Orientador: Selma Giorgio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-17T13:17:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_SolangedosSantos_M.pdf: 4660323 bytes, checksum: 5aef15cb049a82091dd076c48c1f6f2b (MD5) Previous issue date: 2010 / Mestrado / Parasitologia / Mestre em Parasitologia

Submitted by Alisson Mota (alisson.davidbeckam@gmail.com) on 2015-07-22T19:24:47Z No. of bitstreams: 1 Tese - Esaú Aguiar Carvalho.pdf: 418155 bytes, checksum: 03829c3dc530bf575c90c16d440a6345 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-07-23T14:36:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese - Esaú Aguiar Carvalho.pdf: 418155 bytes, checksum: 03829c3dc530bf575c90c16d440a6345 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-07-23T14:42:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese - Esaú Aguiar Carvalho.pdf: 418155 bytes, checksum: 03829c3dc530bf575c90c16d440a6345 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-23T14:42:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese - Esaú Aguiar Carvalho.pdf: 418155 bytes, checksum: 03829c3dc530bf575c90c16d440a6345 (MD5) Previous issue date: 2011-08-25 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A diet or a digestible ingredients are considered when there is ability of the animal, which consumes, to absorb the nutrients contained in it and is determined, therefore, a coefficient of digestibility of nutrients, revealing the potential nutritional or dietary ingredient. In order to determine the digestibility coefficient (ADC) of a plant residue (cake cupuaçu), techniques for in vivo and in vitro two studies. In the first two hundred juvenile tambaqui (87.2 ± 6.3 g) were placed in cones in a digestibility experiment of two treatments: T0 (commercial diet) and T1 (commercial diets with inclusion of 30% flour pie cupuaçu), and 5 repetitions. The method of determining digestibility was indirect, with the inclusion of 0.5% chromium oxide (Cr2O3) in the experimental diets. The physico-chemical variables of water cultivation were monitored daily at 8:00 pm The EDCs of the main nutrients studied were reduced with the inclusion of 30% pie in a commercial feed cupuaçu, showing that this level of inclusion, according to the conditions of this test, is inadequate nutrition for tambaqui. In the second study, by applying a technique in vitro, with the operation of the enzymatic extract thirty tambaqui, from the first test, it was determined the digestibility of the soluble protein fraction of the residue (cake cupuaçu) and two diets, one consisting of commercial feed and the other with the same feed with 30% inclusion of Pie cupuaçu, after application of methodology developed in the laboratory of Biochemistry of Fish, Federal University of São Carlos - SP. The results showed that, using this technique, it was not possible to observe the potential of soluble protein cupuaçu pie and the diets studied, suggesting that refinement of this methodology with subsequent comparisons to traditional techniques in vitro and in vivo. / Uma dieta ou um ingrediente são considerados digeríveis quando há habilidade do animal, que os consome, para absorver os nutrientes contidos nela, sendo determinado, portanto, um coeficiente de digestibilidade destes nutrientes, revelando o potencial nutricional da dieta ou do ingrediente. Objetivando determinar o coeficiente de digestibilidade (CDA) de um resíduo vegetal (torta de cupuaçu), por técnicas in vivo e in vitro, foram realizados dois estudos. No primeiro, duzentos juvenis de tambaqui (87,2 ± 6,3g) foram acondicionados em cones de digestibilidade em um delineamento experimental de dois tratamentos: T0 (ração comercial) e o T1 (ração comercial com inclusão de 30% de farinha de torta de cupuaçu), e 5 repetições. O método de determinação dos coeficientes de digestibilidade foi o indireto com inclusão de 0,5% de óxido de cromo (Cr2O3) nas rações experimentais. As variáveis físicoquímicas da água de cultivo foram monitoradas diariamente as 8:00 h. Os CDAs dos principais nutrientes estudados foram reduzidos com a inclusão de 30% de torta de cupuaçu em uma ração comercial, mostrando que esse nível de inclusão, segundo as condições desse ensaio, é inadequado para nutrição de juvenis de tambaqui. No segundo estudo, aplicando-se uma técnica in vitro, com a utilização do próprio extrato enzimático de trinta juvenis de tambaqui, provenientes do primeiro ensaio, se determinou os coeficientes de digestibilidade da fração solúvel protéica do resíduo (torta de cupuaçu) e de duas dietas, sendo uma constituída de ração comercial e outra com essa mesma ração com inclusão de 30% da torta de cupuaçu, após aplicação de metodologia desenvolvida no laboratório de Bioquímica de Peixe, da Universidade Federal de São Carlos – SP. Os resultados evidenciaram que, por meio dessa técnica, não foi possível observar o potencial solúvel protéico da torta de cupuaçu e das ii dietas estudadas, sugerindo-se refinamento dessa metodologia com conseqüentes estudos comparativos a tradicionais técnicas in vitro e in vivo.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-01-02T16:51:48Z No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-01-03T09:47:27Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-03T09:47:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-11-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Schistosomiasis is a serious endemic disease caused by trematodes of the genus Schistosoma. Currently the control of this disease is based solely on the administration of praziquantel. However, its extensive use has raised concerns about the emergence of resistant worms and the need of discovering new anti-schistosomal drugs. Given the above, the main goal of this study was to design new S. mansoni thioredoxin glutathione reductase (SmTGR) inhibitors showing antischistosomal activity through cheminformatics tools and to repurpose new drugs for schistosomiasis employing bioinformatics tools. At the stage of drug design, binary QSAR models were constructed and validated to predict inhibitory activity of SmTGR, a validated target in schistosomes. From the individual models, consensus and consensus rigor models and were generated (CCRs = 0.87 and 0.91, respectively) and used for the virtual screening of 150,000 compounds. At the end of this process, 29 compounds were prioritized and purchased for biological evaluation. As a result, two new hits representing new molecular scaffolds showed EC 50 ≤ 3.5 µM to schistosomula and ≤ 6.0 µM for adult female worms, low cytotoxicity against WSS-1 mammalian cells (IC50 > 16 µM) and low reactivity with cysteine proteases (IC50 > 100 µM). In the second part of this work, that is drug repositioning, 2,114 proteins of S. mansoni were used in a search for orthologs in therapeutic drug target databases (DrugBank, TTD and STITCH). As a result, 215 drugs were predicted to interact with 49 schistosome proteins, of which 47 had already anti-schistosomal activity reported in the literature. Then, principal component analysis (PCA) and k-means showed that 115 drugs were in the chemical space of known anti-schistosomal agents, increasing the overall confidence of predictions. Among them, paroxetine (PAR), an antidepressant drug predicted to inhibit serotonin transporter proteins of S. mansoni (SmSERTs) presented antischistosomal activity against schistosomula (EC50 = 2.5 µM) and adult worms (EC50 = 5.1 µM and 9.9 µM for males and females respectively) of S. mansoni. Lastly, molecular docking studies with SmSERT-A and its ortholog in humans (hSERT) explored the molecular basis for antischistosomal activity of PAR and provided information for the design of more potent and selective analogs. / A esquistossomose é uma doença endêmica grave causada por trematódeos do gênero Schistosoma. Atualmente o controle desta doença é baseado exclusivamente no uso do fármaco praziquantel. Todavia, seu uso extensivo tem levantado a preocupação quanto ao surgimento de vermes resistentes e a necessidade de descobrir novos fármacos esquistossomicidas. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi planejar novos inibidores da enzima tiorredoxina glutationa redutase de S. mansoni (SmTGR) com atividade esquistossomicida utilizando ferramentas de quimioinformática e reposicionar novos fármacos para esquistossomose utilizando ferramentas de bioinformática. No estudo de planejamento de fármacos, modelos de QSAR binários foram construídos e validados para predição da atividade inibitória da SmTGR, um alvo validado em esquistossomos. A partir dos modelos individuais, modelos de consenso e consenso rigoroso foram construídos (CCRs = 0,87 e 0,91, respectivamente) e utilizados na triagem virtual de 150 mil compostos. Ao final deste processo, 29 compostos foram priorizados e adquiridos para avaliação biológica. Como resultado, dois novos hits representando novos scaffolds moleculares apresentaram EC50 ≤ 3,5 µM para esquistossômulos e ≤ 6,0 µM para fêmeas de vermes adultos, baixa citotoxicidade em células WSS-1 de mamíferos (IC50 > 16 µM) e baixa reatividade com cisteíno proteases (IC50 > 100 µM). No estudo de reposicionamento de fármacos, 2.114 proteínas de S. mansoni foram utilizadas em uma busca por ortólogos em bases de dados de alvos terapêuticos de fármacos (DrugBank, TTD e STITCH). Como resultado, 215 fármacos foram preditos para interagir com 49 proteínas do esquistossomo, dos quais 47 já tinham atividade esquistossomicida reportada na literatura. Em seguida, a análise de componentes principais (PCA) e k-means demonstrou que 115 fármacos estavam dentro do espaço químico de agentes esquistossomicidas conhecidos, atribuindo maior confiabilidade as predições. Dentre eles, a paroxetina (PAR), um fármaco antidepressivo predito para inibir proteínas transportadoras de serotonina do S. mansoni (SmSERTs), apresentou atividade esquistossomicida em esquistossômulos (EC50 = 2,5 µM) e vermes adultos (EC50 = 5,1 μM e 9,9 μM para machos e fêmeas) de S. mansoni. No final, estudos de docagem molecular com a SmSERT-A e seu ortólogo em humanos (hSERT) exploraram as bases moleculares para a atividade esquistossomicida da PAR e forneceram informações para o planejamento de novos análogos mais potentes e seletivos.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-03-27T14:27:58Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Laís Cristina da Silva - 2014.pdf: 4002977 bytes, checksum: c54a0aa96c3be46a95b8df8e9a407c1d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-03-27T15:49:49Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Laís Cristina da Silva - 2014.pdf: 4002977 bytes, checksum: c54a0aa96c3be46a95b8df8e9a407c1d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-27T15:49:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Laís Cristina da Silva - 2014.pdf: 4002977 bytes, checksum: c54a0aa96c3be46a95b8df8e9a407c1d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-09-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The main predictive models of absorption of potential new drugs in preclinical stage are focused on the gastrointestinal mucosa, given the predominance of this pathway in drug administration. Often, the fraction absorbed (Fa) can be predicted in ex vivo models (p.e. Ussing chambers), in vitro (p.e. Caco-2 cells monolayers), intestinal perfusion studies in situ and in vivo absorption. In the present study, from an adaptation of Snapwell ™ inserts, a new ex vivo model to evaluate the permeability of substances passively absorbed is proposed. High permeable drugs (metoprolol, caffeine and theophylline) and low permeable drugs (atenolol, ranitidine and cimetidine) were maintained in an incubator at 37 ° C under constant stirring (60 rpm) and carbogenic atmosphere (5% CO2). The viability of the jejunal membrane (52 Ω.cm2 ± 8.0) was observed remaining above 20 Ω.cm2 for 120 min incubation, under all conditions evaluated, including the addition of co-solvents (1% DMSO and 1% EtOH). Values of apparent permeability coefficients obtained (Papp) were characteristic of ex vivo permeation studies (3.8 to 12.6 x10-6 cm / s). Strong correlation was observed between the data obtained here versus data intestinal perfusion in vivo (r = 0.89), as well as the fraction absorbed in humans (r = 0.85), reported in the literature. Additionally, the model features high sensitivity and accuracy compared to other commonly used models in classification permeability of substances. In line, we can infer that the MTSSNAPWELL model demonstrates, yet, potential application in studies of screening for selection of low molecular weight, such as potential phytochemicals, as well as their synthetic analogues evaluated with low amount of sample (ca 10 mg). / Os principais modelos preditivos da absorção de potenciais novos fármacos na etapa pré-clinica são focados na mucosa gastrointestinal, haja vista a predominância desta via na administração medicamentosa. Frequentemente, a fração absorvida (Fa) pode ser predita em modelos ex vivo em câmaras de Ussing, in vitro em monocamadas de células Caco-2, perfusão intestinal in situ e estudos de absorção in vivo. No presente estudo, a partir de uma adaptação do aparato Snapwell™, um novo modelo ex vivo de avaliação da permeabilidade para substâncias absorvidas por difusão passiva é proposto. Substâncias de alta (metoprolol, cafeína e teofilina) e baixa (atenolol, ranitidina e cimetidina) permeabilidade, foram mantidos em incubadora à 37OC, sob agitação constante (60 rpm) e atmosfera carbogênica (5% CO2). A viabilidade da membrana jejunal (52 ± 8,0 Ω.cm2) foi observada mantendose acima de 20 Ω.cm2 por até 120 min de incubação, sob todas condições avaliadas incluindo a adição de co-solventes (DMSO 1% e EtOH 1%). Os valores de coeficientes de permeabilidade aparente obtidos (Papp) mostraram-se característicos de estudos ex vivo de permeação (3,8 – 12,6 x10-6 cm/s). Forte correlação foi observada entre os dados aqui obtidos versus dados de perfusão intestinal in vivo (r = 0,89), assim como da fração absorvida em humanos (r = 0,85), relatados na literatura. Adicionalmente, o modelo apresenta elevada sensibilidade e precisão frente aos demais modelos comumente utilizados na classificação da permeabilidade de substâncias. Em consonância, pode-se inferir que o modelo MTSSNAPWELL demonstra, até o momento, potencial aplicação em estudos de screening para seleção de moléculas de baixo peso molecular, tais como potenciais fitofármacos, assim como seus análogos sintéticos avaliados com baixa quantidade de amostra (c.a. 10 mg).

O presente trabalho teve como objetivo estimar parâmetros genéticos de características de carcaças feitas por ultra-sonografia em bovinos da raça Nelore bem como as suas correlações genéticas com características de desenvolvimento ponderal e com escores visuais. Os dados coletados pertencem a três fazendas, duas pertencentes a Agropecuária CFM (Rebanho 1) que foram analisadas em conjunto com 1696 animais e uma pertencente a Manah Agropastoril Ltda. com 951 animais (rebanho 2). As características analisadas foram: área de olho de lombo (AOL), espessura de gordura subcutânea (EGS), peso a desmama (PESDES), ganho de peso da esmama ao sobreano (GP345), peso ao sobreano (PESSOB) e altura (ALT). E os escores visuais analisados foram: musculosidade (MUSC), conformação (CONF) e precocidade (PREC). Os componentes de (co)variância foram estimados por verossimilhança restrita, utilizando-se o software MTDFREML. Foram realizadas análises uni-características em que foram estimadas as herdabilidades das características AOL e EGS e análises bi-características em que foram estimadas as correlações genéticas das características de AOL e EGS com as características de desempenho ponderal e escores visuais. As estimativas herdabilidades para AOL foram de 0,19 (rebanho 1) e de 0,41 (rebanho 2), para a EGS foram de 0,04 (rebanho 1) e de 0,19 (rebanho 2). Estas herdabilidades sugerem que as características são passíveis de seleção. São sugeridos estudos adicionais de estimativas de componentes de (co)variância para medidas de ultra-sonografia para bovinos da raça Nelore. / This research was conducted to estimate variance components and genetic parameters of carcass traits of Nelore cattle, measured through ultrasound equipment, and also the genetic relationship of those traits with growth traits and visual scores. Data came from three different herds. 1,696 animals were measured in two farms owned by Agro-Pecuaria CFM Ltda. (herd 1) and 951 animals were measured at Fazenda Mundo Novo, owned by Manah Agropastoril Ltda. (herd 2). The traits analyzed were: loin-eye are (AOL, cm2), subcutaneous fat thickness (EGS, mm), weaning weight (PESDES, kg), weight gain from weaning to yearling (GP345, kg), yearling weight (PESSOB, kg), and height (ALT, cm). Visual scores were muscle score (MUSC), body conformation (CONF) e precocity (PREC). (Co)variance components were estimated by REML methods, using the software MTDFREML, under single traits (to estimate components for AOL and EGS) and twotraits analysis to estimate genetic correlations among AOL and EGS and the other traits. Heritability estimates for AOL were 0.19 (herd 1) and 0.41 (herd 2). While for EGS the values estimated were 0.04 (herd 1) and 0.19 (herd 2). The heritability coefficients estimated suggest that the traits can be selected. Further studies are suggested as related to (co)variance components estimation for ultrasound measurements in Nelore cattle.

A nefrolitíase pode ser definida como uma consequência de alterações nas condições de cristalização da urina no trato urinário. A incidência desta patologia nos Estados Unidos é de 5 % em mulheres e 12 % em homens e sua recorrência é de 50 % em 5 a 10 anos e 75 % em 20 anos. Cálculos renais são compostos por porções inorgânicas e orgânicas. Em seres humanos, a porção inorgânica é principalmente composta por sais de cálcio (cerca de 80 %), seguido pelos cálculos de ácido úrico (5-10 %). Estes também podem ser compostos por estruvita, cistina, entre outros.Quanto à matriz orgânica, ela é formada predominantemente por proteínas, como a nefrocalcina, osteopontina, hemoglobina, proteína de Tamm Horsfall, entre outras. As formas de tratamento desta patologia consistem em intervenção cirúrgica ou litotripsia de ondas de choque extracorpóreas (LOCE). As plantas pertencentes ao gênero Copaifera (Fabaceae, caesalpinoideae) são nativas de regiões tropicais da América Latina e da África Ocidental. Conhecidas no Brasil como copaibeiras, e popularmente como pau dóleo, estas árvores encontram-se amplamente distribuídas na Amazônia e regiões centrais do Brasil. C. langsdorffii Desf. é a espécie mais comum fora da Região Amazônica. Estudos realizados com seu óleoresina demonstraram diferentes atividades biológicas, tais como cicatrizante e antiinflamatória. Partes aéreas de C. langsdorffii foram coletadas no Campus da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP e utilizadas na obtenção do extrato hidroalcoólico 7:3. Este extrato foi submetido a diferentes modalidades cromatográficas com o objetivo de isolar seus principais componentes. Para os ensaios in vivo, as pastilhas de oxalato de cálcio foram obtidas por meio de uma reação de supersaturação e a nefrolitíase foi induzida introduzindo-se estas pastilhas na bexiga de ratos. O tamanho dos cálculos, a bioquímica urinária e variáveis gerais, tais como peso corpóreo, volume de urina coletada por 24 horas e volume de água ingerida foram determinados. O extrato hidroalcoólico de partes aéreas de C. langsdorffii é constituído majoritariamente de compostos polares. Duas substâncias pertencentes à classe dos flavonóides foram isoladas e identificadas: os flavonóis quercetrina (quercetina 3-O--L-ramnopiranosídeo) e canferol 3-O--Lramnopiranosídeo. No ensaio in vivo, os animais tratados com o extrato hidroalcoólico de C. langsdorffii apresentaram menor média na massa de cálculos formados e menor média no número de cálculos formados (matriz + satélites). Além disso, sugere-se que o tratamento com o extrato altere a morfologia dos cálculos, já que a pressão necessária para desintegrar os cálculos dos animais sem tratamento é, em média, cerca de duas vezes maior do que a necessária para desintegrar aqueles retirados de animais tratados (6,90±3,45 vs. 3,00±1,51 kgf). / Nephrolithiasis can be defined as a consequence of alterations in the crystallization conditions of urine in the urinary tract. The incidence of the disease in United States is 5 % in women and 12 % in men and the recurrence is 50 % in 5 to 15 years and 75 % in 20 years. Renal calculi are composed by inorganic and organic portions. In humans, the inorganic portion is principally composed by calcium salts (around 80 %) and uric acid calculi (5-10 %). Also, they can be composed by struvite, cystine and so on. As far as the organic matrix is concerned, proteins, like nephrocalcin, osteopontin, hemoglobin and Tamm Horsfall protein basically compose it. The current treatment of nephrolithiasis is based on surgical interventions and extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL). Plants belonging to the genus Copaifera (Fabaceae, caesalpinoideae) are native of tropical regions of Latin America and Occidental Africa. In Brazil, known as copaibeiras, they are widely found in Amazon and central regions. C. langsdorffii Desf. is the specie commonly found out of the Amazon region. Studies with its oil-resin have showed biological properties, including healing and anti-inflammatory activities. Aerial parts of C. langsdorffii were collected at the FCFRP - USP Campus and used to obtain the hydroalcoholic extract 7:3. The extract was submitted to several chromatographic procedures in order to isolate its main compounds. In the in vivo assays, calcium oxalate disks were obtained by a supersaturation reaction and nephrolitiasis was induced by the introduction of those disks in the bladder of rats. Calculi size, urinary biochemistry and general parameters, e.g. body weight, 24 hours urine and water volume ingested were determined. Hydroalcoholic extract of aerial parts of C.langsdorffii is rich in polar compounds. Two compounds from flavonoids group were isolated and identified: the flavonols quercitrin (quercetin 3-O--L-rhamnopyranoside) and kaempferol 3-O--L-rhamnopyranoside. Results of in vivo experiments demonstrated that animals treated with C. langsdorffii showed reductions in the mean calculi mass and in the mean number of calculi (matrix and satellites). Besides, the experiment suggests that the treatment with C. langsdorffii modifies the calculi morphology, since the pressure needed to break calculi of non-treated animals is more than two-fold larger than the pressure needed to break those taken from treated animals (6,90±3,45 vs. 3,00±1,51 kgf).

A grandisina é uma lignana tetrahidrofurânica biologicamente ativa, sendo sua ação antiparasitária a mais abordada. A doença de Chagas é um problema endêmico do Brasil e considerado um grande problema de saúde pública no mundo. Estudos que permitam o desenvolvimento de tratamentos alternativos são necessários, uma vez que essa iniciativa costuma ficar mais restrita ao nível governamental. Nesse sentido, várias alternativas de emprego de extratos e substância de origem natural têm sido avaliadas, porém, ainda há a necessidade de um estudo mais amplo, visando compreender o real potencial terapêutico e os fenômenos envolvidos com a farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade. No presente trabalho foi possível verificar que o metabolismo inicial pela microbiota de ceco de porco, muito similar humana, não atuou sobre a grandisina o que sugere um possível uso por via oral. Em reações biomiméticas foi obtida como produto de oxidação majoritário a deidrograndisina, molécula esta inédita na literatura, a qual também foi observada como metabólito no modelo que empregaram microssomas hepáticos de ratos. Esses dados indicaram uma possível metabolização de fase I, o que foi confirmado posteriormente em animais. Devido a sua polaridade foi desenvolvida uma emulsão para administração da lignana a qual pode posteriormente ser utilizada no ensaio de eficácia in vivo da grandisina. O ensaio in vivo indicou que os parâmetros farmacocinéticos desta lignana foram Cp0 728,16 ng mL-1, Ke 0,023 h-1, Vd 53,0 L Kg-1, t1/2 29,8 h, ASC0®¥ 40510,65 ng mL-1 h e Clearance 1,2 L h-1 Kg-1. Portanto, o trabalho relata de forma pioneira estudos pré-clínicos com um produto natural brasileiro contribuindo e dando suporte para possíveis estudos clínicos posteriores essenciais e obrigatórios para o registro de um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas. / Grandisin is a tetrahydrofuranic lignan for which many biological activities have been described. The antiparasitic action is the most studied biological activity. Chagas disease is endemic to Brazil and considered a big healthcare problem worldwide. Studies that allow the development of alternative treatment are necessary since research in this area is usually done by the government. Out of this reason, natural extracts and substances have been evaluated as alternative. However, a broader study still will be needed to recognize the real therapeutical potential and the phenomena related to pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicity. In this study, it was possible to verify that the initial metabolism of grandisin by pig ceacum microbiota, which is very similar to the human one, has not occurred what could suggest an oral use. In the biomimetic reactions, dehydrograndisin was obtained as the major oxidation product. This new compound has also been cited in literature as a metabolite produced by hepatic rat microsomes. These data suggest a possible phase I metabolism reaction, which later was confirmed in the animal model. Due to the low polarity of grandisin, an emulsion for intravenous administration was developed and may be used later in an in vivo efficacy assay. The in vivo assay has been evaluated and the lignan pharmacokinetic parameters were Cp0 728,16 ng mL-1, Ke 0,023 h-1, Vd 53,0 L Kg-1, t1/2 29,8 h, ASC0®¥ 40510,65 ng mL-1 h and Clearance 1,2 L h-1 Kg-1. Therefore, this study pioneeringly reports the pre-clinical study of a Brazilian natural product contributing to and supporting later clinical studies that are essential and mandatory for a new medicine registration for the treatment of Chagas disease

A Radioterapia de lesões cerebrais próximas a estruturas críticas necessitam de uma alta precisão na localização e na dose. O rigor na liberação da dose deve ser acompanhado por um preciso controle da qualidade nos aparelhos que envolvam a prática. O comissionamento do sistema de planejamento consiste em averiguar e confirmar os cálculos realizados pelo sistema. Porém, mesmo com todo controle da qualidade no comissionamento, existem vários aspectos que podem influenciar na administração da dose no volume alvo, o que exige a necessidade de se fazer uma avaliação final, no ato do tratamento, in vivo. O objetivo deste trabalho é desenvolver uma técnica de dosimetria in vivo como parte de um programa de controle da qualidade em radioterapia estereotáxica. Na técnica de dosimetria in vivo, utilizaram-se segmentos de filme radiocrômico, com dimensões de 1x1 cm2, acoplados na área externa ao colimador formado por micro-lâminas, Moduleaf. Estes filmes foram inseridos na região central do feixe. Os filmes foram irradiados e calibrados para obtenção dos fatores campos, na configuração da técnica. Com estes dados foi elaborado um programa computacional, o qual calcula a densidade relativa que um filme deve adquirir quando submetido a uma exposição nesta configuração. Como a técnica de dosimetria in vivo usa os dados do TPS, validaram-se alguns parâmetros do comissionamento do TPS. Complementando o estudo da dosimetria in vivo foram avaliados cinco planos não co-planares, sendo o primeiro com 15 campos e os outros com 25 campos. Antes de iniciar o procedimento o segmento de filme era acoplado ao aparelho e após a execução do tratamento a densidade ótica era avaliada e comparada com a calculada pelo programa desenvolvido. No comissionamento, todas as dosimetrias relativas apresentaram diferenças percentuais menores que 2%, quando comparados os resultados medidos com os calculados pelo sistema de planejamento. No desenvolvimento da técnica de dosimetria in vivo, a diferença percentual média da verificação dosimétrica, no momento da irradiação, comparado com a calculada pela planilha foi de 1,5%, enquanto que a dosimetria absoluta aplicada ao controle da qualidade convencional foi aprovada com diferença percentual média de 2,5% e a função gama média encontrada foi de 97,9% dos pontos aprovados com critério de aceitação %=2% e D=2 mm. Logo, todos os dados estão em concordância com os limites estabelecidos pelo TRS-430. Desta forma, conclui-se que foi desenvolvida uma técnica de dosimetria in vivo como parte de um programa de controle da qualidade em radioterapia estereotáxica com filme radiocrômico, já que foram confirmados os parâmetros básicos do comissionamento do sistema de planejamento e a técnica foi validada com o controle de qualidade convencional nos cinco planos analisados. / Radiation therapy of brain lesions near critical structures requires a highly accurate location and dose. The accuracy in dose delivery should be accompanied by an accurate quality control in devices involving the practice. The commissioning of the planning system is to ascertain and confirm the calculations performed by the system, but even with all quality control in the commissioning, there are several aspects that may influence the dosing the target volume, which necessitates the need to make a final assessment at the time of treatment, in vivo. The objective of this work is to develop a technique for in vivo dosimetry as part of quality assurance in stereotactic radiotherapy. In vivo dosimetry technique, we used segments of film radiocrômico, with dimensions of 1x1 cm2, coupled to the external area formed by the micro-collimator blades, Moduleaf. These films were inserted in the central region of the beam. The films were irradiated and calibrated to obtain factors of fields in the configuration of the technique. With these data we designed a computer program which calculates the relative density of a film must acquire when subjected to an exposure in this setting. As the technique of in vivo dosimetry using data from the TPS, validated parameters are the commissioning of the TPS. Complementing the study of in vivo dosimetry were evaluated five non-coplanar plans, the first with 15 fields and the other with 25 fields. Before starting the procedure, the film segment was attached to the unit and after the treatment is the optical density was measured and compared with those calculated by the program developed. At commissioning, all presented on dosimetry percentage differences less than 2%, when comparing the measured results with those calculated by the planning system. In developing the technique of in vivo dosimetry, the mean percent difference dosimetry verification at the time of irradiation compared with the calculated by the sheet was 1.5%, while the absolute dosimetry applied to the conventional quality control has been approved as mean percent difference 2.5% and the gamma function mean was 97.9% of the points agreed with the acceptance criterion % = 2% and D = 2 mm. Therefore, all data are in agreement with the limits set by TRS-430. Thus, we conclude that we have developed a technique for in vivo dosimetry as part of a quality assurance in stereotactic radiotherapy radiocrômico film, since some parameters were confirmed to commissioning the planning system and the technique was validated with control quality standard in five plans analyzed.

O estudo dos efeitos da heterogeneidade de tecidos nas doses administradas em radioterapia tem sido alvo de diversos trabalhos. A maioria deles mostra medidas \"in vitro\" em fantomas homogêneos nos quais são introduzidos materiais que simulam a presença de ossos ou de cavidades de ar. No presente trabalho optou-se por um estudo \"in vivo\" para o qual utilizou-se como instrumento de medida a dosimetria termoluminescente, bastante apropriada por motivos bem conhecidos. Foram escolhidos oito pacientes com tumor na região pélvica, tratados com raios x do Acelerador Linear de 4 MeV do Instituto de Radioterapia Osvaldo Cruz. A relação entre as doses medidas na entrada e na saída do feixe quando comparada ao valor previsto para fantomas homogêneos, indica a influência da heterogeneidade na distribuição da dose. A análise das medidas efetuadas nos oito pacientes, mostrou que a dose administrada ao centro do tumor pode ser 8% menor do que aquela planejada sem levar-se em conta a referida heterogeneidade. / Several authors investigated the effect of the heterogeneity of tissue in the dose distribution in a radiation therapy. Practically all of them carried out \"in vitro\" measurements using a solid body immersed in a water phantom, in order to simulate the inhomogeneity, such as bone, air cavity, etc. In the present work, \"in vivo\" measurements were performed utilizing thermoluminescent dosimeters, whose appropriateness and convenience are well known. Eight patients at Instituto de Radioterapia Oswaldo Cruz were selected, that were under irradiation treatments in their pelvic region. The ratio between body entry radiation dose and the corresponding exit dose, when compared to the same ratio for a homogeneous phantom, gives the influence of the heterogeneity of the tissue the radiation crosses. The results found in those eight patients have shown that \"in vivo\" measurements present a ratio about 8% smaller than in homogenous phantom case.

O objetivo deste trabalho foi obter dispersões sólidas microparticuladas contendo praziquantel a fim de aumentar sua solubilidade em água e consequentemente melhorar sua biodisponibilidade in vivo e estudar sua estabilidade acelerada. Foram preparadas 4 misturas físicas em proporções diferentes de PZQ e carreador e 8 dispersões sólidas microparticuladas foram obtidas por spray dryer. Para controle também foi seco em spray dryer o PZQ puro nas mesmas temperaturas do estudo das dispersões. Foi realizada a caracterização dessas amostras por DSC, Raios-x, Infravermelho e MEV. O aumento de solubilidade das misturas físicas não foi significante em relação ao PZQ puro, no entanto as DSM obtidas na temperatura de 70ºC foi significante, com p<=0,05, e chegaram a ser até 3 vezes maiores. O estudo de dissolução mostrou que ao final de 60 minutos de teste a dispersão sólida estudada obteve um desempenho 6x melhor que o PZQ puro. O MEV mostrou que as partículas ficaram esféricas, de superfície r?gosa, e a eficiência de encapsulação variou de 90 a 100%. Um estudo preliminar de estabilidade das amostras mostrou um aumento na solubilidade em relação ao tempo. Sendo assim algumas amostras foram escolhidas para recomeçar o estudo, fazendo um estudo de estabilidade acelerada mais aprofundado avaliando estabilidade quiral do fármaco, perfil de solubilidade, DSC, Raios-X e Infravermelho. Ao avaliar os dados dessa estabilidade acelerada percebemos que esse aumento de solubilidade com o tempo foi ocasionado por uma redução na cristalinidade do fármaco, também com o tempo. Observou-se nos dados de DSC o surgimento de um pico característico de transição vítrea para as DSMs 8, 10, 12 e PZQsd, e essa alteração na transição vítrea possivelmente levou a uma diminuição na mobilidade molecular do sistema dificultando o rearranjamento molecular do fármaco e assim sua recristalização. Foram realizados testes in vitro e in vivo de eficácia e os resultados mostraram que a dispersão sólida estudada teve excelente eficácia comparada ao PZQ puro. Podemos concluir, portanto, que a técnica escolhida nesse estudo atendeu aos objetivos propostos e foi eficaz no aumento de solubilidade e na eficácia para o tratamento da esquistossomose e que o estudo de estabilidade é de fato importante para dispersões sólidas / The aim of this study was to produce microparticulated solid dispersions of praziquantel in order to increase its solubility in water and thus improve its bioavailability in vivo. Were prepared 4 physical mixtures in different proportions of carrier and 8 solid dispersion microparticles was obtained by spray drying. To control was also dried by spray drying pure PZQ the same temperatures the study of dispersions. The characterization of these samples was performed by DSC, X-rays, infrared and SEM. The increased solubility of the physical mixtures was not significant compared to pure PZQ, but for the samples dried at 70°C was significant compared to pure PZQ and 3folder than PZQ. The dissolution study has shown that the end of the 60minutes test solid dispersion released about 90% dr?g, while releasing pure PZQ for the same time the study was about 15%. The SEM showed that the particles were spherical, and shown a \"sponge-like\" surface. The encapsulation efficiency varied from 90 to 100%. A preliminary study of the stability samples showed an increase in solubility over time. For this reason some samples were chosen for the recommence study, making a further study of accelerated stability evaluating chiral dr?g stability, solubility profile, DSC, X-rays, infrared. When considering data that accelerated stability realized that this increase in solubility with time was caused by a decrease in dr?g crystallinity, also in time. It was observed in the DSC data the appearance of a characteristic peak of glass transition for the samples 8, 10, 12 and PZQsd, and the change in glass transition possibly led to a decrease in the molecular mobility system avoiding molecular dr?g rearrangement and thus its recrystallization. in vitro in vivo efficacy tests were carried out and the results showed that the solid dispersion studied had excellent efficacy compared to pure PZQ. Than it can be concluded that the technique chosen in this study met the proposed objectives and was effective in increasing solubility and efficacy for the treatment of schistosomiasis