La métastase des cellules cancéreuses est un processus caractérisé par un comportement de la cellule anormal. Les propriétés mécaniques particulières des cellules cancéreuses est l'une des caractéristiques pathologiques principales. Ces propriétés sont liées à leurs capacités à envahir les tissus avoisinants, à transmigrer et à proliférer vers de nouveaux sites. La progression du cancer est caractérisée par la perturbation et la réorganisation du cytosquelette d'actine ainsi que par des changements des propriétés mécaniques des cellules, probablement liés à la capacité dupliquée des cellules cancéreuses à migrer et à s'adapter à l'environnement.Les propriétés mécaniques sont essentielles pour la régulation des fonctions cellulaires comme la migration, l'adhésion, la prolifération, et la différentiation, et les anomalies sont associées aux pathologies, en particulier le cancer. Les propriétés mécaniques sont aussi dépendantes du micro-environnement de la cellule, et la rigidité des substrats modifie les propriétés mécaniques internes des cellules, ainsi que la structure du cytosquelette. Ainsi, comprendre les processus impliqués dans les variations des propriétés viscoélastiques est essentiel pour l'étude de la progression des tumeurs.La microscopie à force atomique (AFM) a prouvé être un outil fiable pour sonder les propriétés mécaniques statiques et dynamiques (sur de grande gamme de fréquence) de matériaux mous, comme les spécimens biologiques, à de petites échelles et grande résolution.Dans cette étude, nous proposons de nouveaux marqueurs du cancer basé sur une approche mécanobiologique. Les propriétés viscoélastiques de cellules cancéreuses de la vessie sont mesurées par des expériences d'indentation dynamiques par AFM. Cette méthode est validée en utilisant des gels de polyacrylamide et un modèle à fractions dérivées est proposé pour décrire le comportement mécanique de ces gels. Ensuite, le module de cisaillement complexe de trois lignées cellulaires à potentiel métastatique différent est mesuré à trois positions différentes de la cellule: le noyau, le périnoyau et la périphérie de la cellule. En utilisant des drogues d'inhibition de l'actine, les propriétés mécaniques sont corrélées à la microstructure de l'actine obtenue par microscopie confocale. Nous proposons un modèle simplifié pour décrire le comportement des modules élastiques G' et visqueux G''. Une relation entre l'invasivité des cellules cancéreuses et leur propriétés mécaniques est aussi mis en avant. En particulier, nous trouvons que le plateau élastique et la fréquence de transition (quand G'=G'') peuvent être utilisés comme marqueurs d'invasivité. Enfin, nous mesurons le module de cisaillement complexe de cellules cancéreuses adhérentes sur des environnements mécaniques et biologiques différents, et des propriétés intrigantes de la périphérie des cellules cancéreuses sont reportées. / Cancer cell metastasis is a multi-stage process characterized by cell malfunctional behavior. Some of the major pathological characteristics of cancer cells are their particular mechanical properties which are linked to their ability to invade surrounding tissues, transmigrate and proliferate at new sites. There are evidences that cancer progression is characterized by disruption and reorganization of the actin cytoskeleton as well as changes in the mechanical properties. This change is probably associated with the enhanced capability of cancer cells to migrate and adapt to changing environments.The mechanical properties are essential for the regulation of cell functions like migration, adhesion, proliferation and differentiation, and abnormalities are connected with pathologies, in particular cancer metastasis. The mechanical properties are also dependent on the micro-environment of the cell, as substrate stiffness changes cell internal mechanical properties, as well as the cytoskeleton structure. Thus, the understanding of the mechanics involved in the variation of the viscoelastic properties is crucial for the study of tumor progression.Atomic force microscopy (AFM) has proved to be a reliable tool to probe static and frequency–dependent mechanical properties of soft materials, like biological specimens, at small scale with high resolution.In this study, we propose new markers of cancer metastasis based on a cell mechanics approach. We report on the viscoelastic properties of human bladder cancer cells measured by dynamic indentation experiments using AFM. This method is first calibrated using polyacrylamide gels and a fractional model is proposed to describe the behavior of such gels. We then investigate the complex shear modulus of three different cell lines with different metastatic potential. We probe the elastic G' and viscous G'' modulus at three different locations across the cell: nucleus, perinucleus and the cell periphery. With the use of actin inhibitory drugs, we correlate mechanical properties and the actin microstructure obtained by confocal microscopy imaging. We propose a simplified power-law model to describe the behavior of the elastic and viscous moduli. We also report a relationship between the malignancy of cancer cells and their viscoelastic properties. In particular, we find that the elastic plateau modulus and the transition frequency (frequency at which G' = G'' ) can be used as markers of invasiveness. Then, we probe the complex shear modulus of cancer cells on different mechanical and biological environments and we report intriguing properties of the periphery of cancer cells.

Les récepteurs nucléaires PPAR sont régulés par les acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3), dont l’acide docosahexaènoïque (DHA, 22:6n-3) qui inhibe la croissance des lignées de cellules cancéreuses mammaires. Des siRNA et des ligands pharmacologiques des PPAR (α, β et γ) ont permis de montrer que PPARβ régule cet effet inhibiteur du DHA. Dans un modèle murin de tumeur mammaire, la supplémentation en AGPI n-3 diminue l’expression de PPARβ et les tumeurs qui régressent le plus, sous chimiothérapie, sont celles qui expriment le moins PPARβ. L’invasivité des cellules cancéreuses mammaires et l’activité du canal sodique NaV1.5, qui promeut l’invasivité, sont inhibées par le DHA. Des antagonistes de PPARβ, comme l’inhibition de son expression, diminuent l’invasivité, le courant NaV1.5 et l’activité de son partenaire, l’échangeur Na+/H+ de type 1 (NHE-1). Les activités NaV1.5 et NHE-1 sont aussi diminuées dans les cellules qui n'expriment plus PPARβ. Cette étude montrant un lien mécanistique entre DHA, PPARβ, NaV1.5 et NHE-1, indique que l’inhibition de PPARβ par des AGPI n-3 à longue chaîne pourrait compléter les traitements actuels du cancer du sein. / Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) are nuclear receptors for n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA), such as docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3) which inhibits breast cancer cell growth. Using siRNA and pharmacological ligands of PPAR (α, β or γ) in breast cancer cell lines, we showed that PPARβ regulated DHA-induced inhibition of cell growth. In a rat mammary tumor model supplemented with n-3 PUFA, PPARβ expression diminished and tumors that regressed most, under docetaxel treatment, displayed the lowest PPARβ expression. Breast cancer cells invasiveness and activity of NaV1.5 voltage-gated sodium channel, known to promote invasiveness, were both inhibited by DHA. Antagonizing PPARβ, or inhibiting its expression, reduced invasiveness and NaV1.5 current as well as its accompanying Na+/H+ exchanger type 1 (NHE-1) activity. NaV1.5 and NHE-1 activities were also reduced in cells knocked-down for PPARβ. This study shows a mechanistic link between DHA, PPARβ, NaV1.5 current and NHE-1 pro-invasive activities, advocating for the inhibition of PPARβ with long chain n-3 PUFA to complement current breast cancer therapies.

Les glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus agressives de l’adulte. Elles sont caractérisées par une importante néo-angiogenèse, conduisant au développement des anti-VEGF chez ces patients. L’objectif de cette thèse était d’identifier de potentiels marqueurs prédictifs de l’activité du bevacizumab et d’analyser le profil évolutif des facteurs de l’angiogenèse. En situation de récidive d’un gliome de haut grade, si aucun facteur clinique ne semble permettre d’identifier un sous-groupe de patients bénéficiant particulièrement du bevacizumab, les taux plasmatiques avant traitement de MMP2 et MMP9, inversement corrélés entre eux suggérant un rôle biologique distinct mais relié, semblent associés à la réponse, la survie sans progression et la survie globale de patients porteurs de gliome de haut grade traités à la récidive par bevacizumab. Le rôle potentiel de ces marqueurs est renforcé par la cinétique de leurs taux plasmatiques observé sous traitement, Nous avons mis en évidence des résultats superposables chez des patientes porteuses de cancers du sein inflammatoires traités par bevacizumab en situation néo-adjuvante, renforçant l’intérêt de ces marqueurs. Par ailleurs, l’analyse de la signature angiogénique tissulaire des glioblastomes nouvellement diagnostiqués et récidivants nous a permis d’observer une modification de l’expression des facteurs de l’angiogenèse avec un possible switch de la voie VEGFR2-HIF1α en faveur de la voie CXCL12-CXCR4 à la récidive. Ces différents résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives dans le ciblage de l’angiogenèse et dans l’approche thérapeutique de patients porteurs de gliome de haut grade. / Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors for adult. They are characterized by a high angiogenesis leading to the evaluation of the bevacizumab. Our aim was to identify potential predictive biomarkers of bevacizumab activity and to analyze the evolutive profile of the angiogenic factors during the disease. If no clinical factor allows the identification of patient subgroup benefiting of bevacizumab, MMP2 and MMP9 plasma level at baseline were correlated to response, progression-free survival and overall survival of patients with recurrent high grade glioma treated by bevacizumab. Moreover, plasma levels of these markers change during treatment and significantly varied at the time of progression. We observed similar results for patients with inflammatory breast cancer treated with neoadjuvant bevacizumab, reinforcing the potential value of these prebiomarkers. In tumor tissue, while we did not observed changes in MMP2/MMP9 expression between the initial diagnosis and the recurrence post radio-chemotherapy, we observed a modification of the expression of angiogenic factors with a potential switch from the VEGFR2-HIF1α to the CXCL12-CXCR4 pathway. These results lead to new perspectives in angiogenic modulation and glioblastoma treatment.

Le récepteur-canal P2X7 est fortement exprimé et est fonctionnel dans la lignée de cellules cancéreuses mammaires humaines hautement invasives MDA-MB-435s. L’activation de P2X7 par l’ATP extracellulaire est responsable de l'émission des prolongements cellulaires et l'augmentation de la migration cellulaire. En outre, l’activation de P2X7 augmente l’invasion cellulaire à travers la matrice extracellulaire et fait intervenir la libération de forme mature de cathepsines à cystéine dans le milieu extracellulaire. L’inhibition pharmacologique de P2X7 diminue l’invasivité des cellules cancéreuses dans un modèle de micrométastases chez le poisson zèbre. Nous avons également montré que l’émodine (1,3,8-trihydroxy-6-méthylanthraquinone) une anthraquinone isolée de Rheum officinale Baill (Rhubarbe chinoise) inhibe l’invasivité des cellules cancéreuses humaines via l’antagonisme de P2X7 et n’as pas d’effet sur les autres récepteurs P2X. Nos résultats démontrent un nouveau mécanisme entre la fonctionnalité de P2X7 dans les cellules cancéreuses et l’invasivité cellulaire, un paramètre clé dans la croissance tumorale et le développement des métastases. Ceci suggère également un rôle thérapeutique potentiel pour les antagonistes des P2X7. / P2X7 receptor channel is highly expressed and fully functional in the highly invasive human breast cancer cell line MDA-MB-435s. Its activation by extracellular ATP is responsible for the extension of neurite-like cellular prolongations, and the increase in cell migration. Furthermore, P2X7 activation enhanced invasion through the extracellular matrix and was related to the increase of mature forms of cysteine cathepsins in the extracellular medium. Pharmacological targeting of P2X7 decreases cancer cell invasiveness in a zebrafish model of micrometastases. We also showed that emodin (1,3,8-trihydroxy-6-methylanthraquinone) an anthraquinone derivative originally isolated from Rheum officinale Baill (Chinese Rhubarb) inhibits human cancer cell invasiveness by specifically antagonizing the P2X7 and not the other members of the P2X family. Our results demonstrate a novel mechanistic link between P2X7 functionality in cancer cells and invasiveness, a key parameter in tumour growth and in the development of metastases. These results also suggest a potential therapeutic role for the newly developed P2X7 antagonists.

L'invalidité de la mesure quantique est une propriété des phénomènes quantiques.Elle est reliée au fait que la mesure de systèmes quantiques peut les affecter d'une façon que ne peut pas être décrite au sein de la physique classique.Cette thèse étudie la question de l'invasivité des mesures quantiques à travers l'inégalité de Leggett-Garg et d'une autre inégalité basée sur la condition de non perturbation (\ non-disturbance condition "). La violation de ces inégalités témoigne de l'invasivité des mesures quantiques. Dans un premier temps, nous _étudierons un modèle pour la violation de l'inégalité de Leggett-Garg, qui permettra une caractérisation opérationnelle de l'invasivité de la mesure quantique à travers un paramètre appelé la mesurabilité du système physique. Ce paramètre contrôle la violation de l'inégalité de Leggett-Garg et peut être reliée à des tests expérimentaux de cette inégalité. De cette façon, ce paramètre permet la compréhension et l'interprétation de ces violations. Nous avons également étudie, via ce modèle, la relation entre l'invasivité et une définition particulière de la « macroscopicité", associée la »taille " de systèmes de spin. Nous avons ensuite étudie une application de l'invasivité de la mesure quantique dans le cadre des protocoles pour l'estimation de paramètres en métrologie quantique. Une relation générale entre l'information de Fisher et les corrélations quantiques temporelles a été établie, et permet la caractérisation de la robustesse au bruit de scenarios de métrologie. Cette relation sert de ligne directrice pour la connexion entre l'invasivité de la mesure quantique et des scenarios (quasi-)optimaux en métrologie. Nous avons également établi une relation entre l'invasivité de la mesure quantique et une définition de la cohérence macroscopique. Pour finir, nous avons proposé un protocole pour tester la non-invasivité de mesures, basé sur la condition de non perturbation, pour des systèmes de spin de taille arbitraire. Cette inégalité permet de s'assurer contre la possibilité que sa violation soit due à des perturbations classiques de la mesure. Nous avons montré que la valeur maximale pour la violation de l'inégalité correspond au nombre de particules qui constitue le système / Quantum measurement invasiveness is a feature of quantum phenomena, i.e. associated with the fact that measurements can affect quantum systems in a manner which cannot be described by classical physics. In this thesis we will investigate measurement invasiveness through the Leggett-Garg inequality and another inequality based on the non-disturbance condition, both of which, when violated, witness measurement invasiveness. First, we will study a model for the violation of the Leggett-Garg inequality, which will allow us to provide an operational characterization of measurement invasiveness through a parameter called the measurability of the physical system. This parameter controls Leggett-Garg inequality violation and can be associated with experimental tests of this inequality, helping one to understand and interpret them. We will also investigate, through this model, the relationship between measurement invasiveness and a specific definition of macroscopicity, related to the \size" of spin systems. We will then seek to study an application of measurement invasiveness in the context of protocols for parameter estimation or quantum metrology. A general relationship between the Fisher information and temporal quantum correlations will be established, allowing one to characterize the robustness of metrological scenarios against the presence of noise. This relationship will also serve as a guideline for a connection between measurement invasiveness and (nearly-) optimal metrological scenarios. We will also establish a relationship between measurement invasiveness and a definition of a measure of macroscopic coherence. Lastly, we will propose a protocol for testing measurement noninvasiness based on the non-disturbance condition for spin systems of arbitrary size. This inequality allows one to argue against the possibility of its violation being due to the classical disturbance of measurements. We will show that the maximum value for the violation of this inequality Corresponds to the number of particles which constitutes the system.

L’expression anormale du canal sodique Nav1.5 dans le cancer du sein est corrélée au développement métastatique et à une mortalité augmentée. Le canal Nav1.5 est localisé dans les invadopodes des cellules cancéreuses mammaires humaines MDA-MB-231 et augmente leur activité protéolytique par une modulation allostérique de l’échangeur NHE-1 et l’activation de protéases acides. In vivo, dans un modèle de xénogreffe sur souris NMRI nude, l’expression de Nav1.5 potentialise la colonisation des poumons par les cellules cancéreuses mammaires humaines. Cette colonisation métastatique est inhibée par un traitement à la ranolazine, un inhibiteur pharmacologique des canaux Nav1.5. La sous-unité β4, auxiliaire des canaux Nav, voit son expression diminuer au cours de la progression cancéreuse, ce qui est associé in vitro à une augmentation de l’invasivité cellulaire. Cette augmentation d’invasivité semble indépendante du canal Nav1.5 et pourrait être associée à une transition des cellules vers un phénotype amiboïde. En conclusion, l’expression de Nav1.5 et la perte d’expression de β4 semblent jouer des rôles complémentaires dans l’invasivité des cellules cancéreuses. / The abnormal expression of sodium channel Nav1.5 in breast cancer is correlated with metastatic development and an increased mortality. The Nav1.5 channel is located in invadopodia in human breast cancer cells MDA-MB-231, where it increases proteolytic activity by allosteric modulation of exchanger NHE-1 and activation of acidic proteases. In vivo, in a xenograft model in nude NMRI mice, the expression of Nav1.5 potentiates lung colonization by human breast cancer cells. Metastatic colonization is inhibited by treatment with ranolazine, a pharmacological inhibitor of Nav1.5. The β4 subunit, an auxiliary subunit of Nav channels, is expressed at low levels or lost when tumors are more aggressive, and its suppression in vitro increases celI invasiveness. This increase seems to be independent of Nav1.5 and could be associated with the transition of cells to an amoeboid phenotype. In conclusion, Nav1.5 expression and the loss of β4 expression seem to play complementary roles in the invasiveness of cancer cells.

Les cellules cancéreuses mammaires invasives expriment des canaux sodiques NaV1.5 dont l’activité semble être associée au développement métastatique. L’activité de ce canal dans les cellules MDA-MB-231 conduit à une acidification péricellulaire favorable à l’activité des cathepsines à cystéine B et S extracellulaires et à la dégradation de la matrice extracellulaire. Au cours de cette thèse, nous avons montré que l’échangeur NHE1 est le principal régulateur du pH des cellules MDA-MB-231 et que l’activité du canal NaV1.5 augmente l’activité d’efflux de protons par NHE1 vraisemblablement par modulation allostérique. NaV1.5 et NHE1 sont co-localisés dans des radeaux lipidiques et plus particulièrement dans les invadopodes des cellules MDA-MB-231. Les activités de NHE1 et NaV1.5 stimulent l’activité protéolytique des invadopodes. Enfin, l’activité du canal NaV1.5 semble moduler le cytosquelette et la morphologie des cellules cancéreuses MDA-MB-231 pour leur donner un phénotype invasif. En conclusion, NaV1.5 augmente l’activité de NHE1 dans les invadopodes stimulant ainsi l’invasivité des cellules cancéreuses mammaires. / Invasive breast cancer cells express NaV1.5 sodium channels which activity seems to be associated with metastatic progression. The activity of the channel in MDA-MB-231 cells leads to a pericellular acidification favourable for the activity of extracellular cysteine cathepsins B and S and for extracellular matrix degradation. During this thesis, we have shown that NHE1 exchanger is the main pH regulator in MDA-MB-231 cells and that the activity of NaV1.5 channels increases protons efflux activity of NHE1 possibly through allosteric modulation. NaV1.5 and NHE1 are co-localised in lipid rafts and in invadopodia of MDA-MB-231 cells. The activity of NHE1 and NaV1.5 promotes the proteolytic activity of invadopodia. Finally, the activity of NaV1.5 channels seems to modulate cytoskeleton and morphology of MDA-MB-231 cancer cells to promote the acquisition of a proinvasive phenotype. In conclusion NaV1.5 increases NHE1 activity in invadopodia to stimulate breast cancer cells invasiveness.

Le mélanome uvéal constitue le cancer intraoculaire le plus fréquent chez l’adulte. Il s’agit d’un cancer très agressif puisque plus de 50% des patients développent des métastases principalement localisées au niveau du foie. Dans le but d’identifier des gènes pronostiques de développement métastatique, nous avons comparé le transcriptome de 28 tumeurs de mélanome uvéal issues de patients ayant développé des métastases dans les trois années qui ont suivi l’énucléation et 29 tumeurs issues de patients n’ayant pas développé de métastases ou ayant développé des métastases après 36 mois. Le gène PTP4A3/PRL-3 (protein tyrosine phosphatase type IV member 3/Protein of Regenerating Liver-3) a été identifié comme prédictif de l’apparition de métastases. Il code une phosphatase et sa surexpression dans des cellules de mélanome uvéal augmente leur migration in vitro et leur invasivité in vivo. Les évènements protéolytiques à la surface des cellules sont essentiels pour la migration et l’invasivité durant plusieurs processus physiologiques ou pathologiques tels que le développement de métastases. Ces évènements sont assurés par les métalloprotéases (MMPs) qui sont responsables de la dégradation et du remodelage de la matrice extracellulaire.Dans la première partie de cette thèse, nous avons observé que la métalloprotéase transmembranaire MT1-MMP est enrichie à la surface des cellules de mélanome uvéal OCM-1, des cellules MP41 issues de xénogreffes de tumeurs de mélanome uvéal humaines ou dans des tumeurs primaires de mélanome uvéal, surexprimant PTP4A3. Nous avons aussi observé que cette accumulation de MT1-MMP à la surface des cellules de mélanome uvéal est accompagnée d’une accumulation de la sécrétion de MMP2 dans le milieu extracellulaire des cellules exprimant PTP4A3. De plus, nous avons montré que PTP4A3 et MT1-MMP s’associent physiquement et que le trafic vésiculaire de MT1-MMP est accéléré dans les cellules exprimant PTP4A3 mais pas dans celles exprimant le mutant catalytique inactif PTP4A3(C104S). Enfin, nous avons démontré que l’inhibition de l’expression de MT1-MMP dans les cellules exprimant PTP4A3 diminue leur migration in vitro et leur invasivité in vivo. Pour conclure, nos résultats indiquent que PTP4A3 agit en amont de MT1-MMP à travers une accélération de son trafic vésiculaire et son accumulation à la surface des cellules afin de promouvoir la migration et l’invasivité cellulaires.Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés au rôle de PTP4A3 pendant le développement embryonnaire. Les mélanocytes, incluant ceux de l’uvée, dérivent de la crête neurale pendant le développement embryonnaire. Nous avons alors supposé que la fonction de PTP4A3 pendant la progression métastatique pourrait refléter un rôle de la phosphatase dans la migration des cellules de crête neurale pendant le développement embryonnaire. Dans cette partie de la thèse, nous avons montré que PTP4A3 joue un rôle important dans la migration des cellules de crête neurale céphalique pendant le développement de l’embryon de Xenopus laevis. La perte de fonction de PTP4A3 provoque une réduction du territoire de la crête neurale, alors que le gain de fonction de cette phosphatase élargit les faisceaux de migration des cellules de crête neurale céphalique. De plus, des expériences d’isogreffes montrent que les explants de crête neurale dépourvus de l’expression de PTP4A3, sont incapables de migrer dans les embryons greffés. Plus encore, l’inhibition pharmacologique de PTP4A3 dans des cellules de crête neurale en culture diminue de façon significative leur vitesse de migration in vitro. Les résultats de cette étude démontrent que PTP4A3 est requise pour la migration des cellules de crête neurale céphalique in vivo pendant le développement embryonnaire de Xenopus laevis. Donc, les effets pro-migratoire et -invasif reliés à l’expression de la protéine PTP4A3 peuvent refléter son rôle durant la migration des cellules de crête neurale. / Uveal melanoma (UM) is the most common intraocular malignancy in adults and is an aggressive tumor since about 50% of patients will develop metastases mostly in the liver. In order to identify metastasis prognostic genes, we compared 28 uveal melanoma tumors from patients who developed metastases within three years after enucleation to 29 tumors from patients who did not develop metastases or who developed metastases after 36 months. The PTP4A3/PRL-3 gene (protein tyrosine phosphatase type IV member of Regenerating Liver 3/Protein-3) was identified as a strong predictor of metastasis occurence. PTP4A3 encodes a dual specificity phosphatase and its expression in UM cells increases their in vitro migration and in vivo invasiveness. Proteolytic events at the cell surface are essential for cell migration and invasiveness during many physiological and pathological processes such as tumor metastasis. MMPs are responsible for the degradation and turnover of the extracellular matrix (ECM). In the first part of this thesis, We found that the membrane anchored MT1-MMP is enriched at the cell surface of OCM-1, xenograft MP41 or primary human uveal melanoma tumors expressing PTP4A3. We also found that membrane accumulation of MT1-MMP in presence of PTP4A3 in OCM-1 cells is accompanied by enhanced secretion of MMP2 in the extracellular medium. Moreover, we demonstrated that PTP4A3 and MT1-MMP physically associate and that the vesicular trafficking of MT1-MMP is accelerated in presence of active PTP4A3 but not in presence of the mutant PTP4A3(C104S). Furthermore, we found that inhibition of MT1-MMP expression in PTP4A3 expressing uveal melanoma cells impairs their migration in vitro and invasiveness in vivo. Collectively, our results indicate that PTP4A3 acts upstream of MT1-MMP through acceleration of its vesicular trafficking and accumulation at the cell surface to enhance cell migration and invasiveness of uveal melanoma cells. In the second part of this thesis, we investigated the role of PTP4A3 during embryonic development. Melanocytes, including uveal melanocytes, are derived from the neural crest during embryonic development. We therefore suggested that PTP4A3 function in uveal melanoma metastasis may be related to an embryonic role during neural crest cell migration. We show that PTP4A3 plays a role in cephalic neural crest development in Xenopus laevis. PTP4A3 loss of function resulted in a reduction of neural crest territory, whilst gain of function experiments increased neural crest territory. Isochronic graft experiments demonstrated that PTP4A3-depleted neural crest explants are unable to migrate in host embryos. Pharmacological inhibition of PTP4A3 on dissected neural crest cells significantly reduced their migration velocity in vitro. Our results demonstrate that PTP4A3 is required for cephalic neural crest migration in vivo during embryonic development.Therefore, the pro-invasive and migratory effects related to the expression of PTP4A3 protein may reflect its role during neural crest migration. Thus, understanding the mechanism of action of PTP4A3 during NC migration may provide insight into PTP4A3 related migratory and invasive phenotypes in human uveal melanoma pathology.