Localisé entre l'Epithélium Pigmentaire Rétinien (EPR) et les segments externes des photorécepteurs, l'espace sous-rétinien est une zone immunosuppressive ; régulée par des signaux comme la thrombospondine-1 (TSP-1) ou Fas Ligand (FasL), qui empêchent l'accumulation des phagocytes mononucléés (PMs), en particulier des monocytes inflammatoires. La Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age (DMLA) est associée à une rupture de l'immunosuppression de cet espace, et s'accompagne d'une accumulation de PMs ; causant la mort des photorécepteurs, la dédifférenciation de l'EPR et une néovascularisation pathologique. Des études d'associations génétiques ont établi un lien entre la DMLA et un haplotype qui affecte le locus 10q26, qui contient trois gènes : PLEKHA1, ARMS2 et HTRA1. L'haplotype est associé à une augmentation de la transcription de HTRA1 dans les lymphocytes ou les cellules de l'EPR. HTRA1 code pour une sérine protéase qui a une multitude de substrats ; mais le mécanisme par lequel elle pourrait être impliquée dans la pathogenèse de la DMLA reste inconnu. TSP-1 est une glycoprotéine exprimée par l'EPR, les macrophages résidents et inflammatoires. Le domaine C-terminal de TSP-1 contient deux séquences VVM qui peuvent chacune interagir avec un récepteur CD47. Dans cette étude, nous montrons que HTRA1 clive TSP-1 et inhibe l'élimination des PMs régulée par l'interaction entre TSP-1 et CD47 à l'état physiologique, in vitro et in vivo. L'activation pharmacologique de CD47 nous a permis d'annuler les effets pro-inflammatoires de HTRA1 et pourrait représenter un espoir thérapeutique pour le contrôle de la progression de la DMLA chez les patients porteurs de l'haplotype à risque. / Localized between the Retinal Pigment Epithelium (RPE) and the photoreceptors outer segments, the subretinal space is an immunosuppressive zone, mediated by signals such as Thrombospondin-1 (TSP-1), Fas Ligand (FasL) that prevent the accumulation of Mononuclear Phagocytes (MPs) and in particular pathogenic inflammatory monocytes. Age related Macular Degeneration (AMD) is associated with a breakdown of this immunosuppressivity and an accumulation of MPs, which causes photoreceptor degeneration, RPE dedifferentiation and pathological neovascularization. Genome association studies showed a strong link between AMD and a relatively common haplotype of 10q26 locus that contains the PLEKHA1, ARMS2 and HTRA1 genes. The disease haplotype is associated with increased HTRA1 transcription in cell types such as lymphocytes and RPE cells. HTRA1 is a serine protease with a number of substrates, but the mechanism by which it might be involved in AMD pathogenesis is unknown. TSP-1 is a glycoprotein expressed by RPE, resident macrophages and inflammatory macrophages. The C-terminal domain of TSP-1 contains two VVM sequences that can each interact with a CD47 receptor. We show that HTRA1 induced subretinal MP accumulation is dependent on TSP-1 deactivation in an RPE/Mo co-culture model and in a laser induced inflammation model in vivo. This pathogenic effect of HTRA1 was reversible by synthetic CD47 agonists. Our study reveals a comprehensive mechanism how the risk-allele 10q26 participates in the pathogenesis of AMD and opens new therapeutic avenues to restore subretinal immunosuppressivity and inhibit the inflammation-dependent neurodegeneration.

Le laboratoire TELE a développé une méthode d'évaluation des paramètres qui déterminent l'état de la surface de la mer, à partir de mesures effectuées à distance par une combinaison d'instruments hyperfréquences embarqués à bord de satellites. La résolution de ce problème nécessite de construire un modèle statistique de la surface de la mer comme fonction d'un nombre limité de paramètres pertinents, de développer le modèle de diffusion des ondes électromagnétiques par la mer rugueuse, de simuler, pour un ensemble donné d'états de mer, les mesures attendues des satellites et de mettre au point la méthode de calcul des paramètres descriptifs de l'état de la mer à partir des mesures des satellites (inversion). L'objectif de cette thèse est d'analyser, de développer et d'implémenter la modélisation statistique de la surface de la mer et de valider ce modèle, appelé UCL-3, à partir des données réelles. Notre recherche a permis de déterminer les quatre paramètres pertinents qui décrivent l'état de la mer. La structure des petites vagues résulte de la réaction instantanée de la surface au vent local et peut être décrite à l'aide de ce seul paramètre. Par contre, la structure des grandes vagues contient l'histoire de la vague ; c'est pourquoi, nous avons proposé de la décrire non seulement en fonction de la vitesse du vent mais aussi de la pente significative des vagues, de la distance d'action au vent et du nombre d'onde au pic du spectre des déplacements de la surface. La qualité de ce modèle a été confrontée avec des données de terrain, en particulier celles de la bouée BEATRICE (située au large de l'île d'Ouessant, France). Ensuite, le modèle a été validé à l'aide de données mesurées par des satellites. Nous avons porté une attention particulière à la mission TANDEM, qui combine en synergie des données provenant de divers senseurs à bord des satellites ERS-1 et ERS-2. Le modèle UCL-3 réduit la quantité des données pour lesquelles la procédure des précédentes recherches ne fonctionnait pas. Enfin, les grandeurs géophysiques obtenues ont été comparées avec des mesures simultanées « in situ » de bouées NOAA situées dans l'Océan Atlantique, l'Océan Pacifique Nord et le Golfe d'Alaska. Cette comparaison satellite – bouée montre que les résultats obtenus par l'inversion des mesures radars concordent avec ceux mesurés « in situ » par des bouées. / The Telecommunications and Remote Sensing Laboratory of UCL has developed a method to retrieve the sea surface state parameters, from remote sensing measurements collected by a combination of microwave satellite payloads. This approach has required to construct a rough sea surface statistical model (wave displacement spectrum, long wave slope probability density function, ... ) as a function of a limited number of relevant sea state parameters, to develop an electromagnetic scattering model suitable for the rough sea surface model, to simulate radar and radiometric measurements for a given set of sea states and to develop a computational inversion method to retrieve the sea state parameters from satellite data. The objective of this thesis has been to analyze, develop and implement the statistical modeling of the rough sea surface and to validate this model (called UCL-3) on real data. In this research, four parameters have been chosen as the minimum set required to provide a suitable enough description of the sea state for microwave remote sensing purposes. The small wave structure of the rough sea depends on the instantaneous local wind speed, therefore it may be described by this parameter only. On the other hand, the large sea wave structure which contains the wave history needs more degrees of freedom; therefore, we propose to describe these waves not only as a function of the wind speed but also of the wave significant slope, of the fetch and of the wavenumber at the peak of the surface displacement spectrum. With respect to previous researches made at UCL we have introduced an additional peak enhancement in the large sea wave spectrum. The quality of the resulting sea surface model has been confronted with “ground truth data” in particular those from the BEATRICE buoy (located near Ouessant Island, West of France). In a second step, the surface model, along with the electromagnetic scattering one, has then been validated on satellite data. In this thesis a particular attention has been paid to the TANDEM mission synergistically combining data from different sensors borne on two different satellites ERS1 and ERS2. The obtained geophysical retrievals have been compared with simultaneous "in situ" buoy measurements from a set of NOAA buoys located in the Atlantic Ocean, the Pacific Ocean and the Gulf of Alaska. This comparison allowed us to improve models previously derived at UCL and to reduce the percentage of retrieval failures i.e. the amounts of data points for which the retrieval procedure in the previous researches was failing. These sea surface results from inverted radar data agree with those derived from buoy data.

L'âge a de tout temps constitué un attribut identitaire important. Nous avons développé au fil de l'évolution une aptitude innée à classer les individus en fonction de leur âge. Cette classification s'appuie en grande partie sur le visage et sur les transformations anatomiques qu'il subit au cours du temps. De plus en plus de traitements cosmétiques, dermatologiques et d'interventions chirurgicales s'attaquant à un signe ou un groupe de signes spécifiques du vieillissement sont mis en oeuvre pour annuler, ou tout au moins masquer partiellement l'effet du temps sur le visage. On peut dès lors s'interroger sur l'influence de chacun des signes sur notre capacité à prédire l'âge d'un individu en observant son visage. Afin de construire un algorithme capable de déterminer l'âge d'individus à partir de leurs photos, nous nous sommes intéressés aux signes du vieillissement et à leur impact sur l'âge apparent. Dans un premier temps, nous avons déterminé et analysé les transformations anatomiques qui altèrent le visage à partir de l'âge adulte (au-delà de 20 ans). Puis nous avons étudié les signes sur lequel on se base pour prédire l'âge d'une personne. Enfin, nous avons construit et validé un modèle prédictif de l'âge en s'appuyant sur les observations précédentes. Transformations anatomiques du visage avec l'âge : La prévalence d'un certain nombre de signes de vieillissement (rides, tâches brunes, forme du visage...) a été mesurée sur un panel représentatif de femmes volontaires âgées de 20 à 74 ans. Ces données ont permis d'établir la cinétique d'apparition de ces signes. Appréciation subjective de l'âge: Il s'agissait de déterminer les signes sur lesquels un observateur s'appuie lorsqu'il évalue l'âge d'un sujet. Pour ce faire, nous avons demandé à un panel constitué de 48 observateurs d'attribuer un âge aux volontaires sur lesquelles nous avions précédemment mesuré les signes du vieillissement. Nous avons confirmé avec ce groupe d'observateurs que la perception de l'âge est liée au sexe et à l'âge de l'observateur. De plus, à l'aide d'une régression PLS (Partial Least Square régression), nous avons établi des relations entre les signes du vieillissement et l'âge observé et démontré que selon que l'on soit jeune ou âgé, un homme ou une femme, on n'exploite pas les mêmes signes de vieillissement pour prédire l'âge.Modèle de prédiction : Enfin, nous avons proposé un modèle s'appuyant sur la régression PLS pour prédire automatiquement l'âge à partir des photos du visage. Ce modèle présente la particularité d'associer, dans une approche unifiée, les signes relatifs à la couleur, à la forme et à la texture du visage, à l'âge des sujets. A l'instar des Modèles Actifs D'apparence (AAM), le modèle construit vise à réduire fortement l'information portée par l'ensemble des pixels du visage. Toutefois, ce dernier est supervisé : Il est donc très approprié dans notre contexte puisque que l'on peut mettre en oeuvre une procédure d'apprentissage pilotée par le but. Les performances sont de fait comparables à celles des humains.

La situation du mineur délinquant a très tôt suscité l'attention du droit pénal, le mineur est désormais soumis à un traitement différent de celui infligé aux adultes. Avant de déclarer un mineur coupable d'une infraction, sa responsabilité pénale doit être déterminée ainsi que son discernement établi sous peine d'atténuation de la responsabilité. La société et ses mineurs ont évolué donc ce sujet d'actualité est devenue une priorité nationale en France mais aussi au Maroc, l'appréhension des mineurs a beaucoup évolué et le droit pénal des mineurs est actuellement l'une des préoccupations majeure des pouvoirs publics qui entendent apporter des réponses encore plus efficaces aux problèmes de la délinquance juvénile. Le mineur a acquis un statut spécifique en droit pénal. Le but du projet consiste à déterminer l'effectivité de la législation actuelle et l'évolution de la responsabilité pénale dans ces deux Etats. L'heure est au bilan et aux perspectives. / The offender minor situation early attracted the criminal law attention. Today the minor is subject to a treatment different from the adult's one. Before adjudged a minor guilty of an offense, his penal liability has to be determined and his discernment must be established. Today's society and his minors have evolved, so this topic becomes a national priority in France and also in Morocco, the minor's apprehension changed a lot and the juvenile criminal law is currently one of the major concerns of government which aims to provide a legally sound solution. The minor has acquired a special status in criminal law. The project aim is to determine the effectiveness of the current legislation and to analyse and synthesize the evolution of criminal responsibility in these two countries. It's time to take stock and prospects.

La présente thèse s’intéresse à des jeunes ayant un passé de prise en charge par la protection de la jeunesse au Québec (Canada) au moment où, atteignant leur majorité, ils se voient confrontés aux divers défis rattachés à la période de transition vers l’âge adulte. L’objectif est d’étudier comment, durant cette période, ces jeunes avec un passé particulier s’adaptent à leur situation. Comment voient-ils cette transition? Quels éléments des situations et quels processus utilisent-ils pour rendre compte de leur adaptation? Renvoyant à une adaptation positive en contexte de risque ou d’adversité, le concept de résilience sert de cadre pour explorer de telles questions. Dans une perspective interactionniste qui donne une place centrale à l’acteur ainsi qu’aux significations - élaborées dans les interactions sociales - que ce dernier accorde au monde qui l’entoure, l’étude explore l’adaptation positive de ces jeunes selon leur propre point de vue et non à partir des critères élaborés par les chercheuses ou chercheurs selon des normes sociales bien établies. La collecte de données s’est faite par des entretiens semi-dirigés auprès de 18 jeunes ayant entre 18,5 ans et 19,5 ans. L’analyse qualitative des récits a porté sur six domaines de vie (choisis a priori, selon la littérature) généralement associés au passage à la vie adulte ainsi que sur tout autre élément considéré comme un défi par ces jeunes. Cette analyse a fait ressortir plusieurs processus à travers lesquels s’élabore un discours de résilience. Ils sont de deux types : les processus d’élaboration d’un « cadre normatif » qui intègre les critères (mis en valeur par les jeunes) qui servent à juger de la qualité de l’adaptation et les processus d’appréciation positive d’aspects des situations vécues relativement à ces critères. Ces processus, illustrés dans le récit des jeunes, permettent de négocier de façon créative une adaptation positive aux situations rencontrées dans un discours de résilience qui révèle en même temps une identité positive et une présentation positive de soi. / The Resilience of Young Adults Transitioning Out of Child Welfare : An Interactionist Perspective. This study investigated transition to adulthood of youths who have left the care of child welfare services in Québec. What is already a challenging transition can be even more so for youth who were in care. The primary goal was to understand how these youths are adjusting in this transition. How do they see this transition? Which aspects of their situation and which processes account for their adaptation? The concept of resilience, defined broadly as positive adaptation in the face of adversity, served as a basis for exploring these questions. Within an interactionist perspective, which places central importance on the actor and the meaning that is given to the world, this study explored the positive adaptation of youths from their own point of view, rather than from criteria defined by researchers according to well established social norms. Data collection consisted of 18 semi-structured interviews with youths aged 18.5 to 19.5 years. Qualitative analysis of these interviews focused on six life domains (determined a priori based on the literature) generally associated with the transition to adulthood, as well as other challenges identified by the participants themselves. Findings suggest some processes through which a discourse of resilience emerges. Two types of processes were identified: (1) the elaboration of a “normative framework” that integrates criteria valued by youths themselves which were used as the basis for judging the quality of their adaptation, and (2) processes valuing positive aspects of the situation based on these criteria. These processes, illustrated by the accounts of the youths, enable them to negotiate a positive adaptation in a creative way within a discourse of resilience that reveals a positive identity as well as a positive presentation of self.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Contexte : Selon plusieurs études, plus de 50% des décès à la suite des blessures surviennent hors hôpital. Cependant, à l'échelle Canadienne, cette proportion est inconnue. Notre étude vise à déterminer la proportion globale des décès en dehors de l'hôpital à la suite des blessures au Canada, comparer les proportions entre les provinces et évaluer comment les variations interprovinciales sont modifiées par le sexe, le groupe d'âge et l'année. Méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective en utilisant les données agrégées sur les décès de Statistique Canada et de l'Institut canadien d'information sur la santé. Nous avons considéré tous les décès enregistrés du 1er janvier 2017 au 31 décembre 2020 avec un diagnostic principal de blessures tel qu'identifié par les codes classification internationale des maladies. Nous avons calculé le nombre total de décès en dehors de l'hôpital, sa proportion et l'intervalle de confiance (IC) à 95% au sein des provinces. Nous avons utilisé la régression logistique pour évaluer les variations interprovinciales ajustées et examiner si ces variations sont modifiées par le sexe, l'âge et l'année. Résultats : Globalement, 48% des décès à la suite des blessures sont survenus en dehors de l'hôpital. Cette proportion varie de 30% dans les provinces atlantiques à 83% dans les territoires. L'analyse multivariée a montré que les cotes de décès en dehors de l'hôpital ajustée pour le sexe, l'âge, et l'années calendrier sont respectivement 38% plus élevées en Alberta (rapport de cote=1,38, IC=1,28-1,48) et 25% plus faibles en Colombie Britannique (rapport de cote=0,75, IC=0,69-0,81) comparativement à l'Ontario. Ces différences interprovinciales variaient par âge, sexe, et l'année. Conclusion : Près de la moitié des décès à la suite des blessures au Canada surviennent hors hôpital. Cette proportion de mortalité varie entre les provinces et ces variations interprovinciales sont modifiées par l'âge, le sexe et l'année. / Background: Injuries are a major public health problem worldwide. According to several studies, more than half of deaths following injuries occur outside the hospital. However, in Canada, the proportion of out-of-hospital deaths following injuries is unknown. Our study aims to determine the overall proportion of out-of-hospital deaths following injuries in Canada, compare proportions across provinces, and assess how inter-provincial differences are modified by age, sex, and calendar year. Methods: We conducted a retrospective study using aggregate data from Statistics Canada's Canadian Vital Statistics Death database and the Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database. We considered all deaths registered in Canada between January 1, 2017, and December 31, 2020, with a principal diagnosis of injury as identified by the International Classification of Diseases code. We calculated the number of out-of-hospital deaths, their proportions, and 95% confidence interval (CI) for each province. We also performed logistic regression to assess adjusted inter-provincial variations and to evaluate how inter-provincial differences are modified by age, sex, and year. Results: Overall, 48% of deaths following injury occurred outside the hospital. This proportion varied from 30% in the Atlantic provinces to 83% in the Territories. Adjusted odds of out-of-hospital deaths were 38% higher in Alberta (odds ratio =1.38, CI=1.28-1.48) and 25% lower in British Columbia (odds ratio = 0.75, CI=0.69-0.81) compared with Ontario. Interprovincial differences varied across sex, age groups and calendar year. Conclusion: Nearly half of all deaths following injury in Canada occur outside the hospital. This mortality proportion varies between provinces and inter-provincial variations are modified by age, sex, and calendar year.

La mémoire de reconnaissance visuelle (MRV) est atteinte précocement dans la maladie d'Alzheimer (MA). Or, elle reposerait sur deux processus: la familiarité (simple sentiment d'avoir déjà rencontré un item) et la recollection (récupération de détails associés à l'item lors de son encodage). Si la recollection est clairement atteinte au début de la MA, les résultats concernant la familiarité sont à ce jour contradictoires. Supposée plus rapide que la recollection, la familiarité devrait pouvoir être évaluée directement par une approche temporelle. Son atteinte dans la MA pourrait alors être mieux comprise. Pour tester ces hypthèses, la procédure comportementale SAB (Speed and Accuracy Boosting) a été créée. Permettant d'étudier les propriétés de la MRV (sa vitesse-limite, (Articles 1 et 2, ou sa nature "bottom-up", Article 3) ainsi que l'hypothèse que la familiarité serait plus rapide que la recollection, cette méthode s'est montrée évaluer majoritairement la familiarité (Article 1). Chez des patients à risque de MA, une dissociation inattendue au sein de la familiarité a alors pu être révélée, avec une atteinte des signaux tardifs de familiarité (utilisés lors d'un jugement classique), mais une préservation des premiers signaux (supportant la détection rapide évaluée en SAB) (Article 4). En outre, la segmentation manuelle d'images IRM du lobe temporal interne (premières régions cérébrales touchées dans la MA, et clés pour la MRV) a été appliquée à la problématique connexe de l'effet de l'âge au début de la MA (Article 5). Indépendamment, ces méthodes ont permis de mieux comprendre la MRV et son atteinte au début de la MA ; leur combinaison s'annonce très prometteuse.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

Les enfants font rarement l’objet d’une étude complète et approfondie en bioarchéologie et leur intégration à la population adulte est souvent limitée. Or, il est reconnu que leurs vestiges dentaires et squelettiques apportent de nombreuses connaissances quant à leur mode de vie et l’environnement dans lequel ils ont grandi. Nous proposons de vérifier ce postulat à partir d’un large échantillon d’individus immatures (N=613, du sujet périnatal à l’adolescent tardif), daté du haut Moyen Âge européen (essentiellement, 9e-11e siècles) et provenant de populations au mode de vie contrasté (urbain vs. rural) : Cherbourg Notre-Dame, Norroy-le-Veneur (France), Mikulcice Kostelisko et Prušánky 1 (République tchèque) ; plus la collection de référence de Spitalfields (Londres, UK) pour certains aspects méthodologiques. Une problématique triple est présentée : à la fois synthétique, comparative et méthodologique, elle cerne ainsi l’ensemble des sujets traitant des individus immatures en bioarchéologie. Si les facteurs biologiques (âge au décès, variabilité intra- et inter-population, profils de croissance squelettique) ne permettent pas de discerner distinctement les individus selon leur mode de vie (hormis les indicateurs de stress non spécifique et les lésions carieuses), les pratiques funéraires — spécifiques selon les cultures — mettent parfaitement en évidence les différences entre les populations. En outre, une étude adaptée à la part non-adulte de la population permet de démontrer des modalités biologiques à partir de collections archéologiques, résultat inédit au vu de tous les facteurs de biais connus. Enfin, de nouveaux outils méthodologiques ont été mis en place (estimation secondaire de l’âge, séquences de minéralisation dentaire, profils de croissance squelettique par analyse de transition) permettant une meilleure intégration des individus immatures aux larges études populationnelles, soulignant l’importance de cette part de la population en bioarchéologie. / Thorough bioarchaeological studies of children populations are few, and their integration into the adult population is often limited. Nevertheless, it is well known that non-adult’s teeth and skeletal remains give a wealth of information about their brief lives, and on the environment where they grew. This study is based on a large skeletal sample (N= 613 individuals ranging from perinates to late adolescence), dated from the Early Middle Age (essentially 9th-11th centuries AD) and belonging to very different lifestyle populations (urban vs. rural): Cherbourg Notre-Dame, Norroy-le-Veneur (France), Mikulcice Kostelisko and Prušánky 1 (Czech Republic) ; plus the identified collection from Spitalfields (London, UK) used for methodological issues. The topic of the study is threefold: Synthetic, comparative, and methodological, in order to give a global point of view on the children in a given bioarchaeological context. The biological patterns studied (age at death, intra- and inter-population variability, skeletal growth profiles) do not demonstrate significant differences between lifestyle, whereas non-specific stress indicators, caries lesions, and funerary practices do and can describe the environment where the children grew. It has also been possible to detect and demonstrate biological patterns within archaeological samples, which is a great result, totally unexpected considering all the biases of such studies. Finally, new methodological approaches have been built (secondary age estimation, dental mineralization sequences, skeletal growth profiles with the transition analysis), allowing a better integration of the immature individuals among large population syntheses. They highlight the non-adult part of population’s great contribution to bioarchaeology.