amount of studies. First, we present an approach that uses jointly two similar fMRI experiments, to better condition an analysis from a statistical standpoint. We show that it is a valuable data-driven alternative to traditional regions of interest analyses, but fails to provide a systematic way to relate studies, and thus does not permit to integrate knowledge on a large scale. Because of the difficulty to associate multiple studies, we resort to using a single dataset sampling a large number of stimuli for our second contribution. This method estimates functional networks associated with functional profiles, where the functional networks are interacting brain regions and the functional profiles are a weighted set of cognitive descriptors. This work successfully yields known brain networks and automatically associates meaningful descriptions. Its limitations lie in the unsupervised nature of this method, which is more difficult to validate, and the use of a single dataset. It however brings the notion of cognitive labels, which is central to our last contribution. Our last contribution presents a method that learns functional atlases by combining several datasets. [Henson 2006] shows that forward inference, i.e. the probability of an activation given a cognitive process, is often not sufficient to conclude on the engagement of brain regions for a cognitive process. Conversely, [Poldrack 2006] describes reverse inference as the probability of a cognitive process given an activation, but warns of a logical fallacy in concluding on such inference from evoked activity. Avoiding this issue requires to perform reverse inference with a large coverage of the cognitive space. We present a framework that uses a "meta-design" to describe many different tasks with a common vocabulary, and use forward and reverse inference in conjunction to outline functional networks that are consistently represented across the studies. We use a predictive model for reverse inference, and perform prediction on unseen studies to guarantee that we do not learn studies' idiosyncrasies. This final contribution permits to learn functional atlases, i.e. functional networks associated with a cognitive concept. We explored different possibilities to jointly analyse multiple fMRI experiments. We have found that one of the main challenges is to be able to relate the experiments with one another. As a solution, we propose a common vocabulary to describe the tasks. [Henson 2006] advocates the use of forward and reverse inference in conjunction to associate cognitive functions to brain regions, which is only possible in the context of a large scale analysis to overcome the limitations of reverse inference. This framing of the problem therefore makes it possible to establish a large statistical model of the brain, and accumulate knowledge across functional neuroimaging studies.

Quantifier l'impact des vibrations sur les propriétés rhéologiques des suspensions granulaires trouve son intérêt en géophysique et dans de nombreux secteurs industriels. Par exemple, les mécanismes de liquéfaction des sols sous l'effet d'une secousse demeurent mal connus à ce jour. L'objet de cette thèse est d'apporter une compréhension fondamentale des modifications induites par les vibrations sur les propriétés physiques et mécaniques d'un système modèle composé de billes de verre sphériques et monodisperses immergées dans un fluide newtonien en concentration dense (Φ≈0.61). Dans un premier temps, le comportement rhéologique macroscopique global des suspensions a été étudié à l'aide d'un rhéomètre couplé à une cellule vibrante. Les vibrations font disparaître la contrainte seuil du matériau et font apparaître un plateau newtonien contrôlé par une compétition entre les contraintes de lubrification et les contraintes frictionnelles. Un autre type d'expérience, la rhéométrie à chute de bille par Imagerie par Résonance Magnétique, montre des résultats similaires. Dans un second temps, la dynamique de réorganisation locale des grains a été sondée grâce à des expériences de diffusion de la lumière faisant appel à une caméra CCD et fondées sur l'analyse des fluctuations d'intensité des figures de speckle. Cette technique a permis de sonder la dynamique des particules aux temps longs. Il est apparu que le temps caractéristique de relaxation obtenu est relié à la viscosité au plateau newtonien de la suspension granulaire vibrée, ce qui a permis d'établir un lien entre le comportement rhéologique macroscopique des échantillons et la dynamique diffusionnelle à l'échelle du grain / Quantify the impact of vibrations on the rheological properties of granular suspensions is of paramount importance in many environmental or industrial areas. For example, the soil liquefaction mechanisms, as a result of an earthquake, remain poorly understood by now. The purpose of this thesis is to provide a fundamental understanding of the modifications induced by the vibrations on physical and mechanical properties of a model concentrated suspension (Φ≈0.61), made up of spherical monodisperse glass beads immersed in a Newtonian fluid. In a first step, the macroscopic rheological behavior of this system has been studied using a classical rheometer coupled with a vibrating cell. The vibrations induce the vanishing of the yield stress of the material and the emergence of a Newtonian plateau at low shear. Thus, it has been shown that the viscosity of the suspension is controlled by a competition between lubrication and frictional stresses. Another type of experiment, the falling ball rheometry by Magnetic Resonance Imaging, shows similar results. In a second step, the local dynamics of the grains was probed by diffusing wave spectroscopy using a CCD camera based on the analysis of the intensity fluctuations of speckle patterns. This technique allowed to probe the dynamics of particles at long times. It appears that the characteristic relaxation time obtained is related to the suspension viscosity, thereby linking the macroscopic rheological properties to the diffusional dynamics at the grain scale

La thrombolyse intraveineuse (TIV) est le seul traitement médical autorisé à la phase aiguë de l’infarctus cérébral (IC). Malgré ce traitement, un patient sur deux présente un mauvais pronostic fonctionnel à 3 mois (score mRS>2), ce qui s’explique le plus souvent par l’absence de recanalisation précoce ou la survenue d’une hémorragie intracrânienne symptomatique (sICH). Nos objectifs étaient, d’une part, de déterminer s’il est possible d’estimer le pronostic fonctionnel (mRS) 3 mois après TIV à partir de variables cliniques et IRM disponibles à l’admission, et, d’autre part, d’étudier les relations entre l’évolution au cours des premières 24 heures et le mRS à 3 mois. Nous avons collecté les données cliniques et d’IRM de l’ensemble des patients traités par TIV pour un IC≤4h30 entre 2003 et 2015 à l’hôpital Sainte-Anne. (1) Nous avons proposé le score MRI-DRAGON, un outil simple basé sur 7 variables cliniques et IRM disponibles à l’admission, qui permet une prédiction satisfaisante du mRS>2. 3 mois après un IC traité par TIV (c=0,83 [0,78-0,88]). (2) Nous avons ensuite réalisé une validation externe de ce score sur la cohorte du CHRU de Lille, confirmant qu’il présente une discrimination et une calibration satisfaisantes, malgré une surestimation du risque de mRS>2 en cas de score MRI-DRAGON élevé. (3) Afin d’essayer d’améliorer la prédiction, nous avons étudié les relations entre microsaignements (CMBs) sur l’IRM initiale et pronostic fonctionnel, et montré que le nombre de CMBs n’était pas un prédicteur indépendant du mRS à 3 mois, après ajustement sur les facteurs de confusion (âge, HTA). Nous avons par ailleurs étudié les relations entre l’évolution clinique très précoce après TIV et mRS à 3 mois, à partir de deux situations: (4) Premièrement, l’absence d’amélioration neurologique 1 heure après le début de la TIV en cas d’occlusion artérielle proximale, présente chez 77% des patients et fortement associée au mRS à 3 mois, mais qui n’améliorait pas la prédiction par rapport au score MRI-DRAGON. (5) Deuxièmement, l’aggravation neurologique survenant dans les 24 heures après le début de la TIV (END), dont l’incidence au sein de notre revue systématique était de 14%. (6) Au sein de notre cohorte, la valeur prédictive positive de l’END pour le mRS>2 à 3 mois était de 90%. L’END de cause indéterminée représentait 70% des END, et était associé à l’absence d’antiplaquettaire avant l’admission, la présence d’une occlusion artérielle proximale, d’un important mismatch diffusion-perfusion, et l’absence de recanalisation. Nous avons proposé un score simple permettant de prédire dès l’admission le pronostic fonctionnel à 3 mois d’un patient traité par TIV pour IC aigu. Il pourrait être utilisé pour guider la décision thérapeutique en identifiant les patients ayant une forte probabilité de mRS ≤2 après TIV seule. Par ailleurs, notre travail suggère que la prise en compte des CMBs avant TIV ne permet pas d’améliorer la prédiction pronostique, et que l’association entre CMBs et mRS n’est pas indépendante. Nous participons actuellement à une méta-analyse internationale sur données individuelles visant à déterminer si un sous-groupe de patients avec CMBs présente un risque de sICH si important qu’il pourrait annuler le bénéfice attendu de la TIV. Bien que l’absence d’amélioration neurologique à 1 heure soit fortement associée au mRS>2 à 3 mois, elle ne semble pas être un outil suffisamment robuste pour guider la décision d’une thrombectomie complémentaire à la TIV (bridging therapy), et ne doit donc pas retarder le geste endovasculaire. Enfin, nos résultats suggèrent que la majorité des END sont favorisés par la persistance d’une hypoperfusion cérébrale, et qu’une part d’entre eux pourrait être prochainement évitée, depuis la démonstration fin 2014, de la nette supériorité du bridging therapy par rapport à la TIV seule concernant la recanalisation artérielle. (...) / Intravenous thrombolysis (IVT) is the only licensed drug for acute ischemic stroke (AIS). However, about half of the treated patients do not achieve functional independence at 3 months (mRS>2), mostly due to lack of early recanalization or symptomatic intracranial hemorrhage (sICH). Firstly, we aimed to determine if 3-month outcome (mRS) after IVT can be reliably predicted based on clinical and MRI variables available at admission. Secondly, we assessed the relationships between the clinical course within 24 hours after IVT and 3-month mRS. We collected clinical and MRI data of all patients treated by IVT ≤4.5 hrs for AIS between 2003 and 2015 in Sainte-Anne hospital, Paris. (1) We derived the MRI-DRAGON score, a simple tool consisting of 7 clinical and MRI variables available at admission, which can reliably predict 3-month mRS>2 (c-statistic=0.83 [0.78-0.88]). (2) We then performed an external validation of this score in the Lille cohort, showing good discrimination and calibration of the model, despite an overestimation of the risk of mRS>2 in patients with a high MRI-DRAGON score. (3) Trying to find additional predictors of long-term outcome, we showed that the cerebral microbleed (CMB) burden at baseline was not an independent predictor of 3-month mRS after adjusting for confounding factors (age and hypertension).Furthermore, we assessed the relationships between early clinical course after IVT and 3-month mRS, based on two common clinical events: (4) Firstly, the lack of very early neurological improvement (VENI) 1 hour after IVT, which was observed in 77% patients and strongly associated with 3-month mRS, but did not improve the predictive ability of the model when incorporated into the MRI-DRAGON score. (5) Secondly, early neurological deterioration (END) within 24 hours after IVT, occuring in 14% patients in our systematic review and meta-analysis. (6) In our cohort, the positive predictive value of END for 3-month mRS>2 prediction was 90%. END of undetermined cause (ENDunexplained) accounted for 70% of ENDs, and was associated with no prior use of antiplatelets, proximal artery occlusion, DWI-PWI mismatch volume and lack of recanalization. We proposed a simple score to predict 3-month mRS soon after admission in patients treated by IVT for AIS. It may be used to help therapeutic decisions, by identifying patients likely to achieve 3-month mRS ≤2 after IVT alone. We have also shown that CMB burden before IVT is not an independent predictor or 3-month outcome. We participate in an ongoing international individual patient data meta-analysis to determine whether there is a subgroup of patients with CMBs, which seems to have an independent risk of poor 3-month outcome so important that it might outweigh the expected benefit of IVT. Although lack of VENI 1 hour after IVT is strongly associated with 3-month mRS>2, it doesn’t seem to be specific enough to guide decision-making regarding additional thrombectomy (bridging therapy), and should therefore not delay an endovascular procedure. Finally, our results suggest that a persistent cerebral hypoperfusion contributes to most ENDs. Therefore, many ENDs might be avoided in a near future, given the recent proof of the clear superiority of bridging therapy over IVT alone regarding recanalization. This revolution in acute stroke management leads the way to important clinical research perspectives, such as developing a tool to accurately predict 3-month mRS after bridging therapy. Important research efforts will be needed to develop a personalized treatment algorithm, helping to determine which therapeutic option (bridging therapy, IVT alone, thrombectomy alone, or no recanalization therapy) would be the best for each patient.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une protection naturelle du système nerveux central. Son étanchéité constitue néanmoins un frein à de nombreuses thérapies médicamenteuses. Elle peut être temporairement perméabilisée grâce à une exposition à des ultrasons, couplée à une injection de microbulles dans la circulation sanguine. Dans ce manuscrit, l'ouverture de la BHE avec un dispositif ultrasonore non focalisé et implantable est étudiée. Une méthode automatique de quantification du volume d'ouverture grâce aux images IRM issues d'une étude clinique de phase 1/2a chez des patients atteint d'un glioblastome multiforme récurrent a été développée et validée. Une corrélation entre la probabilité d'ouverture et la pression acoustique locale a été trouvée. L'activité de cavitation des microbulles a été étudiée in vitro pour affiner la compréhension de son lien avec l'ouverture de la BHE. L'incertitude de quantification de cette activité à l'aide d'un capteur mono-élément utilisé passivement (PCD) à travers le crâne a été évaluée. Une correction se basant sur la position du PCD par rapport à la source de cavitation a été proposée et validée. L'influence du volume couvert par un nuage de cavitation dans le champ ultrasonore non focalisé sur les amplitudes des signaux enregistrés par le PCD pendant le traitement clinique a été discutée. Deux méthodes de localisation et de différenciation de sources de cavitation multiples dans un contexte transcrânien ont été évaluées par simulations et in vitro / The blood-brain barrier (BBB) is a natural protection of the central nervous system. However, it limits the delivery of many drugs to the brain tissues. It can be temporarily disrupted by ultrasound exposure combined with intravenous injection of microbubbles. In this manuscript, BBB disruption with an implantable unfocused ultrasound device is studied. An automatic method for quantifying the volume of BBB disruption using MR images from a phase 1/2a clinical study in patients with reccurent glioblastoma was assessed and validated. A correlation between the probability of disruption and the local acoustic pressure was found. Microbubbles cavitation activity was studied in vitro to better understand its effect on BBB disruption. The uncertainty on the amplitudes of cavitation signals recorded with a passive single-element detector (PCD) through the skull was quantified. A position-based correction of the PCD signal was assessed and validated. The effect of the volume of a cavitation cloud in the unfocused ultrasound field on the signal amplitude recorded by the PCD during the clinical treatment was discussed. Two methods for localizing and discriminating cavitation sources in a transcranial context were evaluated by simulations and in vitro

L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale a permis de grandes avancées dans la compréhension et la prédiction des mécanismes physiopathologiques de la Maladie d’Alzheimer (MA). Récemment, des travaux ont émis l’hypothèse d’une neurodégénérescence transneuronale selon laquelle les maladies neurodégénératives cibleraient des réseaux fonctionnels spécifiques où elles apparaitraient et se propageraient. Cette thèse visait à tester cette hypothèse dans le cadre de la MA en étudiant les liens entre la connectivité fonctionnelle au repos et les atteintes structurales, métaboliques et moléculaires. Un premier volet a été consacré à la caractérisation des atteintes fonctionnelles, structurales et métaboliques au sein des réseaux ventral et dorsal du cortex cingulaire postérieur (CCP) dans le Mild Cognitive Impairment (MCI) et la MA. Cette étude transversale a suggéré une vulnérabilité plus précoce (dès le stade de MCI) du réseau ventral en atrophie et en connectivité fonctionnelle au repos tandis que l’hypométabolisme était présent dans les deux réseaux chez les MCI et les MA. Le second volet a permis d’évaluer l’influence de la connectivité spécifique (de la région la plus atteinte) versus de la connectivité globale (d’une région avec le reste du cerveau, particulièrement élevée dans les régions hubs) sur la topographie et la propagation de l’atrophie, de l’hypométabolisme et des dépôts amyloïdes sur 18 mois dans la MA. Cette étude longitudinale a révélé que l’atrophie apparaitrait et se propagerait via la connectivité spécifique en évitant les régions hubs qui sont davantage vulnérables à l’hypométabolisme et aux dépôts amyloïdes. / Advances in neuroimaging techniques have allowed considerable improvement of the understanding and the prediction of the pathophysiological processes of Alzheimer’s disease (AD). Recent findings suggested a transneuronal spread hypothesis of neurodegeneration according to which neurodegenerative disease would target specific functional networks among which it would appear and spread. This thesis aimed at assessing this hypothesis in AD by studying the relationships between resting-state functional connectivity and structural, metabolic and molecular alterations. Firstly, we identified the functional, structural and metabolic alterations within the ventral and the dorsal posterior cingulate cortex (PCC) networks in Mild Cognitive Impairment (MCI) and AD. This transversal study suggested an early vulnerability (since the MCI stage) of the ventral network regarding atrophy and resting-state functional connectivity disruptions while hypometabolism concerned both ventral and dorsal networks in MCI and AD patients. Secondly, we assessed the relative influence of the specific connectivity (of the region the most disrupted) versus the global connectivity (of one region with the rest of the brain, especially high in hub regions) on the topography and the propagation of atrophy, hypometabolism and amyloid deposition over 18 months in AD. This longitudinal study revealed that atrophy would appear and propagate through the specific connectivity by avoiding hub regions which would be more vulnerable to the hypometabolism and amyloid deposition.