Made available in DSpace on 2016-01-26T18:55:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_ROSANGELA_27_07_2010.pdf: 365704 bytes, checksum: 8693ef1479aaa7da6e5196fc24998278 (MD5) Previous issue date: 2010-08-31 / The homeopathic medicament Arnica montana have been frequent used in the postoperative, result in reduce of the inflammatory process. This blind study aimed to evaluate the effects of Arnica montana 12CH and ketoprofen in acute pain postoperative of bitches submitted to ovariohisterectomy. Sixteen bitches were pre-medicated with acepromazine 0.2% (0.05mg/Kg IV) followed by anesthetic induction with propofol (5mg/kg IV) and maintained with isoflurane. The animals were randomly distributed in two groups: GC (n=8) treatment with ketoprofen (1mg/Kg PO, q 12h), 60 minutes before surgical incision; GA (n=8) treatment with Arnica montana 12CH (5 globules, q 8h) 60 minutes before surgical incision. Ketoprofen and Arnica montana treatments were administered for 24 hours after surgery. Heart and respiratory rates, systolic arterial pressure, rectal temperature, arterial blood gases, end tidal isoflurane concentration (ETiso), end tidal CO2 concentration (ETCO2), duration of surgery, time to endotracheal extubation, time to post-anesthetic recovery and cortisol serum concentration were assessed. Analgesia and edema degree were evaluated by score system Additional morphine (0.5 mg/kg IM) was given when the analgesia was insufficient. Statistical analyses were performed by Wilcoxon and Mann-Whitney tests. Degree of analgesia and edema did not differ between the groups. Rescue analgesia was administered to four dogs in the GA group (50%) and to five dogs (62.5%) in the GC group. It was concluded that similar analgesic, anti-inflammatory and neuroendocrine effects were provide by ketoprofen and Arnica montana treatment. However, rescue analgesia was required in the two groups, suggesting that both promote insufficient analgesia and they did not inhibit the stress response when administered isolated in bitches submitted to ovariohisterectomy. / O medicamento homeopático Arnica montana tem sido frequentemente utilizado no pós-operatório, resultando em redução do processo inflamatório. Este estudo cego teve como objetivo avaliar os efeitos da Arnica montana 12CH e do cetoprofeno na dor aguda pós-operatória de cadelas submetidas à ovariossalpingohisterectomia (OSH). Dezesseis cadelas foram pré-medicadas com acepromazina 0,2% (0,05mg/kg IV), seguindo-se indução e manutenção anestésica com propofol (5mg/kg, IV) e isofluorano, respectivamente. Os animais foram distribuídos em dois grupos: GC (n=8): tratamento com cetoprofeno (1mg/kg VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 12 horas; GA (n=8): tratamento com Arnica montana 12CH (5 glóbulos, VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 8 horas. Tanto o cetoprofeno, quanto a Arnica montana foram administrados no período de 24h. Foram avaliados frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), pressão arterial sistólica (PAS), temperatura retal (TºC), variáveis hemogasométricas, concentração final expirada de isofluorano (ETiso), concentração final expirada de dióxido de carbono (ETCO2), tempo cirúrgico, tempo de extubação, tempo de recuperação pós-anestésica e concentração sérica de cortisol. O grau de analgesia foi avaliado mediante escala descritiva numérica e o grau de edema mediante escore (0-3), às 1, 3, 6, 12 e 24 horas após o término do procedimento cirúrgico. Em casos de analgesia insuficiente foi realizada suplementação com morfina (0,5mg/kg IM). A estatística foi realizada mediante teste de Wilcoxon e Mann-Withney, ao nível de 95% de significância. Não houve diferença entre os grupos em relação ao grau de analgesia e edema. Analgesia de resgate foi necessária em quatro animais (50%) tratados com Arnica montana e cinco animais (62,5%) tratados com cetoprofeno. O cortisol não variou entre os grupos, porém foi superior em relação ao basal durante a cirurgia e na primeira hora após o término da mesma. Conclui-se que o cetoprofeno e a Arnica montana resultam em efeitos analgésico, antiinflamatório e neuroendócrino semelhantes, com necessidade de analgesia de resgate nos dois tratamentos, sugerindo que ambos são insuficientes para a modulação nociceptiva e incapazes de modular a resposta de estresse trans e pós-cirúrgica imediata quando empregados isoladamente, em cadelas submetidas à OSH.

Made available in DSpace on 2016-07-18T17:53:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_ROSANGELA_27_07_2010.pdf: 365704 bytes, checksum: 8693ef1479aaa7da6e5196fc24998278 (MD5) Previous issue date: 2010-08-31 / The homeopathic medicament Arnica montana have been frequent used in the postoperative, result in reduce of the inflammatory process. This blind study aimed to evaluate the effects of Arnica montana 12CH and ketoprofen in acute pain postoperative of bitches submitted to ovariohisterectomy. Sixteen bitches were pre-medicated with acepromazine 0.2% (0.05mg/Kg IV) followed by anesthetic induction with propofol (5mg/kg IV) and maintained with isoflurane. The animals were randomly distributed in two groups: GC (n=8) treatment with ketoprofen (1mg/Kg PO, q 12h), 60 minutes before surgical incision; GA (n=8) treatment with Arnica montana 12CH (5 globules, q 8h) 60 minutes before surgical incision. Ketoprofen and Arnica montana treatments were administered for 24 hours after surgery. Heart and respiratory rates, systolic arterial pressure, rectal temperature, arterial blood gases, end tidal isoflurane concentration (ETiso), end tidal CO2 concentration (ETCO2), duration of surgery, time to endotracheal extubation, time to post-anesthetic recovery and cortisol serum concentration were assessed. Analgesia and edema degree were evaluated by score system Additional morphine (0.5 mg/kg IM) was given when the analgesia was insufficient. Statistical analyses were performed by Wilcoxon and Mann-Whitney tests. Degree of analgesia and edema did not differ between the groups. Rescue analgesia was administered to four dogs in the GA group (50%) and to five dogs (62.5%) in the GC group. It was concluded that similar analgesic, anti-inflammatory and neuroendocrine effects were provide by ketoprofen and Arnica montana treatment. However, rescue analgesia was required in the two groups, suggesting that both promote insufficient analgesia and they did not inhibit the stress response when administered isolated in bitches submitted to ovariohisterectomy. / O medicamento homeopático Arnica montana tem sido frequentemente utilizado no pós-operatório, resultando em redução do processo inflamatório. Este estudo cego teve como objetivo avaliar os efeitos da Arnica montana 12CH e do cetoprofeno na dor aguda pós-operatória de cadelas submetidas à ovariossalpingohisterectomia (OSH). Dezesseis cadelas foram pré-medicadas com acepromazina 0,2% (0,05mg/kg IV), seguindo-se indução e manutenção anestésica com propofol (5mg/kg, IV) e isofluorano, respectivamente. Os animais foram distribuídos em dois grupos: GC (n=8): tratamento com cetoprofeno (1mg/kg VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 12 horas; GA (n=8): tratamento com Arnica montana 12CH (5 glóbulos, VO), 60 minutos antes da incisão cirúrgica, administrado a cada 8 horas. Tanto o cetoprofeno, quanto a Arnica montana foram administrados no período de 24h. Foram avaliados frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), pressão arterial sistólica (PAS), temperatura retal (TºC), variáveis hemogasométricas, concentração final expirada de isofluorano (ETiso), concentração final expirada de dióxido de carbono (ETCO2), tempo cirúrgico, tempo de extubação, tempo de recuperação pós-anestésica e concentração sérica de cortisol. O grau de analgesia foi avaliado mediante escala descritiva numérica e o grau de edema mediante escore (0-3), às 1, 3, 6, 12 e 24 horas após o término do procedimento cirúrgico. Em casos de analgesia insuficiente foi realizada suplementação com morfina (0,5mg/kg IM). A estatística foi realizada mediante teste de Wilcoxon e Mann-Withney, ao nível de 95% de significância. Não houve diferença entre os grupos em relação ao grau de analgesia e edema. Analgesia de resgate foi necessária em quatro animais (50%) tratados com Arnica montana e cinco animais (62,5%) tratados com cetoprofeno. O cortisol não variou entre os grupos, porém foi superior em relação ao basal durante a cirurgia e na primeira hora após o término da mesma. Conclui-se que o cetoprofeno e a Arnica montana resultam em efeitos analgésico, antiinflamatório e neuroendócrino semelhantes, com necessidade de analgesia de resgate nos dois tratamentos, sugerindo que ambos são insuficientes para a modulação nociceptiva e incapazes de modular a resposta de estresse trans e pós-cirúrgica imediata quando empregados isoladamente, em cadelas submetidas à OSH.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:35:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Caroline Bello.pdf: 5805271 bytes, checksum: 46fa6ef84e116f464b6fe98b918d068d (MD5) Previous issue date: 2016-02-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Inflammation is involved in many diseases affecting much of the world's population. Ketoprofen is a widely used drug in the treatment of these inflammatory processes. However, despite its efficacy, this drug has significant side effects. The mechanism by which these undesired effects occur are not fully known. Research indicates the involvement of inhibition of some enzymes in this process. But nowadays other targets have been identified as corroboradores of the clinical complications by use ketoprofen, such as the oxidative stress. Oxidative stress is a deleterious condition for the organism that may be softened by the action of antioxidants such as catechins, tannins and other polyphenols. The relationship between oxidative stress, ketoprofen and the contribution of antioxidant molecules in this process need to be clarified and may be a future therapeutic target when it comes to improving the pharmacologic action and/or decreased side effects caused by use of ketoprofen. Thus, the aim of this study was to evaluate the action of ketoprofen and the aqueous extract of guarana alone and associates in oxidation in vitro and in vivo models of renal and hepatic toxicity studies evaluating biochemical and hematological laboratory parameters systems. Among the models used are direct action on ABTS•+, DPPH•, HOCl, O2•-, inhibition of peroxidase and hemolysis by AAPH radical. For the in vivo study, were used rats (female) (Wistar), which were divided into groups (n=10 or 11 animals): control group (saline), ketoprofen group (20 mg/kg/ day), aqueous extract guarana group 0,1 (0,1 mg/g/day), aqueous extract guarana group 1 (1 mg/g/day), association group 0,1 (ketoprofen (20mg/kg/day + water extract of guarana 0.1 mg/ g/day) and association group 1 (ketoprofen (20mg/kg/day + water extract of guarana 1 mg/g/ day), the administration of the samples was given by oral route (gavage) for 7 days. The results show that the aqueous extract of guarana show significant antioxidant activity in all in vitro tests. The ketoprofen virtually showed no activity in in vitro assays used in this study. The combination of these substances been shown to be potentially beneficial for action against free radicals and oxidizing agents, as well as in the inhibition of peroxidase . In in vivo assays, the ketoprofen caused significant changes in renal parameters: urea, creatinine and uric acid, and the association with the aqueous extract of guarana reversed this change. In hematological parameters, the ketoprofen caused anemia was not reversed by treatment with the extract. On markers of oxidative stress and antioxidant defense we observed variability in results, according to the indicator analyzed. In general, ketoprofen causes a decrease in the total antioxidant capacity and catalase levels of treated animals, and the aqueous extract of guarana contributed to re-establishment of this defense. On markers of oxidative stress and antioxidant defense we observed variability in results, according to the indicator analyzed. In general, the ketoprofen causes a decrease in the total antioxidant capacity and of the catalase levels of treated animals, and the aqueous extract of guarana contributed to re-establishment of this defense. The results are promising and indicate that the association between ketoprofen and the aqueous extract of guarana can be an alternative to reduce the potential damage linked to the use of this drug and considering the perspective addressed in this study. It is important to emphasize the importance of conducting studies to assess the maintenance of ketoprofen anti-inflammatory efficacy when used in combination with other substances. / A inflamação está envolvida com diversas doenças que acometem grande parte da população mundial. O cetoprofeno é um medicamento amplamente utilizado no tratamento dos processos inflamatórios. Apesar de sua eficácia, este fármaco apresenta importantes efeitos colaterais. O mecanismo pelo qual tais efeitos indesejados acontecem não são totalmente conhecidos. Pesquisas indicam o envolvimento da inibição de algumas enzimas. Porém, outros alvos têm sido apontados como corroboradores das complicações clínicas do cetoprofeno, como é o caso do estresse oxidativo. O estresse oxidativo é uma condição deletéria para o organismo que pode ser amenizada pela ação de agentes antioxidantes, tais como: catequinas, taninos e outros polifenóis. A relação entre o estresse oxidativo, cetoprofeno e a contribuição de moléculas antioxidantes neste processo precisa ser melhor esclarecida e pode ser um futuro alvo terapêutico quando se trata da melhoria da ação farmacológica e/ou diminuição de efeitos colaterais provocados pelo uso do cetoprofeno.Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a ação do cetoprofeno e do extrato aquoso de guaraná, isoladamente e associados, em sistemas oxidativos in vitro e modelos in vivo de estudos de toxicidade renal e hepática avaliando-se parâmetros laboratoriais bioquímicos e hematológicos. Dentre os modelos utilizados estão: ABTS+, DPPH, HOCl, O2 -, inibição de peroxidase e hemólise provocada pelo radical AAPH. Para o estudo in vivo foram utilizadas ratas (Wistar), que foram assim divididas (n=10 ou 11 animais): grupo controle (salina), grupo cetoprofeno (20mg/kg/dia), grupo extrato aquoso de guaraná 0,1 (0,1mg/g/dia), grupo extrato aquoso de guaraná 1 (1mg/g/dia), grupo associação 0,1 (cetoprofeno 20mg/kg/dia +extrato aquoso de guaraná 0,1mg/g/dia) e grupo associação 1 (cetoprofeno 20mg/kg/dia + extrato aquoso de guaraná 1mg/g/dia), a administração das amostras se deu por via oral (gavagem) durante 7 dias. Os resultados demonstraram que o extrato aquoso de guaraná apresentou significativa atividade antioxidante em todos os testes in vitro. O cetoprofeno apresentou baixa atividade na maioria dos ensaios in vitro. A associação destas substâncias demonstrou-se potencialmente benéfica sobre a ação contra radicais livres e agentes oxidantes, assim como na inibição da peroxidase. Nos ensaios in vivo, o cetoprofeno provocou alterações significativas nos parâmetros renais: ureia, creatinina e ácido úrico, e a associação com o extrato aquoso de guaraná reverteu esta alteração. Nos parâmetros hematológicos, o cetoprofeno causou anemia que não foi revertida pelo tratamento com o extrato. Sobre os marcadores de estresse oxidativo e defesa antioxidante observou-se variabilidade nos resultados, de acordo com o indicador analisado. De uma maneira geral, o cetoprofeno provoca a diminuição da capacidade antioxidante total bem como dos níveis de catalase dos animais tratados, e o extrato aquoso de guaraná contribuiu para o reestabelecimento desta defesa. Os resultados são promissores e indicam que a associação entre o cetoprofeno e o extrato aquoso de guaraná pode ser uma alternativa para a diminuição dos possíveis danos vinculados ao uso deste fármaco e sob a perspectiva abordada neste estudo. E ainda,é importante a realização de estudos para a avaliação da manutenção da eficácia anti-inflamatória do cetoprofeno quando utilizado associado à outras substâncias.

A utilização de polímeros biocompatíveis na formulação de partículas carreadoras de fármacos visando a redução da toxicidade, o controle da taxa de liberação ou o aumento da biodisponibilidade do princípio ativo, vem sendo amplamente estudada. Neste caso, para que o resultado desejado seja efetivo, em geral, é necessário agregar propriedades distintas de dois ou mais polímeros. Assim sendo, neste trabalho, duas rotas sintéticas foram estudadas para a síntese de copolímeros em blocos, do tipo poli(N-vinilcaprolactama)-b-poli(etileno glicol) (PNVCL-b-PEG). Inicialmente, estudou-se a síntese destes copolímeros via reações de acoplamento, entre a PNVCL-COOH, com terminação carboxila, e o mPEG-OH, com uma hidroxila terminal. Em seguida, avaliou-se a síntese dos copolímeros pelo mecanismo de Polimerização por Transferência Reversível de Cadeias via Adição-Fragmentação (RAFT), partindo-se da síntese de um macroagente de transferência de cadeia à base de PEG (mPEG-oEX), seguido da reação de extensão de cadeia utilizando a NVCL como monômero. Com base nos resultados de massa molar, distribuição de massa molar (PDI) e rendimento de reação, foi escolhida a rota sintética de esterificação para a síntese dos copolímeros em bloco. Os copolímeros obtidos foram empregados na formulação de partículas utilizando a técnica de secagem por atomização. Verificou-se que o tipo de solvente e a concentração dos solutos nas formulações são fatores importantes que afetam diretamente a morfologia das partículas finais. A eficiência de encapsulação do cetoprofeno foi superior a 80% e a eficiência de recuperação das partículas por atomização foi inferior a 60%. A encapsulação de cetoprofeno na matriz polimérica via atomização, resultou na redução da cristalinidade da droga, o que favoreceu o aumento na velocidade de liberação do fármaco. / The use of biocompatible polymers in formulations of carrier particles for drugs aiming to reduce toxicity, to control the release rate or to increase the bioavailability has been widely studied. In this case, for the targeted result to be effective, normally, it is necessary the combinations of different proprieties of two or more polymers. Therefore, in this work, two synthetic routes were studied for the synthesis of block copolymers based on poly(N-vinylcaprolactam)-bpoly(ethylene glycol) (PNVCL-b-PEG). Initially, it was studied the synthesis of this copolymer by coupling reaction, between the PNVCL-COOH, with carboxylic endgroup, and the mPEG-OH, with a hydroxyl end-group. Then, it was evaluated the synthesis of this copolymer by Reversible Addition-Fragmentation Chain-Transfer (RAFT) polymerization, started with the synthesis of a PEG-based macrochaintransfer agent (mPEG-oEX), followed by chain extension reactions, using NVCL as monomer. Based on the results of molar masses and molar masses distribution index (PDI), and the reaction yield, esterification was the synthetic route chosen for the synthesis of the block copolymers. The copolymers obtained were used in particles formulation via the spray drying technique. It was verified that the type of solvent and the solids content of formulation are important factors that affect directly the morphology of the final particles. The encapsulation efficiency of ketoprofen was higher than 80% and the particle recovery efficiency by spray drying was less than 60%. The ketoprofen encapsulation into polymeric matrix by atomization, resulted in the decrease of drug crystallinity, which favored the increase on drug release rate.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-01-30T10:47:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-30T12:58:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-30T12:58:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) Previous issue date: 2014-04-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used for the treatment of mild to moderate pain in chronic inflammatory conditions. Due to its superior potency ketoprofen can be used in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). The treatment of IBD becomes safer and more effective when the drug is incorporated into colon-specific drug delivery systems. Pellets are multiparticulate solid dosage forms extensively investigated as colon-specific drug delivery systems. Pellets can be introduced into capsules or compressed into tablets. The industrial production of tablets containing pellets has several advantages when compared to the production of capsules. However, the compression of the pellets should not affect the release of the drug and the tablets should quickly disintegrate following administration. Therefore, the aim of this study was to develop tablets containing ketoprofen coated pellets for colon-specific drug release. For this, pellets were produced by extrusion and spheronization technique containing 40% (w / w) ketoprofen. Ketoprofen pellets obtained were coated with two different pH - dependent polymers derived from methacrylic acid (Opadry ® k 94 or Eudragit ® FS 30D) with weight gains of 10 or 20% (w / w). The coated pellets were then compressed under different pellets’ amounts and different compression forces. An extra- granular mixture of lactose and microcrystalline cellulose was used as compression aid. The in vitro release of ketoprofen from the systems obtained was evaluated in Bio Dis ® apparatus. The morphological and physical properties of pellets and tablets were assessed. The Eudragit ® FS 30 D coated pellets with weight gains of 10 or 20% showed higher efficiency of colon-specific delivery (94 %), however, the drug was released slowly and incompletely in conditions mimicking the pH of the colonic region. After compression of the pellets, the efficiency of colon – specific drug delivery was lowered after compression (between 20% and 61%, depending on the formulation). The lowest decrease of colon specific efficiency was observed in formulations containing lower amount of pellets, which also produced disintegrating matrices with potential for use in the topical treatment of IBD. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não esteroidal usado para o tratamento de dores leves a moderadas, em condições inflamatórias crônicas. Devido a sua elevada potência antiinflamatória, o cetoprofeno pode ser aproveitado no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). O tratamento das DII se torna mais seguro e eficaz quando o fármaco é incorporado em sistemas de liberação cólon-específica. Pellets são formas farmacêuticas multiparticuladas bastante investigadas como sistemas de liberação cólon-específica. Após sua produção, os pellets podem ser inseridos em cápsulas ou comprimidos. A produção industrial de comprimidos contendo pellets apresenta inúmeras vantagens quando comparada ao processo de enchimento de cápsulas. No entanto, a compressão dos pellets não deve afetar as características de liberação do fármaco e os comprimidos formados devem se desintegrar rapidamente. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos contendo pellets revestidos para liberação cólon-específica de cetoprofeno. Para tanto, foram produzidos pellets contendo 40% (p/p) de cetoprofeno e celulose microcristalina pela técnica de extrusão e esferonização. Os pellets de cetoprofeno obtidos foram revestidos com dois diferentes polímeros pH-dependentes, ambos derivados do ácido metacrílico (Opadry ® 94 k ou Eudragit ® FS 30) com ganhos de massa 10 ou 20% (p/p). Os pellets revestidos foram então comprimidos com diferentes cargas de pellets e submetidos a diferentes forças de compressão, utilizando como adjuvante extra-pellets uma mistura granulada de lactose e celulose microcristalina. A liberação in vitro do cetoprofeno a partir das formas farmacêuticas obtidas foi avaliada em dissolutor Bio Dis aparato III. As caracterizações morfológicas e físicas dos pellets e comprimidos foram conduzidas. Os pellets obtidos por revestimento com Eudragit ® FS 30 D, com ganhos de massa de 10 ou 20%, mostraram elevada eficiência de liberação cólon-específica in vitro (até 94%), no entanto, o fármaco foi liberado de forma lenta e incompleta em meio com pH similar ao encontrado na região colônica. Após a compressão dos pellets, os valores de eficiência de liberação cólon-específica sofreram reduções entre 20% e 61%. A menor diminuição da eficiência de liberação cólon-específica foi observada nas formulações contendo a menor carga de pellets, as quais deram origem à matrizes desintegráveis com potencial para utilização no tratamento tópico das DII.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Rodinelli resumo.pdf: 19418 bytes, checksum: 1be52e77b9ebe222b50b13d4efcfa7a5 (MD5) Previous issue date: 2010-02-08 / Ketoprofen is a nonsteroid anti-inflammatory drug (NSAID) which is used in rheumatic disorders and in mild to moderate pain. Ketoprofen has a short biological half life and the commercially available conventional release formulations require dosages to be administered at least 2-3 times a day. Due to these characteristics, ketoprofen is a good candidate for the preparation of controlled release formulations. In this work, a multiparticulate sustained release dosage form containing ketoprofen in a carnauba wax matrix was developed. Particles were prepared by emulsion congealing technique, spray drying, fluidized bed and conventional granulation. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and carnauba wax were used in the formulations as the main ingredients to promote sustained release. Particles were evaluated for their rheological properties, morphology and drug release characteristics. For the emulsion congealing technique, system variables were optimized using fractional factorial and response surface experimental design in order to obtain spherical particles with high drug load and sustained drug release profile. The optimized particles had an average diameter of approximately 200 μm, 50% (w/w) drug load, good flow properties and a prolonged release profile (up to 24 hours) for ketoprofen. Particles prepared with HPMC 2208 by spray drying, fluidized bed and conventional granulation did not exhibit prolonged release of the ketoprofen after the dispersion of the drug dosage for in the dissolution medium. Due to their good flowability and capability in prolonging ketoprofen release, carnauba wax pellets prepared by emulsion congealing were submitted to permeation studies through Wistar rats intestinal segments. Results demonstrated that carnauba wax microparticles were able to promote continuous and sustained ketoprofen release, leading to high apparent permeability coefficient in the upper small intestine. Carnauba wax microspheres prepared in this work represent a new multiparticulate sustained release system for the NSAID ketoprofen, exhibiting good potential for application in further pharmaceutical processes. In addition, the microspheres can be prepared without incorporating the drug and used as an excipient in direct compression processes. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não-esteróide usado em doenças reumáticas e dores leves a moderadas. Apresenta meia-vida curta e as formulações convencionais de liberação imediata são administradas de 2 a 3 vezes ao dia. Essas características de farmacocinética e posologia, além do aparecimento de efeitos colaterais relacionados à administração de altas doses do fármaco, diminuem o seu uso clínico. O presente trabalho propõe o desenvolvimento de sistemas multiparticulados de liberação prolongada para o antiinflamatório cetoprofeno. As partículas foram preparadas pela técnica de emulsão congelante, spray drying, leito fluidizado e granulação convencional. Nas formulações foram utilizados hidroxipropilmetilcelulose e cera de carnaúba como os principais agentes promotores de liberação prolongada. As partículas foram avaliadas principalmente quanto às suas propriedades reológicas, morfologia e perfil de dissolução do fármaco. A otimização da técnica de emulsão congelante permitiu a preparação de partículas esféricas de cera de carnaúba com carga do cetoprofeno em torno de 50 %, diâmetro próximo de 200 μm e liberação do fármaco de forma contínua por período maior do que 24 h. As partículas constituídas por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 2208, preparadas pelas técnicas de spray drying, leito fluidizado e granulação convencional, não resultaram em liberação prolongada após a dispersão da forma farmacêutica em meio de dissolução, como ocorre para as partículas de cera de carnaúba preparadas por emulsão congelante. Os pellets de cera de carnaúba, por apresentarem melhores propriedades de fluxo, alta dispersibilidade e liberação contínua e prolongada, foram utilizados para estudo de permeação em diferentes segmentos intestinais de ratos Wistar. Este estudo demonstrou que as partículas de cera de carnaúba disponibilizaram o cetoprofeno de forma lenta e gradual e proporcionaram alto coeficiente de permeabilidade aparente no intestino delgado superior. Em virtude das suas propriedades, os pellets de cera de carnaúba preparados no presente trabalho podem ser perfeitamente utilizados nos processos farmacêuticos e representam um novo sistema multiparticulado para a liberação prolongada do fármaco cetoprofeno. Além disso, as partículas podem ser preparadas sem a incorporação do fármaco e utilizadas como excipiente nos processos de compressão direta.

A utilização de polímeros biocompatíveis na formulação de partículas carreadoras de fármacos visando a redução da toxicidade, o controle da taxa de liberação ou o aumento da biodisponibilidade do princípio ativo, vem sendo amplamente estudada. Neste caso, para que o resultado desejado seja efetivo, em geral, é necessário agregar propriedades distintas de dois ou mais polímeros. Assim sendo, neste trabalho, duas rotas sintéticas foram estudadas para a síntese de copolímeros em blocos, do tipo poli(N-vinilcaprolactama)-b-poli(etileno glicol) (PNVCL-b-PEG). Inicialmente, estudou-se a síntese destes copolímeros via reações de acoplamento, entre a PNVCL-COOH, com terminação carboxila, e o mPEG-OH, com uma hidroxila terminal. Em seguida, avaliou-se a síntese dos copolímeros pelo mecanismo de Polimerização por Transferência Reversível de Cadeias via Adição-Fragmentação (RAFT), partindo-se da síntese de um macroagente de transferência de cadeia à base de PEG (mPEG-oEX), seguido da reação de extensão de cadeia utilizando a NVCL como monômero. Com base nos resultados de massa molar, distribuição de massa molar (PDI) e rendimento de reação, foi escolhida a rota sintética de esterificação para a síntese dos copolímeros em bloco. Os copolímeros obtidos foram empregados na formulação de partículas utilizando a técnica de secagem por atomização. Verificou-se que o tipo de solvente e a concentração dos solutos nas formulações são fatores importantes que afetam diretamente a morfologia das partículas finais. A eficiência de encapsulação do cetoprofeno foi superior a 80% e a eficiência de recuperação das partículas por atomização foi inferior a 60%. A encapsulação de cetoprofeno na matriz polimérica via atomização, resultou na redução da cristalinidade da droga, o que favoreceu o aumento na velocidade de liberação do fármaco. / The use of biocompatible polymers in formulations of carrier particles for drugs aiming to reduce toxicity, to control the release rate or to increase the bioavailability has been widely studied. In this case, for the targeted result to be effective, normally, it is necessary the combinations of different proprieties of two or more polymers. Therefore, in this work, two synthetic routes were studied for the synthesis of block copolymers based on poly(N-vinylcaprolactam)-bpoly(ethylene glycol) (PNVCL-b-PEG). Initially, it was studied the synthesis of this copolymer by coupling reaction, between the PNVCL-COOH, with carboxylic endgroup, and the mPEG-OH, with a hydroxyl end-group. Then, it was evaluated the synthesis of this copolymer by Reversible Addition-Fragmentation Chain-Transfer (RAFT) polymerization, started with the synthesis of a PEG-based macrochaintransfer agent (mPEG-oEX), followed by chain extension reactions, using NVCL as monomer. Based on the results of molar masses and molar masses distribution index (PDI), and the reaction yield, esterification was the synthetic route chosen for the synthesis of the block copolymers. The copolymers obtained were used in particles formulation via the spray drying technique. It was verified that the type of solvent and the solids content of formulation are important factors that affect directly the morphology of the final particles. The encapsulation efficiency of ketoprofen was higher than 80% and the particle recovery efficiency by spray drying was less than 60%. The ketoprofen encapsulation into polymeric matrix by atomization, resulted in the decrease of drug crystallinity, which favored the increase on drug release rate.

Abstract The purpose of this study was to investigate the clinical implications of a combination of a peripheral opioid, paracetamol (APAP) and ketoprofen (KTP) on the intensity of acute postoperative pain by focusing on tonsillectomy (TE) and third molar extraction. A second focus in the study was to assess the utility of the surgical ultrasonically activated scalpel (HS) technique for TE. In Study I, TE was performed on one side using the HS and on the contralateral side using a “blunt dissection technique”. The first TE study (I) demonstrated that - based on NRS pain scores during the first 10 postoperative hours - intra-operative blood loss and need for haemostasis were greater on the blunt dissection side than on the HS side. Pain scores were higher on the HS side than on the cold dissection side during the second postoperative week. Study III assessed the analgesic effect of a peripheral dose of 4 mg morphine. The peritonsillar infiltration of morphine locally did not significantly decrease pain compared to the control side. Studies (II and IV) included patients who were scheduled for third molar extraction. In Study II, patients received 1000 mg APAP or 100 mg KTP or both or a placebo to evaluate pain relief after third molar extraction. This study demonstrated that the mean sum of pain intensity differences scores up to the 1.5 h mark and the mean time to onset of pain relief at rest and on swallowing were favoured in the combination group more than in the APAP, KTP, and placebo groups. In Study IV, patients were assigned for a submucosal injection of 2 mg morphine or NaCl into either the non-inflamed (Trial I) or the inflamed (Trial II) peridental tissue, while the active control group received the same drugs in reverse order intramuscular (IM). Postoperative pain intensity at rest and on swallowing was assessed in all studies using the numerical rating scale (NRS). Pain scores in the peripheral morphine group at rest (Trials I and II) and on swallowing (Trial I) were not associated with any further pain reduction. Pain scores on swallowing during the 2–6 hours postoperative period (Trial II) were greater in the IM morphine group. HS TE was associated with decreased pain in the early postoperative period, but there was increased pain and otalgia during the second postoperative week. Locally administered peripheral morphine was not associated with any benefit during the postoperative period after TE. The multimodal analgesia combination of a single dose of KTP and APAP demonstrated the same benefit during the early postoperative period without an increase in side effects. Locally administered peripheral morphine produced significant analgesia on swallowing during the early postoperative stage in inflamed tissue after third molar extraction. / Tiivistelmä Hyvä leikkauksen jälkeinen kivunhoito on yksilöllisesti suunniteltua, turvallista, helppokäyttöistä ja taloudellista. Nykyään pyritään kivunlievityksessä hyödyn-tämään eri vaikutuspaikkoihin kohdistuvia hoitoja eli multimodaalista kivun¬hoitoa. Tämän työn tarkoituksena oli selvittää eri kivunlievitysmenetelmien tehoa ja turvallisuutta kahdessa eri toimenpiteessä: nielurisojen poistoleikkauksen (TE) tai viisaudenhampaan poistoleikkauksen jälkeen. Tutkimuskokonaisuus käsittelee leikkaustekniikan (Ultraääniveitsi), lääke-ainekombinaatioiden ja perifeerisesti annostellun morfiinin vaikutusta post-operatiiviseen kipuun. Tutkimusaineisto koostuu neljästä tutkimuksesta. Kaikki työt olivat satunnaistettuja ja kaksoissokkoutettuja. Kipu mitattiin numeerista asteikolla (Numerical Rating Scale, NRS) sekä levossa että nielemisen aikana enintään 2 viikon ajan. Ultraääniveitsen käytön vaikutusta postoperatiiviseen kipuun verrattiin perinteiseen leikkaustekniikkaan. Potilailta toinen nielurisa poistettiin ultraääni¬veistä käyttäen ja toinen tylpästi irrotellen kylmiä instrumentteja käyttäen. Kipu oli perinteisellä tekniikalla leikatulla puolella voimakkaampi kuin ultraääni¬veitsellä leikatulla puolella leikkauspäivänä. Toisen leikkauksen jälkeisen viikon aikana kipu oli kuitenkin voimakkaampaa ultraääniveitsillä leikatulla puolella. Parasetamolin (APAP), ketoprofeenin (KTP) tuottamaa kivunlievitystä ja näiden yhteisvaikutusta verrattiin viisaudenhampaan poistoleikkauksen jälkeen. KTP ja APAP kombinaatio antoi tehokkaamman kivunlievityksen ja nopeamman hoitovasteen kuin kumpikaan lääke yksin annettuna. Perifeerisesti infiltroidun morfiinin vaikutusta kipuun tutkittiin TE sekä viisaudenhampaan poistoleikkauksen jälkeen. TE jälkeen toiselle puolelle infiltroitiin nielurisan taakse 4 mg morfiinia ja toiselle puolelle fysiologista suolaliuosta. Viisaudenhampaan poistoleikkauksessa paikallisesti infiltroitua 2 mg morfiinia verrattiin lihakseen annettuun samaa lääkkeeseen kahdessa eri tilanteessa, joko tulehtuneeseen tai tulehtumattomaan kudokseen annosteltuna. Paikallisesti infiltroidulla morfiinilla ei todettu kipua lievittävää vaikutusta TE jälkeen. Tulehtuneeseen kudokseen infiltroitu morfiini lievensi leikkauksen jälkeistä nielemiskipua 2–6 tuntia leikkauksesta. Tulehtumattomaan kudokseen infiltroidulla morfiinilla ei saatu lisäetua. Yhteenvetona voidaan todeta, että TE ja viisaudenhampaanpoistoleikkauksen jälkeen kivunhoitoa voidaan optimoida multimodaalisin kivunhoidon keinoin. Tutkimustulokset auttavat potilaskohtaisen yksilöllisen kivunhoidon suunnittelussa.

The aim of this work was to prepare, characterize and evaluate the in vitro cytotoxicity of Eudragit S100® nanocapsules (NC) containing ketoprofen. The nanostructured suspensions were prepared in triplicate by the method of interfacial deposition of preformed polymer. Caprilic/capric triglyceride or rosehip oil were used as the oil core in the preparation of such formulations. Previously, tests of swelling/dissolution of the films of Eudragit S100® were performed and showed the feasibility of using both oils as the core of the NC. The results of the physico-chemical characterization of the systems (pH, size, zeta potential, content, encapsulation efficiency) showed no significant differences between the various types of formulations. The concentration of ketoprofen in the formulations was very close to the theoretical concentration, indicating no loss or degradation of the drug during the preparation process. The encapsulation efficiency of ketoprofen in NC was higher than 90%. The particle size of the formulations was found in the range of 173-197 nm, which is in accordance to the method of preparation employed. Regarding the in vitro release, the mathematical analysis of the profiles showed a first order kinetics with drug diffusion as release mechanism. In order to evaluate the influence of the oil component in the ketoprofen photodegradation, samples were exposed to UVC radiation. The photodegradation was less evident in the rosehip oil NC, probably due to the greatest antioxidant potential of this oil. The in vitro cytotoxicity assay evaluated the viability of 3T3 cell line against four concentrations of ketoprofen (1, 10, 50 and 100 μM) for 24 and 48 hours. After 48 hours of exposure, there was a reduction in cell viability in all tested groups. However, this decrease was not significantly different from the control group. Thus, the prepared formulations can be considered promising alternatives for the delivery of ketoprofen in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. / O objetivo deste trabalho foi preparar, caracterizar e avaliar in vitro a citotoxicidade de nanocápsulas (NC) de Eudragit S100® contendo cetoprofeno. As suspensões nanoestruturadas foram preparadas em triplicata pelo método de deposição interfacial do polímero pré-formado. Triglicerídeos de cadeia média (TCM) ou óleo de rosa mosqueta (ORM) foram utilizados como núcleo oleoso na preparação de tais formulações. Previamente, foram realizados testes de inchamento/dissolução dos filmes de Eudragit S100®, os quais revelaram a viabilidade do emprego de ambos os óleos como núcleo das NC. Os resultados da caraterização físico-química dos sistemas (pH, tamanho, potencial zeta, teor, eficiência de encapsulamento) não demonstraram diferenças consideráveis entre os diferentes tipos de formulações. O teor de cetoprofeno nas suspensões nanoestruturadas foi muito próximo à concentração teórica, indicando ausência de perda ou degradação do fármaco durante o processo de preparação. Obteve-se uma taxa de associação do cetoprofeno às NC superior a 90%. O tamanho de partícula nas formulações encontrou-se na faixa de 173 a 197 nm, resultados compatíveis com o método de preparação empregado. Quanto à liberação in vitro, a análise matemática dos perfis demonstrou uma cinética de primeira ordem com difusão do fármaco como mecanismo de liberação. A fim de avaliar a influência do componente oleoso frente à fotodegradação do cetoprofeno, amostras foram expostas à radiação UVC. A fotodegradação foi menos evidente nas NC contendo ORM como núcleo, possivelmente pelo maior potencial antioxidante deste óleo. O teste de citotoxicidade in vitro avaliou a sobrevivência de fibroblastos da linhagem 3T3 frente a quatro concentrações de cetoprofeno (1, 10, 50 e 100 μM) em 24 e 48 horas. Após 48h de exposição, observou-se uma redução da viabilidade celular para todos os grupos testados. Contudo, esta diminuição não foi diferente significativamente do grupo controle. Desta forma, as formulações preparadas podem ser consideradas promissoras para veiculação do cetoprofeno em doenças como a artrite reumatoide.

Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien connu par ses propriétés analgésiques et antipyrétiques. Cependant, il présente une très faible solubilité dans l'eau, ce qui limite sa biodisponibilité. Afin de résoudre ce problème, le principe actif est administré sous forme de sels solubles dans l’eau avec le sodium, la lysine, l’arginine, la N-méthylglucamine et le trométamol. L’objectif de cette thèse était d’apporter pour la première fois la caractérisation structurale des sels de kétoprofène racémique et du S-kétoprofène avec la L-lysine et le trométamol, et de chercher à obtenir la structure cristalline de nouveaux co-cristaux ou sels de kétoprofène, pour analyser la relation structure-propriétés de ces formes solides. Nous avons réussi à faire la croissance cristalline des sels de kétoprofène racémique et de S-kétoprofène avec le trométamol et la L-lysine, ainsi qu’avec l’amine 2-amino-2-méthylpropanol. L’analyse des structures de ces sels a montré qu’ils sont tous formés par des couches anioniques de kétoprofènates entre les quelles s’insèrent les cations grâces aux liaisons hydrogène fortes de type N-H…O et O-H…O. Les cations forment des couches dans les sels avec le trométamol et la L-lysine. Cependant, ils ne sont connectés que par des interactions de Van der Waals dans les sels de 2-amino-2-méthylpropanol. La cohésion des couches anioniques est assurée par des interactions faibles de type C-H…O, C-H…π ou C-H…N. L’étude de l’épaisseur des couches anionique, ainsi que la surface et le volume occupé par un anion kétoprofènate dans une couche montre des variations significatives dans les différents sels. Ces variations peuvent être expliquées par des différences des conformations des anions kétoprofènates. L’étude des paramètres géométriques des anions kétoprofènates dans les sels et ceux des molécules de kétoprofène dans les principes actifs montre que les variations les plus importantes touchent les angles de torsions engageant le groupement carboxylate/acide carboxylique qui interagit avec les molécules/anions voisines par des liaisons hydrogène intermoléculaires courtes et fortement directionnelles. Les interactions dans lesquelles les cycles aromatiques sont engagés sont plutôt faibles, par conséquent les angles de torsions mettant en jeu ces cycles varient peu dans les différentes structures cristallines. Différentes techniques ont été également utilisées pour caractériser les sels : diffraction des rayons X sur poudre, calorimétrie différentielle à balayage (DSC), spectroscopie infrarouge (IR), analyse thermogravimétrique (ATG) et résonance magnétique nucléaire à l’état solide (RMN). Les résultats obtenus ont été corrélés aux structures cristallines. Les mesures de solubilité du sel de kétoprofène racémique-trométamol et des deux polymorphes des sels de S-kétoprofène avec le trométamol confirment que ces derniers ont des solubilités très améliorées par rapport aux principes actifs purs / Ketoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug known by its analgesic and antipyretic properties. However, it has a very low water solubility, which limits its bioavailability. To solve this problem, the active pharmaceutical ingredient is administered as a water soluble salt with sodium, lysine, arginine, N-methylglucamine or trometamol. The scope of this thesis is to study, for the first time, the crystal structures of salts of both racemic and S-ketoprofen with L-lysine and trometamol, and to obtain the crystal structure of new ketoprofen co-crystals or salts, in order to analyze the relationship between the structure and the properties of these solid forms. We succeeded to control the crystal growth of the salts of racemic and S-ketoprofen with trometamol and L-lysine, and with 2-amino-2-methyl propanol. The analysis of these salt structures has shown that they are formed by anionic layers of ketoprofenates which are inserted between the cations thanks to strong N-H...O and O-H...O hydrogen bonds. The cations form layers in trometamol and L-lysine salts. However, they are only connected by van der Waals interactions in the salts of 2-amino-2-methylpropanol. The cohesion of the anionic layers is ensured by weak C-H...O, C-H...π or C-H...N interactions. The study of the thickness of anionic layers, as well as that of the surface and the volume occupied by a ketoprofenate anion in each anionic layer, shows significant differences in the salts. These variations may be explained by differences in the conformations of ketoprofenates anions. The study of geometrical parameters of ketoprofenate anions in the salts and those of the ketoprofen molecules in the pure active ingredients shows that the most important changes affect the twisting angles engaging the carboxylate/carboxylic acid that interacts with neighboring molecules/anions by short and highly directional intermolecular hydrogen bonds. The interactions in which the aromatic rings are incurred are rather weak, therefore the twisting angles involving these cycles slightly vary in the different crystal structures. Various techniques have also been used to characterize the salt, such as powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC), infrared (IR) spectroscopy, thermogravimetric analysis (TGA) and solid state nuclear magnetic resonance (NMR). The results were correlated with the crystal structures. The solubility measurements of the racemic ketoprofen-trometamol salt and the two polymorphs of S-ketoprofen-trometamol salts confirm that they have greatly improved solubility compared to the pure active ingredients