L'efficacité des nanoparticules AGuIX a été démontré avec des irradiations précliniques ou monoénergétiques pour les cancers du cerveau, tête et cou, et poumon. L'irradiation préclinique de faible énergie (220 kV), et l'irradiation clinique (6 MV) sont adaptées pour activer les nanoparticules. L'effet radiosensibilisant des nanoparticules métalliques étant principalement causé par effet photoélectrique, il est nécessaire d'utiliser des photons d'énergie proche de la raie K du gadolinium (50.2 keV) afin de créer une interaction avec les électrons de l'atome dans le but d'amplifier localement la dose autour des nanoparticules aboutissant à des effets biologiques menant à une augmentation de la mort cellulaire. Dans le cadre de cette thèse, nous avons réalisé une preuve de concept sur le cancer du pancréas, connu pour son faible taux de survie, avec machines précliniques et cliniques. Afin de relever le défi du passage en clinique, nous avons proposé une méthode pour créer un adoucissement du faisceau d'irradiation et démontré la possibilité d'utiliser les nanoparticles AGuIX pour un essai clinique. Les travaux de recherche ont été réalisés en trois temps : un calcul analytique permettant d'obtenir une information sur l'influence des différents paramètres d'irradiation, une confirmation de l'efficacité des nanoparticules avec faisceaux précliniques, et enfin une preuve de concept avec faisceaux cliniques. Notre étude avec faisceaux cliniques est la première étude réalisée démontrant l'efficacité de nanoparticules de gadolinium passivement ciblées vers la tumeur, et démontre qu'il est possible d'obtenir des résultats cliniques similaires à ceux obtenus en préclinique / Previous studies demonstrated AGuIX ability to act as an efficient radiosensitizer under the presence of preclinical radiations or monoenergetic radiation beams for multiple cancer models. The preclinical irradiation (220 kV) has been shown effective in activating high atomic number (Z) nanoparticles. The energy peak is close to the k-edge of the different high-Z elements used (50.2 keV for the gadolinium), leading to a strong photoelectric effect. Auger electrons generation and biological effects occur afterwards creating a local dose enhancement. However, clinical treatments use a higher energy beam (>6 MV). At these energy ranges, the photoelectric probability is less important, decreasing the direct interaction of the nanoparticles with the incoming photons. We performed a proof of concept on a pancreatic tumor model, known for its low survival rates, with preclinical and clinical radiation beams to evaluate the efficacy of the AGuIX. To increase the efficacy of the clinical radiation beam without modifying the nanoparticle structure in order to obtain a dose enhancement close to the one observed with the preclinical beam, we evaluated key clinical beam parameters to understand and increase the mechanisms of interaction between the incident photons and the high-Z nanoparticles. Hence, we evaluated analytically the impact of the radiation beam under different conditions of irradiation, confirming the potential of the AGuIX with a preclinical beam, and finally shown their significant efficacy under a clinical setup. This study is the first to evaluate the potential of a high-Z nanoparticle to act as radiosensitizer following low dose intravenous injections

L’imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est une modalité d’imagerie médicale non invasive qui permet de mesurer les déplacements microscopiques des molécules d’eau dans les tissus biologiques. Il est possible d’utiliser cette information pour inférer la structure du cerveau. Les techniques de modélisation locale de la diffusion permettent de calculer l’orientation et la géométrie des tissus de la matière blanche. Cette thèse s’intéresse à l’optimisation des métaparamètres utilisés par les modèles locaux. Nous dérivons des paramètres optimaux qui améliorent la qualité des métriques de diffusion locale, de la tractographie de la matière blanche et de la connectivité globale. L’échantillonnage de l’espace-q est un des paramètres principaux qui limitent les types de modèle et d’inférence applicable sur des données acquises en clinique. Dans cette thèse, nous développons une technique d’échantillonnage de l’espace-q permettant d’utiliser l’acquisition comprimée pour réduire le temps d’acquisition nécessaire.

La dyslexie développementale est un trouble spécifique de l'apprentissage de la lecture qui affecte 3 à 7% des enfants d'âge scolaire. Il est bien établi aujourd'hui que la dyslexie découle en partie de variations génétiques qui causent des changements lors du développement cérébral, qui, à leur tour, ont des conséquences au niveau cognitif. Cette thèse s'appuie sur les analyses morphométriques de trois des sillons principaux du cerveau dans trois grands ensembles de données d'imagerie par résonance magnétique : 102 participants français, 80 participants polonais et 70 participants allemands, avec, dans chaque jeu de données, environ la moitié de participants ayant été diagnostiqués dyslexiques et la moitié de lecteurs normaux. J'ai étudié le sillon central, la scissure Sylvienne et le sillon temporal supérieur grâce aux outils de labellisation automatique et de mesures du logiciel BrainVISA. J'ai mesuré des propriétés quantitatives (surface et profondeur) ainsi que des propriétés qualitatives (configuration) de chaque sillon. J'ai montré une triple interaction entre groupe, sexe et hémisphère dans la profondeur moyenne du sillon central, laissant penser que les participants contrôles et dyslexiques diffèrent en terme d'asymétrie de profondeur de ce sillon. Comme la sulcation est un processus se déroulant de façon précoce lors du développement du cerveau et qui semble moins plastique que d'autres mesures cérébrales (comme, par exemple, les volumes de matière grise), ce résultat pourrait s'avérer être un marqueur précoce du risque de dyslexie plutôt que la conséquence de mauvaises capacités de lecture. / Developmental dyslexia is a specific disorder of reading acquisition that affects 3 to 7% of school-aged children. It is well established that dyslexia is partly caused by genetic variations whitch cause changes in brain development, whitch then have consequences at the cognitive level. This Ph.D thesis is based on morphometry analysis of three main sulci of the brain in three large databases of brain magnetic resonance images: 102 participants from France, 80 particpants from Poland and 70 participants from Germany, with, in each database, about half of participants were diagnosed with dyslexia and half of normal readers. I have studied the central sulcus, the Sylvian fissure and the superior temporal sulcus thanks to the automatic labelisation and measures tools in the BrainVISA software. I have measured some quantitative properties (surface and depth) as well as some qualitative ones (configuration) of each sulcus. I have shown a triple interaction between group, sex and hemisphere in the mean depth of the central sulcus. This result allows us to think that control and dyslexic participants may be different in terms of depth asymetry in this particular sulcus. Given that sulcation is an early process during brain development et that it seems to be less plastic than other brain measures (like, for example, grey matter volumes), this result may be an early marker of risk factors for dyslexia rather than a consequence of poor reading.

De nouvelles approches sont possibles en imagerie par résonance magnétique (IRM) pour répondre aux principaux enjeux diagnostiques et thérapeutiques liés aux maladies péritonéales. Cette technique implique l'utilisation de protocoles dédiés et une courbe d'apprentissage. Après une revue de la littérature sur l'imagerie péritonéale mettant en perspective la place de l'IRM et sa potentielle sous utilisation, l'objectif de ce travail a été d'étudier l'apport de cette technique dans deux modèles de maladies péritonéales diffuses. Le premier modèle concernait l'endométriose. En utilisant des protocoles adaptés, les études sur les atteintes digestives et diaphragmatiques ont démontré qu'une cartographie lésionnelle utile au diagnostic et à la prise en charge chirurgicale gynécologique pouvait être obtenue avec de hauts niveaux de performance. Le second modèle concernait la carcinose. La problématique était d'évaluer l'apport de l'IRM dans la sélection des patients candidats à une chirurgie menée à visée curative. La première étude menée sur une grande cohorte a démontré un très faible impact des différentes techniques d'imagerie dans la sélection des patients non résécables. La seconde étude, proposant une nouvelle approche de la quantification des lésions en combinant l'IRM au scanner, a rapporté une amélioration relative du bilan lésionnel, bien qu'encore infra optimale. Avec une approche qualitative centrée sur la recherche de signes de non résécabilité, la troisième étude a démontré que l'IRM avait une meilleure sensibilité que le scanner pour détecter les atteintes non résécables de l'intestin grêle dans le pseudomyxome péritonéal. L'IRM, grâce à sa haute résolution en contraste, offre des informations uniques. Utilisée comme technique de référence ou en complément des autres techniques en fonction de la nature des lésions à explorer, elle permet d'optimiser la prise en charge des patients / Magnetic resonance imaging (MRI) allows news approaches to improve diagnostic and therapeutic issues related to peritoneal diseases. This technique requires using dedicated protocols and has a learning curve. After a literature review on peritoneal imaging highlighting the role of MRI and its potential underutilization, the purpose of this work was to study the contribution of MRI in two models of diffuse peritoneal diseases. The first model concerned endometriosis. Using dedicated protocols, studies on digestive and diaphragmatic involvements reported high performance for providing a useful mapping of lesions for both diagnosis and surgical planning. The second model concerned peritoneal carcinomatosis. The purpose was to assess the contribution of MRI in selecting patients for curative surgery. The first study, performed in a large cohort, reported a very low impact of the different imaging techniques in the selection of non-resectable patients. Using a new approach combining MRI and computed tomography (CT), the second study demonstrated a substantial improvement in quantitative lesion assessment, although remaining sub optimal. With a qualitative approach evaluating signs of non-resectability, the third study showed MRI had better sensitivity than CT for the detection of non-resecable small bowel involvements in pseudomyxoma peritonei. MRI, thanks to its high contrast resolution, provides unique information. Used as reference technique or in addition to other techniques, MRI optimizes patient management

L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose). / The aorta conducts oxygenated blood to organs and also cushions the cardiac pulse wave. Such artery is exposed to age-related hemodynamic alterations and increased stiffness, which is associated with mortality. The objective of my PhD thesis is to propose, using MRI and numerical simulations, non-invasive indices of local aortic hemodynamics, which would be simple, fast and complementary to established aortic geometry and function MRI indices. A first work aims at developing and personalizing a 1D model of the descending aorta, as well as validating such model both qualitatively and quantitatively against MRI data acquired in 7 subjects, to eventually extract pressure, velocity and area parameters. A second work, which is based on MRI data, focuses on: the comparison of 7 methods for the evaluation of aortic pulsatility and their validation against the reference method in 70 healthy subjects, the quantification of aortic reverse flow and its variation with age, as well as the identification of its prime determinants in 96 healthy subjects, : the automated estimation of hemodynamic indices in aortic valve stenosis (AVS) as well as their comparison with the reference Doppler echocardiography, in 53 patients with AVS and 21 controls. Thus, the aortic model could help to identify determinants of aortic alterations and to strengthen in vivo observations. Besides, software tools developed for the reproducible analysis of MRI data provide indices that are characteristic of aging, and which could be studied in relation to end-target organs damage (heart, brain, kidney, etc.) in the setting of cardiovascular pathologies (hypertension, sickle cell disease).

L’échocardiographie et l’imagerie par résonance magnétique sont toutes deux des techniques non invasives utilisées en clinique afin de diagnostiquer ou faire le suivi de maladies cardiaques. La première mesure un délai entre l’émission et la réception d’ultrasons traversant le corps, tandis que l’autre mesure un signal électromagnétique généré par des protons d’hydrogène présents dans le corps humain. Les résultats des acquisitions de ces deux modalités d’imagerie sont fondamentalement différents, mais contiennent dans les deux cas de l’information sur les structures du coeur humain. La segmentation du ventricule gauche consiste à délimiter les parois internes du muscle cardiaque, le myocarde, afin d’en calculer différentes métriques cliniques utiles au diagnostic et au suivi de différentes maladies cardiaques, telle la quantité de sang qui circule à chaque battement de coeur. Suite à un infarctus ou autre condition, les performances ainsi que la forme du coeur en sont affectées. L’imagerie du ventricule gauche est utilisée afin d’aider les cardiologues à poser les bons diagnostics. Cependant, dessiner les tracés manuels du ventricule gauche requiert un temps non négligeable aux cardiologues experts, d’où l’intérêt pour une méthode de segmentation automatisée fiable et rapide. Ce mémoire porte sur la segmentation du ventricule gauche. La plupart des méthodes existantes sont spécifiques à une seule modalité d’imagerie. Celle proposée dans ce document permet de traiter rapidement des acquisitions provenant de deux modalités avec une précision de segmentation équivalente au tracé manuel d’un expert. Pour y parvenir, elle opère dans un espace anatomique, induisant ainsi une forme a priori implicite. L’algorithme de Graph Cut, combiné avec des stratégies telles les cartes probabilistes et les enveloppes convexes régionales, parvient à générer des résultats qui équivalent (ou qui, pour la majorité des cas, surpassent) l’état de l’art ii Sommaire au moment de la rédaction de ce mémoire. La performance de la méthode proposée, quant à l’état de l’art, a été démontrée lors d’un concours international. Elle est également validée exhaustivement via trois bases de données complètes en se comparant aux tracés manuels de deux experts et des tracés automatisés du logiciel Syngovia. Cette recherche est un projet collaboratif avec l’Université de Bourgogne, en France.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / L'objectif principal de ce projet de doctorat est de développer et de caractériser un agent de contraste pour la détection in vivo, en imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T₁; d'un groupe de cellules préalablement marquées in vitro. Le but de ce marquage est de visualiser et de suivre le développement de cellules après leur implantation dans un modèle préclinique et ce, en contraste "positif". Pour ce faire, la stratégie choisie pour cette thèse est de synthétiser des nanoparticules ultrafines (< 3 nm) d'oxyde de gadolinium recouvertes d'un ligand biocompatible. La première étape de ce projet consistait, après optimisation d'une synthèse de nanoparticules de Gd₂O₃ recouvertes de diéthylène glycol, à mener une expérience d'ingestion cellulaire avec des cellules de glioblastome multiforme de souris (GL-261). Le rehaussement du signal des cellules en IRM a été démontré après l'ingestion, tout comme la possibilité de les détecter après une implantation sur la membrane chorioallantoïque d'un oeuf de poulet fertilisé. Des études MET ont révélé que les particules s'accumulent et s'agrègent dans les endosomes cellulaires pendant l'ingestion. La seconde étape de la thèse a donc consisté à analyser in vitro, en milieu aqueux, l'impact de cette agrégation sur les propriétés relaxométriques des particules. Pour ce faire, des analyses MET, DLS et avec des relaxomètres à champs magnétiques variables ont été menées. Ces études ont démontré que l'agrégation influence les propriétés relaxométriques des suspensions de Gd₂O₃, surtout à champs magnétiques élevés (> 7 T, ou 300 MHz). Finalement, une synthèse alternative en une étape, recouvrant les nanoparticules de polyethylene glycol (PEG), a été développée afin de limiter l'agrégation. Les propriétés physicochimiques des particules de PEG-Gd₂O₃ (1,3 nm) ont été étudiées par MET, DLS, DRX, EDS, FTIR et ATG. Les relaxivités longitudinale et transverse mesurées à 1.41 T (60 MHz, 37°C, pH 5) ont été de 14,2 et 17,2 mM⁻¹s⁻¹. La performance de ce produit de contraste a été testée en injectant in vivo des cellules de glioblastome multiforme (F98) préalablement marquées. Les cellules implantées ont été visualisées en IRM et ont toutes développé des tumeurs cérébrales malignes en quelques jours. En conclusion, les nanoparticules développées auront permis de détecter efficacement des cellules implantées in vivo.

Les hydrogels sont des polymères de plus en plus utilisés dans le domaine des biomatériaux. À cause de leur faible différence de densité avec le milieu environnant, ils sont difficiles à visualiser en imagerie par résonnance magnétique (IRM). Des agents de contraste sont couramment utilisés pour faciliter la distinction entre les tissus pendant la visualisation en IRM. L'objectif de ce projet de thèse est donc de développer un agent de contraste paramagnétique et de l'encapsuler dans des hydrogels afin d'en permettre la visualisation en IRM. Des nanoparticules de silice mésoporeuses (MSN) ont été synthétisées et fonctionnalisées avec un agent de contraste cliniquement approuvé, le DTPA-Gd (acide diethylènetriamine pentaacetique complexé avec du gadolinium). Ces nanoparticules ont été caractérisées et leurs propriétés relaxométriques ont été mesurées. Le ratio r2/r1 = 1.46 démontre leur efficacité comme agent de contraste "positif". Ces nanoparticules sont ensuite encapsulées dans des hydrogels biocompatibles par différentes stratégies : dans un hydrogel de poly (éthylène glycol) (PEG) par agitation, ou dans un hydrogel d'alginate par émulsion dans un réacteur. Ces produits ont ensuite été mis en forme, respectivement pour des applications en chirurgie interventionnelle pour des aiguilles de biopsies et en microencapsulation pour le traitement du diabète de type 1. Les performances relaxométriques de l'hydrogel de PEG ont été confirmées par NMRD (Nuclear Magnetic Relaxation Dispersion) à différents champs magnétiques. Cet hydrogel a ensuite été déposé par trempage-retrait sur des substrats de titane simulant des aiguilles de biopsie. Les substrats ont été préalablement lavés et fonctionnalisés avec du phosphate acrylate. En modulant la viscosité à l'aide d'un agent gélifiant, un hydrogel de PEG de 40 à 70 µm d’épaisseur a été obtenu en surface de tubes de titane. Les aiguilles recouvertes ont révélé un contour brillant en IRM. Des séquences d’acquisition en gradient d’écho de moins de 3 min ont permis d’obtenir un rehaussement de signal de 178% par rapport à l’eau. Pour les hydrogels d'alginate, un rehaussement de contraste jusqu'à 113 % a été quantifié par rapport aux billes sans agent de contraste, avec une séquence d'écho de spin de 4 min. Un suivi par IRM sur plusieurs mois a aussi permis de confirmer que les deux hydrogels ne relarguent pas de gadolinium au cours du temps. Ces résultats confirment la possibilité de suivre ces hydrogels à long terme sans perte de signal, ce qui est essentiel à la poursuite de procédures in vivo. Ce travail présente donc des hydrogels paramagnétiques à fort rehaussement de contraste en IRM grâce à l'insertion de nanoparticules de silice mésoporeuses fonctionnalisées avec un agent de contraste. Les résultats obtenus démontrent l'efficacité des MSN-DTPA-Gd encapsulées dans des hydrogels pour visualiser ces derniers par IRM. Ces travaux permettront une visualisation des hydrogels à long terme après implantation dans le corps humain. / Hydrogels are polymers increasingly used in the field of biomaterials. Due to their low density difference with the surrounding middle, they are very difficult to visualize with magnetic resonance imaging (MRI). Contrasts agents are widely used in MRI to differentiate the different biological tissues during the imaging. The main objective of this project was the development of a paramagnetic contrast agent trapped in biocompatible hydrogels enabling their visualization in MRI. Mesoporous silica nanoparticles (MSN) were synthesized and functionalized with a clinically approved contrast agent, DTPA-Gd (gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid). The nanoparticles were characterized and their relaxometric properties were evaluated. The r2/r1 relaxometric ratio of 1.46 revealed an efficient “positive” MRI contrast agent. Then, different entrapment strategies were performed in biocompatible polymers forming hydrogels: in a poly (ethylene glycol) (PEG) hydrogel (by stirring) or in an alginate hydrogel (by emulsion). These products were designed for applications in interventional surgery for biopsy needles and in microemulsion for type 1 diabetes treatment, respectively. The relaxometric performances of the PEG hydrogel were assessed by NMRD (Nuclear Magnetic Relaxation Dispersion) at different magnetic field strengths. Then, the paramagnetic hydrogel was coated on titanium substrates as substitute of biopsy needles. The substrates were cleaned and functionalized with phosphate acrylate prior to dip-coating. With a thickening agent in the suspension, PEG hydrogels of 40 to 70 µm were deposited on titanium tubes. These samples showed bright outline in MRI. A signal enhancement of 178 %, in regard with water, was obtained with gradient echo sequences shorter than 3 min. For the alginate hydrogels, beads with contrast agent showed a contrast 113 % enhanced, compared to beads without contrast agents, with a spin echo sequence of 4 min. MRI monitoring over months was done to confirm the persistence of the nanoparticles entrapment in both the PEG and alginate hydrogels. These results settled the possibility to use these hydrogels in the long term with no signal decrease, which is essential for in vivo processes. This work introduced paramagnetic hydrogels with a high contrast enhancement in MRI due to the entrapment of mesoporous silica nanoparticles functionalized with a contrast agent. Results confirmed the efficiency of the MSN-DTPA-Gd trapped in the hydrogels to visualize them in MRI. This work could lead to a long term visualization of hydrogels after implantation in the body.

Introduction : Le jeu pathologique est décrit par un comportement excessif de jeu d’argent et de hasard qui peut mener à des conséquences négatives multiples pour le sujet affecté, son entourage et la société. Il fait maintenant partie dans le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5 (DSM-5) de la catégorie « Troubles reliés à une substance et troubles addictifs » sur la base de caractéristiques partagées avec le trouble de dépendances aux substances. Par exemple, l’utilisation de méthodes d’investigation cérébrale avancées telles que l’imagerie par résonance fonctionnelle (IRMf) a permis de mettre en évidence la présence d’altérations de la connectivité fonctionnelle au repos notamment au niveau du réseau fronto-striatal chez les individus avec un trouble de dépendance. D’autre part, des études en spectroscopie par résonance magnétique (MRS) ont relevé des niveaux anormalement bas de métabolites neuronaux incluant le GABA, le glutamate+glutamine (Glx) et le N-acetyl-aspartate (NAA) au niveau des lobes frontaux chez les individus avec un trouble de dépendance. Enfin, les individus avec une dépendance présentent des déficits de prise de décision ainsi qu’un niveau de « craving » intense envers des stimuli liés à la substance ou à l’expérience désirée (ex. : le jeu). De manière intéressante, lorsqu’appliquée sur le cortex préfrontal, la stimulation transcrânienne en courant continu (tDCS) a démontré une modulation de la connectivité fonctionnelle au repos et des concentrations en métabolites neuronaux dans plusieurs structures du cerveau ainsi que l’amélioration de la prise de décision chez les volontaires sains et la diminution du craving dans plusieurs types de dépendances mais n’a jamais été appliquée chez les joueurs pathologiques. Objectifs : Ainsi cette thèse de doctorat comporte deux objectifs principaux. 1) Évaluer les effets neurobiologiques de la tDCS chez les joueurs pathologiques : connectivité fonctionnelle au repos (étude 1) et concentrations en métabolites neuronaux (étude 2). 2) Évaluer les effets comportementaux de la tDCS chez les joueurs pathologiques : craving (étude 1). Méthode : Pour les deux études, un devis expérimental croisé, randomisé et aveugle à deux niveaux a été conduit chez des participants joueurs pathologiques. Chaque participant a participé à deux visites. Lors de chacune de ces deux visites, une session d’IRM combinée à la tDCS a eu lieu pendant laquelle des mesures de connectivité fonctionnelle au repos et de mesures de MRS ont été acquises. La tDCS a été appliquée bilatéralement sur le cortex préfrontal (anode à droite, cathode à gauche) pendant 30 min à 1 mA. Le craving a été mesuré avant et après chaque session. L’étude 1 a révélé que la tDCS active comparée à la tDCS placébo induit une modulation de la connectivité fonctionnelle au repos du cortex préfrontal. Notamment, une diminution de la connectivité fonctionnelle entre structures frontales distinctes et au niveau des réseaux fronto-pariétal a été observée pendant la tDCS active chez les joueurs pathologiques. Cette étude a aussi montré que la tDCS n’entraîne pas de changement des comportements de craving. L’étude 2 a révélé que la tDCS active comparée à la tDCS placébo augmente le niveau de GABA préfrontal mais n’engendre pas de modulation des concentrations de Glx et NAA au niveau préfrontal ni du Glx, GABA ou NAA au niveau striatal. De plus, les résultats de cette étude suggèrent que les joueurs pathologiques présentant des niveaux plus élevés de prise de risque, impulsivité et craving sont plus aptes à répondre à la stimulation. Conclusion : Les études composant cette thèse de doctorat ont permis d’approfondir les connaissances sur les effets neurobiologiques de la tDCS chez les joueurs pathologiques. En effet, différents substrats neuronaux connus comme étant associés aux symptômes du jeu pathologique ont pu être modulés grâce à la tDCS, suggérant que cet outil pourrait avoir un intérêt thérapeutique chez cette population. Néanmoins, les effets bénéfiques d’appliquer la tDCS pour diminuer le craving chez cette population restent à être démontrés. Par conséquent, des études ultérieures doivent être réalisées pour vérifier cette hypothèse, ainsi que des essais cliniques employant des protocoles connus comme ayant des résultats bénéfiques dans plusieurs maladies psychiatriques telles que des sessions répétées de tDCS étalées sur une période de temps. Mots-clés : Jeu pathologique - stimulation transcrânienne en courant continu - imagerie par résonance magnétique fonctionnelle - connectivité fonctionnelle au repos - spectroscopie par résonance magnétique - craving / Introduction: Gambling Disorder is described by engaging in compulsive and excessive gambling behaviors that can lead to multiple negative consequences for the affected individual, his or her entourage and society. Gambling disorder is now included in the category of "Substance-Related Disorders and Addictive Disorders" in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5 (DSM-5), based on shared characteristics with substance use disorders. For example, the use of advanced cerebral investigation methods such as functional magnetic resonance imaging (fMRI) has made it possible to demonstrate the presence of abnormal patterns of resting state functional connectivity, particularly in the fronto-striatal network in individuals with an addictive disorder. Moreover, magnetic resonance spectroscopy (MRS) studies have found abnormally low frontal lobe levels of neuronal metabolites including GABA, glutamate+glutamine (Glx) and N-acetyl-aspartate (NAA) in individuals with an addictive disorder. Finally, individuals with an addictive disorder are described by impaired decision-making as well as high levels of craving towards stimuli related to the desired substance or in this case, gambling. Interestingly, when applied over the prefrontal cortex, transcranial direct current stimulation (tDCS) stimulation has shown to modulate resting state functional connectivity and neuronal metabolites levels in several brain structures as well as improve decision-making in healthy volunteers and decrease levels of craving in substance use disorders but has never been used in gambling disorder. Objectives: Thus, the present doctoral thesis has two main objectives. 1) Evaluate the neurobiological effects of tDCS in subjects with gambling disorder: resting functional connectivity (study 1) and neuronal metabolites levels (study 2). 2) Evaluate the behavioral effects of tDCS in subjects with gambling disorder: craving (study 1). Methods: For both studies, we used a crossover, randomized and blinded at 2-levels study was conducted with subjects with gambling disorder. Each subject participated in two visits. During each of the two visits, a combined MRI/tDCS session took place during which measures of resting functional connectivity and MRS measurements were acquired. tDCS was applied bilaterally over the prefrontal cortex (anode right/cathode left) during 30 min at 1mA. In addition, craving was measured before and after each MRI/tDCS session. Study 1 revealed that active compared with sham tDCS induces a decrease in resting state functional connectivity between distinct frontal structures and over fronto-parietal networks. This study also showed that a single session of active compared with sham tDCS does not modulate craving levels. Study 2 revealed that active compared with sham tDCS increases prefrontal GABA levels but does not modulate prefrontal Glutamate and NAA levels nor striatal Glutamate, GABA or NAA levels. The results of this study also suggest that subjects with gambling disorder who display greater level of risk taking, impulsivity and craving are more likely to respond to tDCS. Conclusion: The two studies included in the doctoral thesis here presented have contributed to a deeper understanding of the neurobiological effects of tDCS in gambling disorder. Indeed, various neuronal substrates known to be associated with the symptoms of pathological gambling were modulated by tDCS, implying that this tool could have a therapeutic interest in this clinical population. Nevertheless, the beneficial effects of applying tDCS in order to reduce risk-taking and craving in this population remain to be demonstrated. Therefore, further studies have to be carried out to verify this hypothesis, as well as clinical trials employing protocols known to have beneficial results in several psychiatric diseases such as repeated tDCS sessions spread over a period of time. Key-words: Gambling disorder - transcranial direct current stimulation - functional magnetic resonance imaging - resting state functional connectivity - magnetic resonance spectroscopy - craving

Parmi les récentes découvertes dans le monde des matériaux, les silices mésoporeuses ordonnées (SMO) ont suscité un intérêt considérable, notamment grâce à leurs perspectives d’application dans de nombreux domaines tels que le biomédical ou les technologies de séparation. Un tel engouement s’explique par la nature unique de leurs propriétés. En effet, les SMO possèdent en général de grandes surfaces spécifiques, de grands volumes poreux, des tailles de pores ajustables, des surfaces aisément modifiables, ainsi que des tailles et morphologies de particules adaptables. L’objectif principal de ce doctorat est donc d’utiliser au mieux ces propriétés pour synthétiser et caractériser de nouveaux systèmes ayant un potentiel d’application en imagerie par résonnance magnétique (IRM) et en relargage contrôlé de médicaments par voie orale. Les premières et secondes parties de ce travail (chapitres 4 et 5) portent sur l’étude des paramètres de synthèse des SMO de type SBA-15 et KIT-6 ainsi que sur leurs effets sur les propriétés poreuses obtenues après calcination. Les résultats présentés montrent toute l’importance de bien contrôler cette porosité afin de caractériser correctement les différentes structures et topologies poreuses accessibles. La troisième et la quatrième partie de cette thèse (chapitres 6 et 7) visent à concevoir et évaluer le potentiel de nouveaux agents de contraste (AC) positifs pour l’IRM basés sur des nanoparticules (Nps) de MCM-41 et MCM-48 fonctionnalisées avec des ions paramagnétiques tels que le gadolinium (Gd) ou le manganèse (Mn). Les résultats de ces études démontrent la supériorité des réseaux poreux 3-D comme supports pour l’insertion d’atomes paramagnétiques, utilisés pour bonifier le signal en IRM. Les Nps de MCM-48 dopées avec du Gd ou du Mn améliorent significativement la relaxivité des protons d’hydrogène dans l’eau tout en conservant un rapport r2/r1 proche de l’unité (1.5 – 2), confirmant leur performance en tant qu’AC positifs. Par ailleurs, l’utilisation de nombreuses techniques de caractérisation et de tests in vitro ont permis de délimiter clairement le potentiel effectif ainsi que les limitations de ces Nps pour des études de traçage cellulaire. La dernière partie de ce travail (chapitre 8) se concentre sur le greffage d’une protéine succinylée, la β-lactoglobuline, sur des Nps de MCM-48 fonctionnalisées afin de développer une nouvelle plateforme de relargage contrôlé de médicaments par voie orale. Les résultats obtenus avec ce système nano-conjugué et nutraceutique montrent un bon contrôle du relargage en fonction du pH ainsi qu’une bonne biocompatibilité et une excellente stabilité colloïdale dans un milieu physiologique. L’utilisation de cette protéine bon marché représente une alternative potentielle à l’utilisation des bio-polymères classiques. / Among recent discoveries in material science, ordered mesoporous silica (OMS) have been in the limelight and attracted considerable attention because of their prospects of application, especially in the biomedical field and separation technologies. Such growing interest is explained by their unique physico-chemical properties. Indeed, OMS usually exhibit high specific surface areas, high pore volumes, adjustable pore sizes, ease of surface functionalization and customizable particle size and shape. The main objective of this Ph.D. thesis is to use these properties in order to design and characterize novel systems with potential applications in magnetic resonance imaging (MRI) and/or oral drug delivery. The first and second parts of this project (chapters 4 and 5) deal with SBA-15 and KIT-6 materials and the effects of the different synthesis parameters on the porosity features of the structures, obtained after calcination. The results showed that it is of prime interest to thoroughly and accurately characterize the porosity of these silicas in order to correctly assess their porous topologies. Such knowledge could be of substantial importance for high-tech applications of OMS. The third and fourth part of this thesis (chapters 6 and 7) are aimed to design, characterize and evaluate the potential of novel positive contrast agents (CA) for MRI based on MCM-41 and MCM-48 nanoparticles (Nps) functionalized with paramagnetic ions such as gadolinium (Gd) or manganese (Mn). The results reported in these studies demonstrate the superiority of 3-D pore networks as a host for the insertion of paramagnetic atoms used to enhance the signal in MRI. Also Gd and Mn loaded MCM-48 Nps provide a significant increase in 1H proton longitudinal relaxivity while maintaining low r2/r1 ratio (1.5 – 2) in water. Furthermore, various modern techniques and in vitro tests were used to clearly delineate the true potential and limitations of these inorganic contrast agents for cellular and in vivo tracking studies. The last part of this work (chapter 8) is focused on the binding of a succinylated protein, the β-lactoglobulin, onto functionalized MCM-48 Nps for the development of a new oral drug delivery platform. This nutraceutical nano-conjugate system reveals promising features such as high biocompatibility, efficient pH-responsive properties for both hydrophilic and hydrophobic drugs/dyes and excellent colloidal stability. The use of this low-cost protein could represent an alternative over classical biopolymers.