Dans la première partie de notre travail, nous avons étudié le rôle de la peroxyrédoxine-6 (Prdx6) sur un modèle d'ischémie/reperfusion. Comme la glutathion peroxydase (GSHPx) et la catalase, la Prdx6 est capable de neutraliser le peroxyde d'hydrogène et les hydroperoxydes organiques. Ces propriétés scavenger de la catalase et de la GSHPx jouent un rôle majeur dans la protection du tissu cardiaque soumis à un processus d'ischémie/reperfusion, en neutralisant les H2O2 et les hydroperoxydes formés dans ces conditions pathologiques. Nous avons donc cherché à vérifier si la Prdx6 peut contribuer également à un tel mécanisme de protection et nos résultats montrent que le déficit en Prdx6, chez la souris, ne peut être compensé par l'activité catalase ou l'activité GSHPx et suggère donc que cette enzyme joue un rôle non redondant avec les autres systèmes antioxydants cellulaires. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons tenté de préciser le rôle potentiel de la glutarédoxine-2 (Glrx2) dans les conditions d'ischémie/reperfusion cardiaque. On sait en effet que la Glrx2 mitonchondriale joue un rôle important de régulateur redox dans de nombreux organes des mammifères, en particulier le coeur. Nous avons donc testé l'effet d'une surexpression myocardique de Glrx2 sur l'incidence de l'apoptose et de la nécrose au cours de l'ischémie et de la reperfusion. Sur des préparations de coeurs isolés de souris Glrx2 transgéniques soumis à une période de 30 minutes d'ischémie globale, suivie de 2 heures de reperfusion (modèle du coeur travaillant). Comparés à des coeurs d'animaux de souche sauvage, les coeurs des souris transgéniques Glrx2 maintenaient une fonction contractile significativement meilleure et présentaient une taille d'infarctus réduite ainsi que des phénomènes d'apoptose limités. La surexpression de Glrx2 entraînait également une diminution de la fuite de cardiolipine mitochondriale, une diminution de l'activité des espèces réactives dérivées de l'oxygène et une préservation du rapport glutathion réduit / glutathion oxydé. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié les effets d'une thérapie génique PR39 chez la souris. PR39 est un peptide pro-angiogénique qui a déjà été impliqué en pathologie cardiaque. Dans cette étude, des souris mâles C57B1/J6 subissaient une injection intracardiaque d'une suspension d'adénovirus : codant PR39 (PR39), ou contruit dominant négatif FGFR1 (FGFR1-dn), ou vecteur vide (EV), ou PR39 plus un plasmide codant un construit dominant négatif HIF-1 (PR39 + HIF-1-dn). Une semaine plus tard, les coeursétaient soumis à 20 min d'ischémie et 2 heures de reperfusion ex vivo. Dans ces conditions, l'hémodynamique cardiaque restait inchangée dans les coeurs PR39, alors qu'elle se détériorait significativement dans les autres groupes. La cotransfection d'HIF-1-dn avec PR39 abolissait totalement cet effet cardioprotecteur. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons étudié la contribution d'un traitement à la dexamethazone sur la récupération post-ischémique de la fonction cardiaque et sur le développement des troubles du rythme de reperfusion. Dans cette étude conduite sur des coeurs isolés de rats, le prétraitement dexamethazone réduit significativement l'incidence de la fibrillation ventriculaire. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de la libération du cytochrome-C est impliquée dans la cardioprotection par la dexaméthazone.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative fatale, causée par l’expansion des répétitions CAG du gène de Huntingtine. La longueur de l’expansion est instable et proportionnelle à la gravité de la maladie. L’instabilité varie selon les tissus, p.ex. le striatum est très instable et dégénère, alors que le cervelet a une instabilité limitée et est épargné par la maladie. Nous avons étudié le rôle des lésions oxydantes et du mécanisme de réparation par excision de base (BER) dans la sélectivité tissulaire de l'instabilité dans ces deux tissus de souris R6/1. Le niveau des lésions était similaire dans ces tissus, alors que les niveaux et les activités des principales protéines BER étaient globalement diminués dans le striatum. L’efficacité de réparation dépendait de la stoechiométrie de BER, la position de la lésion et la séquence d’ADN. Nos résultats suggèrent une faible coopération entre les activités BER associée à la spécificité tissulaire de l’instabilité de la MH. / Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative fatal disease caused by the expansion of CAG repeats in the Huntingtin gene. The expansion length is unstable and proportional to the disease severity. The instability affects differently several tissues, among which the striatum that shows a high instability and degenerates, whereas the cerebellum that shows limited instability is spared from the disease. We addressed the role of oxidative lesions and Base Excision Repair (BER) in the tissue-selectivity of the instability in striatum and cerebellum of R6/1 mouse model. Interestingly, we observed a similar level of oxidative lesions at both tissues. Levels and activities of main BER proteins were globally decreased in striatum relative to cerebellum. Moreover we found that repair outcome is dependent upon BER stoichiometries, lesion location and sequence. Our results suggest a poor cooperation between BER activities that could underlie tissue-specificity of somatic instability in HD.

A l'heure actuelle, des méthodes innovatrices complémentaires à l'histopathologie pour le diagnostic de cancer sont en voie de développement. Dans cette perspective, une approche biophotonique telle la micro-imagerie spectrale infrarouge représente une méthode candidate capable de fournir une empreinte biochimique des cellules et des tissus sans étape de marquage. Par conséquent, un nouveau concept d'histopathologie spectrale infrarouge des tissus du côlon a été mis en œuvre afin d'identifier les signatures spectrales spécifiques des structures histologiques du côlon, et d'exploiter ces signatures afin de développer un modèle de prédiction comprenant des marqueurs potentiels pour le diagnostic du cancer du côlon de manière rapide et automatisée. Pour cela, les images infrarouges de différents échantillons coliques (adénocarcinome modérément différencié et non-tumorale) ont été acquises en utilisant un système d'imagerie infrarouge. Un déparaffinage mathématique a été réalisé sur les images spectrales en utilisant l'algorithme « extended multiplicative signal correction » (EMSC). Les données spectrales ont été soumises à une analyse de clustering, afin d'identifier les signatures spectrales spécifiques des tissus du côlon. Ces signatures ont été utilisées pour développer un modèle de prédiction robuste qui a été appliqué sur des échantillons des tissus du côlon inconnus pour l'identification histopathologique. Le modèle de prédiction, a non seulement identifié d'une part les tissus tumoraux inconnus avec une sensibilité de 100%, mais aussi d'autre part des caractéristiques importantes associées à la tumeur telles que le tumor budding et l'association de la tumeur et du stroma. La micro-imagerie spectrale infrarouge en conjonction avec l'analyse statistique multivariée, constituant une approche non destructive et ne nécessitant aucun marquage, démontre le potentiel de cette méthode comme outil complémentaire à l'histopathologie classique pour un diagnostic de cancer automatisé et objectif. / Innovative cancer diagnostic methods complementary to the gold standard histopathology are the need of the hour. In this perspective, the biophotonic approach of infrared spectral micro-imaging is one of the candidate methods capable of providing a biochemical fingerprint of cells and tissues in a label-free manner. Hence, a novel concept of infrared spectral histopathology of colonic tissues has been implemented in order to identify spectral signatures specific of colon histological structures, and to exploit these signatures to develop a prediction model comprising potential diagnostic markers for rapid and automated colon cancer diagnosis. For this, infrared images of colonic samples (moderately differentiated adenocarcinoma and non-tumoral) were acquired using an infrared imaging system. A mathematical deparaffinization was carried out on the spectral images using a modified Extended Multiplicative Signal Correction (EMSC) algorithm. The spectral data was subjected to clustering analysis in order to identify spectral signatures specific of colonic tissues. These signatures were used to develop a robust prediction model which was applied on unknown colonic tissue samples for histopathological identification. The prediction model not only identified the unknown tumoral tissues with 100 % sensitivity, but also some important tumor associated features such as tumor budding and tumor stroma association. Infrared spectral micro-imaging in conjunction with multivariate statistical analysis constituting a non-destructive and label-free approach, demonstrates the potential as a novel complementary tool to conventional histopathology for an automated and objective cancer diagnosis.

Abstract : 5-Methylcytosine is an epigenetic mark, which can be oxidized to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in DNA by ten-eleven translocation (TET) oxygenases. It is an initial step in the demethylation of 5mC. Levels of 5hmC is relatively high in the brain compared to other organs, but these levels are known to be significantly reduced during the development of a brain tumor, especially in glioblastoma multiforme (GBM). However, no known mechanisms may fully explain this abnormality. The objectives of my project were to (1) understand the implications of the demethylation pathway mediated by TET, and (2) gain a deeper insight in the epigenetic make-up of brain tumors. (1) U87 cells were incubated with 5mC, 5hmC, 5-formylcytosine (5fC) or co-incubated of 5hmC with 3,4,5,6-tetrahydro-2’-deoxyuridine (dTHU) over a timeline of 0, 24, 48 and 96 hours. (2) 130 brain tumors (GBM= 79; grade II/III= 51) were obtained directly from surgery and immediately suspended in DNA extraction buffer. Both cell samples and tumor tissues underwent DNA extraction and DNA digestion protocols. The percent per cytosine (%/C) was obtained by quantification of 5mC, 5hmC, 5fC, 5-hydroxymethyluracil (5hmU) and 5formyluracil (5fU) using LC-MS/MS. (1) Cellular incubations showed that it is possible to increase levels of 5hmC in DNA, but also a slight increase in 5mC levels throughout the experiment. 5HmC levels dramatically increased by 1.9-fold after 96h. On the other hand, no increase was observed in 5fC levels. Both 5hmC and 5fC incubations were accompanied by high increases in 5hmU and 5fU levels respectively. The addition of dTHU to the 5hmC incubation decreased 5hmU incorporation by 65%. (2) The average levels of 5mC, 5hmC and 5fC, in brain tumors, were 4.0, 0.15 and 0.021 %/C respectively. 5HmU and 5fU levels were present at comparable levels of 5hmC and 5fC. Levels of 5hmC, 5hmU and 5fU were significantly lower in the DNA of GBM specimens. There was a strong correlation between 5mC with 5hmC and 5fC in GBM, but this was absent in low grade tumors. The presence of 5hmU and 5fU in brain tumor and the increase in their levels during cell incubations indicate a deamination activity in these cancerous cells, which may impinge on the cellular levels of 5hmC, in particular. Furthermore, upon the incubations with 5hmC, downstream levels of 5fC did not increase suggesting a TET malfunction. TET activity is maintained in GBMs, but impaired in low grade tumors due to isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) mutations. Therefore, in brain tumors, a strong deamination activity and TET impairment may lead to epigenetic reduction of 5hmC. / Résumé : 5Mtéthylcytosine (5mC) est une marque épigénétique qui peut être oxydée en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) par ten-eleven translocation (TET) oxygénases. Ceci amène à l’étape initiale de la déméthylation de 5mC. Le niveau de 5hmC est plus élevé dans le cerveau par rapport aux autres organes. Par contre, ce niveau a une réduction marquante au cours du développement d’une tumeur cérébrale, notamment le glioblastome multiforme (GBM). Toutefois, il n’y a aucun mécanisme connu pour expliquer cette anomalie. Les objectifs de ce projet étaient de (1) discerner l’implication de la voie de déméthylation obtenu par médiation de TET et (2) d’avoir une compréhension plus profonde de la constitution épigénétique des tumeurs cérébraux. (1) Des cellules U87 ont été incubées avec 5mC, 5hmC, 5-fomylcytosine (5fC) et une co-incubation de 5hmC avec 3,4,5,6-tétrahydro-2’-déoxyuridine (dTHU). Les échantillons ont été récoltés à 0, 24, 48, 96 heures. (2) 130 tumeurs cérébraux (GBM = 79; grade II/III = 51) étaient obtenus directement de chirurgie et mise en suspension dans un tampon d’extraction d’ADN le jour même. Les échantillons d’U87 et de tissu tumoral ont subi les protocoles d’extraction et de digestion d’ADN. Le pourcentage par cytosine (%/C) était calculé par la quantification de 5mC, 5hmC, 5fC, 5-hydroxyméthyluracile (5hmU) et 5-formyluracile (5fU) en utilisant LC-MS/MS. (1) Les incubations d’U87 ont démontrées la possibilité augmenter les niveaux génomique de 5hmC, mais aussi une légère augmentation des niveaux de 5mC. Les niveaux de 5hmC ont accru de 1.9 fois après 96hrs. Par contre, aucune variation n’a été observée dans les niveaux de 5fC. Les incubations de 5hmC et 5fC ont été accompagnées par une élévation des niveaux de 5hmU et 5fU respectivement. L’addition de dTHU avec 5hmC avait diminué l’incorporation de 5hmU par 65%. (2) Dans les tumeurs cérébraux, les niveaux moyens de 5mC, 5hmC et 5fC étaient de 4.0, 0.15 et 0.021%/C respectivement. Les quantités de 5hmU et 5fU étaient grandement plus faible dans le GBMs que dans les tumeurs de bas grades. La présence de 5hmU et 5fU dans les tumeurs et leur augmentation durant l’incubation des U87 indiquent une activité de désamination, qui peut, en particulier, entraver les niveaux de 5hmC. En outre, malgré l’incubation avec 5mC, les niveaux de 5hmC et 5fC n’ont pas augmentés suggérant un dysfonctionnement de TET. L’activité de TET est maintenue dans GBM, mais altérée dans les tumeurs de bas grades à cause de mutation isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1). Par conséquent, la forte activité de désamination et la déficience en TET peuvent conduire à une réduction épigénétique.

Chez les patients avec maladies neuromusculaires (MNM) ou lésions médullaires, les modifications musculaires et squelettiques perturbent le mécanisme de toux. Les in-exsufflations mécaniques (IE-M) et les hyper-insufflations (H-I) constituent une aide instrumentale pour avoir une toux plus efficace. En France, ces dispositifs médicaux (DM) sont remboursés via des forfaits de location avec prestations de services. Cette thèse a pour objectif d'étudier le bénéfice clinique des IE-M et H-I par l'évaluation : 1) du niveau de preuve disponible via une revue systématique, 2) de leurs modalités de remboursement en France, via la constitution d'un groupe de travail, puis à l'international, via une enquête auprès du réseau international des agences d'évaluation, et, 3) des populations éligibles à ces DM via l'exploitation des bases administratives. Notre revue systématique souligne l'absence de donnée fiable disponible sur les IE-M utilisées chez les patients avec MNM. Elle rend compte de la particularité française d'utiliser des H-I. Malgré le faible niveau de preuves, le contraste avec la pratique des professionnels de santé qui considèrent ces DM efficaces et souhaitent le maintien du remboursement, peut s'expliquer par le peu d'alternatives disponibles et la possibilité d'utiliser ces DM non invasifs à domicile. Il s'agit de la seule évaluation de ces DM menée par une agence. La population éligible aux IE-M et H-I a été estimée à 3 100 par an. Ce travail encourage d'autres recherches pour assurer le meilleur traitement pour les patients comme les essais contrôlés randomisés (bien que difficiles en population rare) ou d'explorer d'autres modèles (essais randomisés par groupes) / Patients with neuromuscular disease (NMD) or spinal cord injury suffered from muscle and skeletal changes which impair cough mechanism. Mechanical in-exsufflations (MI-E) and Intermittent Positive Pressure Breathing (IPPB) are instrumental methods used for having a more effective cough. In France, theses medical devices (MD) are available to rent on a weekly fee schedule including associated services.This thesis aimed to study the clinical benefit of MI-E and IPPB by assessing: 1) the level of evidence available through a systematic review, 2) reimbursement arrangements in France, through the set-up of a multidisciplinary working group, and then internationally, through a survey of the International Network of Agencies for Health Technology Assessment, and, 3) the patient population treated with these MD through public databases’ queries.Our systematic review points lack of reliable data available on the use of MI-E in patients with NMD. It highlights the French particularity of using IPPB. The scientific evidence does not support the use of these MD but healthcare professionals are faced with the reality of medical practice. They consider these MD effective and want to keep their refund. This can be explained by the few available alternatives and the home-used possibility of these non-invasive MD. This is the only assessment of these MD conducted by an agency. The patient population treated with MI-E and IPPB has been estimated at 3 100 per year.This work stresses the need for further research to ensure best treatment for the patients such as randomized controlled trials (although difficult in a rare population) or explore other designs (cluster randomized trials).

Les paradigmes expérimentaux de l'initiation de la marche (IM) et du rattrapage de l'équilibre (RE) consécutif à une chute-avant ont été choisis pour identifier les adaptations motrices éventuelles chez les enfants souffrant de lésions cérébrales (PC) bilatérales et unilatérales vs. les enfants avec un développement normal (DN). Les enfants PC et DN étaient âgés entre 5 et 16 ans. Les enfants PC avaient une marche autonome sans aide technique. Les résultats montraient que, dans l'IM, les différents groupes d'enfants présentent des patterns biomécaniques et d'activités EMG comparables lorsque l'appui est sain. Plus particulièrement, la présence d'un freinage de la chute pendant la phase pendulaire, qui est l'indice qui caractérise la maturation du processus de la marche, chez les plus jeunes PC indique l'absence de retard. Lorsque l'appui est sur le côté lésé, le freinage est absent voire faible. Cette absence de freinage peut être imputée à la modification de l'appui en équin. De même, les tracés biomécaniques et EMG dans RE montraient des patterns comparables entre les différents groupes d'enfants. Toutefois une différence remarquable peut être distinguée par rapport à l'activité EMG des muscles fléchisseurs plantaires et dorsaux des adultes. Chez les adultes, la chute provoque une réponse précoce bilatérale des Soleus accompagnée parallèlement d'une activité de faible amplitude des TA. Chez les enfants, les TA montraient une importante bouffée EMG en même temps que la bouffée du Soleus. La suppression de cette bouffée précoce lorsque la chute est rapidement arrêtée annihilant l'exécution du pas suggère que les enfants DN et PC déclencheraient en même temps la réaction à la chute et le programme d'initiation du pas. Si les enfants PC pouvaient réalisés les deux tâches motrices, exécution du pas normal et exécution du pas provoqué, c'est semble-t-il grâce à la toxine botulique qui avait permis à l'enfant PC de se mettre debout libre, apprendre à contrôler son équilibre postural et la marche. / Experimental paradigms of gait initiation (GI) and balance recovery (BR) following a forward-fall were chosen to study motor adaptation in cerebral palsy (CP) children as compared to typical development children (TD). Children age ranged between 5 and 16 y.o. PC children walked independently. Results in GI showed that biomechanical and EMG pattern are comparable between the different groups when stance foot was on sound side. More particularly, the presence of fall braking during swing phase, which is a maturation index of gait process, in young CP indicates that there is no delay. When stance foot is on affected side, fall braking is absent that can be explained by equines foot. In BR, biomechanical and EMG traces are comparable between the different groups. However, if compare to adults, there is a striking difference in the EMG patterns. In adults, the fall elicited a bilateral burst of EMG in Soleus muscle, in parallel Tibialis anterior (TA) showed concomitant EMG activity but with lower amplitude. In children, TA showed a burst of EMG activity in parallel to SOL. This TA EMG burst was suppressed whether the fall was arrested annihilating the stepping. This result suggests that children trigger at the time the fall reaction program and the stepping program. If CP children can carry out both motor tasks, normal stepping and provoked stepping, this was thanks to use of botulinum toxin which help children standing up. Then, the mechanism of balance control can operate, and supporting gait acquisition.

La cryoconservation du sperme a des avantages évidents pour l'industrie animale. Cependant, ce processus semble affecter les propriétés du sperme ainsi que son pouvoir fécondant. La présente thèse vise à étudier l'hypothèse que la congélation du sperme a un impact négatif sur son pouvoir fécondant. Cet impact pourrait être dû à des dommages à l'ADN causés par le stress oxydatif qui accompagne la congélation. Il pourrait aussi découler de l'altération d'autres paramètres fonctionnels suite au processus du congélation-décongélation. Le sperme ovin utilisé provenait de cinq béliers de race Dorset, logés au Centre d'expertise en production ovine du Québec (CEPOQ, La Pocatière, Qc, Canada). Le sperme bovin congelé provenait de 14 taureaux ayant un pouvoir fécondant connu par L'Alliance Boviteq (St-Hyacinthe, Qc, Canada). Immédiatement après la décongélation (0 h) et durant 24 h d'incubation dans un milieu similaire au tractus génital femelle, les semences bovines et ovines ont été soumises au SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay) et aux tests d'évaluation de qualité du sperme incluant les paramètres de motilité, de viabilité, l'état physiologique (patron de CTC), la peroxydation lipidiques ainsi que les niveaux cytosoliques du calcium. Le premier objectif a porté sur l'étude des effets de la cryoconservation et de l'incubation dans un milieu similaire au tractus génital femelle sur l'intégrité de l'ADN du sperme. Les résultats montrent une altération de l'intégrité de l'ADN juste après la décongélation et durant l'incubation dans le milieu SOF (synthetic oviductal fluid). Cette altération est plus significative dans la semence congelée, par rapport à la semence fraîche. De tels dommages à l'ADN du sperme ovin pourraient être dus au stress oxydatif. Pour tester cette hypothèse, la stabilité de l'ADN ainsi que la peroxydation lipidique (LPO) ont été évaluées dans le sperme de béliers frais et congelé, traité ou non avec du H2O2. Alors que la congélation n'a pas d'effet sur la LPO, le H202 (150 ou 300 uM) affecte l'intégrité de l'ADN après 24 h d'incubation. Également, et malgré la baisse de la motilité et l'augmentation du pourcentage de spermatozoïdes ayant un patron AR de réaction à l'acrosome à 1 h, ni la LPO ni la viabilité du sperme ont été affectées par le H2O2. Cette LPO était corrélée avec l'instabilité de l'ADN. Ces résultats montrent clairement que la cryoconservation facilite l'instabilité de l'ADN de la semence de bélier. Cet effet est, en partie, dû au stress oxydatif. Concernant les essais avec le sperme bovin, deux expériences ont été menées sur 14 taureaux (1 à 4 éjaculats/taureau) classés en deux groupes de haute ou de faible fertilité in vivo évaluée par le taux de non-retour en chaleurs des vaches inséminées. L'essai 1 portait sur l'étude des corrélations entre la stabilité de l'ADN du sperme du taureau et sa fertilité durant une incubation dans le Talp-BSA à 0 et à 7 h. L'essai 2 a porté sur l'étude des corrélations entre les niveaux cytosoliques de calcium du sperme bovin cryopréservé et la fertilité du taureau in vivo. Les résultats montrent que l'altération de l'ADN était significativement plus élevée chez le groupe de faible fertilité à 0 h. En revanche, les niveaux de calcium cytosolique ont été similaires à 0 h et réduites significativement chez les taureaux les plus fertiles à 7 h d'incubation dans le Talp-BSA. À la lumière de ces résultats, il découle que la réduction de la fertilité du taureau in vivo est due aux dommages à l'ADN du sperme cryoconservé. Également, la cytométrie en flux semble être un outil de choix permettant une analyse objective et rapide de plusieurs paramètres spermatiques d'un grand nombre de spermatozoïdes en même temps. Pour ces raisons, il est recommandé d'utiliser l'analyse de cytométrie en flux (y compris le test de l'intégrité de l'ADN) dans l'industrie de l'insémination artificielle afin d'évaluer la qualité du sperme et sa relation avec la fertilité masculine.

Une lésion de l’hippocampe empêche le conditionnement aversif de trace sans avoir d’effet sur le conditionnement différé. Dans des situations appétitives, la lésion de l'hippocampe n'a pas non plus d'effet sur le conditionnement différé. Il y a, toutefois, peu de données sur le conditionnement appétitif de trace, mises à part les observations dans le mouvement conditionné de la mâchoire chez le lapin qui portent à croire que l’hippocampe y joue un rôle essentiel. Ce mémoire vise donc à faire avancer les connaissances sur la fonction de l’hippocampe dans le conditionnement appétitif de trace. Des rats normaux et des rats avec une lésion de l’hippocampe sont testés dans des conditionnements appétitifs différé et de trace de la réponse de lapement. Les résultats indiquent que l’apprentissage est plus rapide dans le conditionnement différé que de trace et qu’aucune différence n’est observée entre les groupes lésés et non lésés, peu importe que le conditionnement soit différé ou de trace. La participation de l’hippocampe n’est donc pas essentielle dans ce type conditionnement appétitif de trace, contrairement à ce qui généralement observé dans des conditionnements aversifs de trace. / Several studies that used aversive conditioning indicated that the hippocampus is not essential for the acquisition of the conditioned response in the delay paradigm whereas in the trace paradigm, hippocampal lesions impair the acquisition. Experiments with appetitive delay conditioning corroborate findings from aversive delay conditioning. No study has examined appetitive trace conditioning in hippocampectomized rats. Further investigations on the role ofthe hippocampus in appetitive and aversive conditioning are then needed which is the issue addressed in this master thesis. Two experiments examined appetitive delay and trace conditioning of the licking response in normal rats and in rats with NMDA lesions of the hippocampus or sham-operated rats. Acquisition in lesioned rats did not differ from that ofcontrol rats either on delay or on trace conditioning. These results differ from those in aversivetrace conditioning and suggest that the neural mechanisms underlying appetitive and aversive trace conditioning might be different.

Le modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie chez le rat prédit qu'une lésion néonatale de l'hippocampe ventral (HV) entraîne, uniquement au terme de la maturité cérébrale, diverses perturbations fonctionnelles du cortex pré frontal (CPF). Toutefois, peu d'études ont investigué le développement des fonctions cognitives associées au CPF et à l'hippocampe qui représente, selon certains auteurs, la pierre angulaire de la symptomatologie de la schizophrénie. Cette thèse examine les effets d'une lésion néonatale bilatérale de l'HV sur l'intégrité de diverses fonctions cognitives associées au CPF et à l'hippocampe chez le rat. Cinq expériences comparent, à différents stades du développement cérébral, la performance de rats ayant subi une lésion néonatale excitotoxique de l'HV à celle de rats ayant reçu une lésion simulée dans une série de paradigmes cognitifs et comportementaux. Une première expérience (Chapitre 2) évalue la mémoire de travail aux stades de développement juvénile et adulte à l'aide de tâches d'alternance spatiale différée et d'apprentissage de discrimination conditionnée comportant des délais variables entre la présentation d'un stimulus et la production de la réponse. Dans les deux paradigmes, les rats lésés à l'HV démontrent un déficit indépendant des délais qui témoigne d'un mauvais fonctionnement du CPF, lequel persiste du stade de développement juvénile jusqu'à l'âge adulte. Une seconde série de trois expériences (Chapitre 3) examine l'effet de la lésion néonatale sur l'alternance spatiale différée, l'alternance spontanée et la motivation. Les données révèlent, dès le sevrage, des déficits de mémoire de travail qui ne sont pas dus à une perturbation des comportements exploratoires ou de motivation. Une dernière expérience (Chapitre 4) mesure, au stade juvénile de développement, la flexibilité comportementale à l'aide de tâches de changement de lieu et de discrimination perceptive ainsi que la densité des épines dendritiques des neurones

Environ 10 % des patients se présentant à l'urgence pour traumatisme cranio-cérébral léger (TCCL) ont un saignement intracrânien à l'imagerie cérébrale, soit un TCCL complexe et 3,5 % de ceux-ci nécessitent ultimement une intervention neurochirurgicale. L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande tout de même le transfert en centre de neuro-traumatologie d'une forte proportion de patients présentant un TCCL complexe. Il est reconnu que cette pratique mène potentiellement à un surtriage et une utilisation sous-optimale des ressources hospitalières. En 2018, un outil d'aide à la décision clinique, nommé *updated Brain Injury Guidelines (uBIG)*, a été développé pour guider la prise en charge des patients présentant un traumatisme cranio-cérébral léger à modéré complexe. L'objectif principal de cette étude est de valider et de raffiner les critères uBIG chez la population de TCCL complexe se présentant à l'urgence. Une étude de cohorte rétrospective a été réalisée dans trois centres de neuro-traumatologie au Québec. Des analyses de sensibilité et de spécificité des critères uBIG pour prédire le besoin de transfert inter-hospitalier ont été réalisées afin de valider respectivement leur sécurité et leur efficacité. Des modèles de raffinement des critères uBIG ont été développés et ont été soumis aux mêmes analyses que le modèle uBIG original. Au total, 477 patients ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 8,4 % ont nécessité une intervention neurochirurgicale et 3 % sont décédés des suites du TCCL complexe. Cela se traduit par une sensibilité de 100 % (IC à 95 % : 93,2 - 100 %) et une spécificité de 9,4 % (IC à 95 % : 6,8 - 12,6 %) pour prédire le besoin d'un transfert inter-hospitalier. Onze modèles de raffinement ont été créés. Parmi ceux-ci, un modèle préservait une excellente sécurité avec une sensibilité identique de 100 % (IC à 95 : 93 - 100 %) et une spécificité améliorée à 21 % (IC à 95 % : 17 - 25 %). L'utilisation des critères uBIG pour la prise en charge des TCCL complexes mènerait à une utilisation plus efficace des ressources humaines et hospitalières, tel que la réduction du nombre de transerts inter-hospitaliers. Cependant, la faible spécificité de celle-ci limiterait son application. Un de nos modèles de raffinement des critères uBIG augmente significativement sa spécificité tout en préservant son excellente sensibilité. / Approximately 10 % of patients with mild traumatic brain injury (mTBI) have intracranial bleeding on brain imaging, a complicated mTBI, and 3.5 % eventually require neurosurgical intervention. Despite this, The *Institut national d’excellence en santé et en services sociaux* (INESSS) still warrants transfer to a neurotrauma center for a high proportion of complicated mTBIs. It is widely accepted that this practice may lead to an overtriage and to a suboptimal use of hospital resources. In 2018, a clinical decision tool named updated Brain Injury Guidelines (uBIG) was developed to guide care for complicated mild to moderate traumatic brain injuries. The primary aim of this study is to validate the safety and efficacy of the updated Brain Injury Guidelines for use in the complicated mTBI population presenting to the emergency department. We performed a retrospective cohort study in three level 1 trauma centers in the province of Quebec. Sensitivity and specificity analysis of the uBIG to predict the need for interhospital transfer were conducted to validate respectively their safety and efficacy. Refinement models were created and were subjected to the same analyses as the original uBIG model. A total of 477 patients were included in the study, of whom 8.4 % received neurosurgical intervention and 3 % died as a result of their mTBI. This translates to a sensitivity of 100 % (95 % CI: 93.2 - 100 %) and a specificity of 9.4 % (95 % CI : 6.8 % - 12.6 %) to predict need for interhospital transfer. Eleven refinement models were created. Among these models, one preserved an excellent safety of 100 % (95 % CI : 93 - 100) while its specificity was improved to 21 % (95 % CI : 17 - 25 %). The application of uBIG for the management of complicated mTBIs would lead to a more effective utilization of hospital resources. However, its low specificity would limit its application. One of our refinements uBIG models would significantly improve its specificity while maintaining its excellent sensitivity.