O presente estudo investigou o efeito da lesão imunotóxica colinérgica específica do núcleo septal medial sobre o comportamento exploratório de ratos no labirinto em cruz elevado, em um paradigma teste-reteste, com analise minuto a minuto da primeira sessão. Uma análise bioquímica detectou uma diminuição da atividade da acetilcolinesterase no hipocampo, septo e córtex dos animais lesados com a toxina IgG-192 saporin (475 ng/µl) mas não nos animais com lesão fictícia ou nos controle. Não se encontraram diferenças significativas entre os grupos quanto aos comportamentos associados com a atividade locomotora (entradas nos braços fechados, entradas totais e distância percorrida), nem aos associados com a ansiedade (freqüência de entradas e tempo gasto nos braços abertos) nem tampouco os outros comportamentos analisados (esticar-se, levantar-se, mergulhar a cabeça e limpar-se), quando consideradas as sessões individualmente. Na comparação entre primeira e segunda sessões, os animais do grupo lesado não diminuíram a atividade exploratória durante a segunda sessão ao contrário dos animais dos grupos controle e de lesão fictícia. Um efeito semelhante foi observado nos comportamentos associados com a ansiedade e nos outros comportamentos registrados. Finalmente, uma análise minuto a minuto mostrou uma queda significativa ao longo da primeira sessão nas medidas de atividade locomotora, nos comportamentos associados com a ansiedade e nos outros comportamentos, nos animais dos grupos controle e com lesão fictícia, mas não nos animais lesados. Os resultados indicam um papel modulador da via colinérgica septo-hipocampal na atividade exploratória e nos processos de armazenamento e recuperação de informação, mas não na modulação da ansiedade, tal como avaliada no labirinto em cruz elevado. / The effect of a specific immunotoxic cholinergic lesion of the septal nucleus on exploratory behavior displayed by rats in the elevated plus maze was investigated. A five-minute test-retest approach with minute by minute analysis of the first session was used. Biochemical analyses detected a decrease in cholinesterase activity in the hippocampus, septum and cortex of animals lesioned with IgG-192 saporin (475 ng/µl) when compared with controls or sham lesioned animals. No statistical differences were found between groups in terms of behaviors associated with either locomotive activity (closed arms entries, total entries and distance percorred), anxiety (entries and time spent in the open arms) or the other behaviors recorded (stretching, rearing, head dipping and grooming). Lesioned animals did not decrease their exploratory activity in the second session as did controls and sham lesioned animals. The same was true for behaviors associated with anxiety. The minute by minute analysis showed a significant drop in exploratory as well as in anxiety associated behaviors along the first session. Results indicated a modulatory role for the cholinergic septo-hippocampal pathway in exploratory activity and its relation with storage and retrieval information processes but not for the modulation of anxiety as measured in the elevated pluz-maze.

O Sistema Neural Histaminérgico tem importante papel na memória emocional, ansiedade e medo, processos com mediação pela amídala. O presente estudo investigou os efeitos da histamina (HA) microinjetada na amídala préexposição/teste de aquisição e/ou pré-reexposição/teste de retenção sobre os comportamentos de camundongos submetidos ao Labirinto em Cruz Elevado (LCE) ou à caixa de Esquiva Inibitória (EI). Para tanto, os animais passaram por cirurgia para implantação bilateral de cânulas-guia 1 mm acima da amídala. Após recuperação, eles receberam infusões centrais bilaterais pré-testes (LCE) ou pré-sessões (EI) de salina (SAL) ou HA nas doses de 0,1; 0,5 e 1,0 g em volume de 0,1 l. Os testes no LCE consistiram na exposição dos camundongos ao aparato (T1) e, após 24 h, na sua reexposição (T2). O número de entradas e tempo total nos braços abertos e suas porcentagens (EBA, TBA, %EBA, %TBA, respectivamente) em T1 foram considerados medidas para inferir ansiedade e em T2 para inferência da memória. As sessões na caixa de EI se iniciaram com a habituação. Após 30 min, os camundongos passaram pelo treino 1, com choque nas patas quando da presença do animal no ambiente escuro. Depois de 2 min, houve o treino 2 e, após 24 h, o teste de retenção com ausência de choque. As latências de transição em direção ao ambiente escuro foram registradas. Ao final, para cada modelo experimental e dose, quatro grupos foram formados: SAL-SAL, SALHA, HA-SAL e HA-HA. A análise estatística incluiu a ANOVA de duas vias e teste post hoc de Duncan. Para distribuições não homogêneas foram utilizados os testes de Kruskal-Wallis e Wilcoxon. O nível de significância adotado foi p0,05. No LCE, houve uma diminuição da %EBA e %TBA durante T2 em relação a T1 para todos os grupos tratados. Na comparação entre grupos em T1, a exploração dos braços abertos não mostrou alterações significativas, indicando que não houve alteração sobre o estado de ansiedade. Na caixa de EI, não houve aumento na latência de transição durante o teste de retenção para os grupos SAL-HA das doses de 0,5 e 1,0 g, em relação aos treinos 1 e 2; porém, no grupo HA-HA essa latência apresentou-se elevada. Para o LCE, houve ausência de efeito da HA intra-amídala sobre a memória emocional. Para a tarefa de EI, a HA nas doses de 0,5 e 1,0 g induziu prejuízo da evocação da memória emocional mediada pela amídala e evocação estado-dependente para os animais tratados com HA nos dois dias de sessões. / There is evidence that histamine (HA) modulates learning and memory in different types of behavioral tasks, but the exact course of modulation and its mechanisms are controversial. Well known that the amygdala plays an importante role in modulation of emotions. That is able to influence mnemonic processes. The goal of this research was to compare HA microinjected into the amygdala of mice subjected to elevated plus-maze (EPM) or inhibitory avoidance task (IAT) in effects on anxiety-related behavior and emotional memory. For this purpose, male Swiss mice, weighing from 25 and 35g, were bilaterally implanted with guide cannulas. The recovery took from three to five days after surgery, then behavioral tests in the EPM or IAT were performed on two consecutive days. In the first experiment, the animals received microinjections before Trial 1 of salina (SAL) or HA in the amygdala (0.1; 0.5 and 1.0 g by 0.1 l/side volume) and were exposed to EPM for 5 min. 24h later the same protocol was repeated (Trial 2). The second experiment consisted of four sessions in the IAT: Habituation, Training 1 and 2 (interval of 2min between the two; footshock; 0.5mA/3sec) and Test (24h later; without footshock). Mice were microinjected before Training 1 and Test with SAL or HA at the same dose mentioned. The animals were assigned into four groups for each experiment: SAL-SAL, SAL-HA, HA-SAL and HA-HA. The data was analyzed using two-way ANOVA and Duncans tests to the homogeneous data, and Kruskal-Wallis and Wilcoxon to the inhomogeneous distributions. For the tests in the EPM, the percentage of open arm entries (%OAE) were reduced in Trial 2 relative to Trial 1 for SAL-HA and HA-SAL and the percentage of time spent in the open arms (%OAT) also decreased in all groups at the doses of 0.5 and 1.0 g. No significant changes were observed in that measures in Trial 1 compared all groups, an EPM index of anxiety. For the sessions in the IAT, the step-through latency increased in SAL-SAL, HA-SAL and HA-HA on the test day relative to training day, and no statistical differences were observed to SAL-HA group. The latency were increased whith HA infusions pre-trial and pré-test as a condition. Based on our results, the HA intra-amygdala of mice at the doses studied is not involved on the anxiety-like behaviors and mnemonic process in the EPM, but impairs the emotional memory retrieval in the IAT at the doses of 0.5 and 1.0 g. HA intra-amygdala also induces state-dependent emotional memory in those doses for HA-HA group. We suggest that HA is distinctly involved at pathways that mediates anxiety and fear.

O comportamento exploratório do rato é caraterizado pela preferência por ambientes escuros e pela tendência a permanecer na proximidade de paredes verticais (tigmotatismo). Quando permitida a exploração espontânea de um labirinto em cruz elevado o rato exibe um menor número de visitas aos braços abertos e um menor tempo de permanência nos mesmos. Contudo, essa situação pode ser revertida pela administração de fármacos ansiolíticos. Embora utilizado amplamente no estudo do medo e da ansiedade, ainda não está muito claro qual ou quais são os estímulos aversivos que induzem a esquiva dos braços abertos. O presente trabalho estudou o papel da luminosidade e do tigmotatismo(mediado pelas vibrissas mistaciais) no comportamento exploratório do rato no labirinto em cruz elevado. Para tal fim, essas vibrissas foram removidas de forma aguda (5 minutos antes dos testes) ou crônica: dias (8, 14 e 25; corte diário) antes do teste ou no dia do nascimento e os ratos foram submetidos ao teste do labirinto em cruz elevado sob condições de claridade (150 Lux) e de obscuridade (2 Lux). Os resultados mostraram que na obscuridade os ratos com remoção das vibrissas entram mais e permanecem por mais tempo nos braços abertos, quando comparados tanto com os ratos com vibrissas intactas quanto com ratos com remoções equivalentes das vibrissas mas testados na claridade. Esses resultados sugerem um possível efeito de tipo ansiolítico causado pela remoção das vibrissas somada à falta de luz. O aumento da exploração dos braços abertos poderia dever-se à ausência conjunta de informações provenientes dos dois sistemas sensoriais (visual e tátil das vibrissas). Porém, a ausência de apenas a informação tátil das vibrissas ou de apenas a visual não aumentam a exploração. Estudos posteriores devem ser realizados com o objetivo de conhecer os mecanismos neuroniais envolvidos. / Exploratory behavior in the rat is characterized by a preference for dark environments and by a trend to remain close to vertical surfaces(thigmotaxis). When allowed to freely explore an elevated plus-maze a rat will exhibit a smaller number of entries into the open arms and a smaller time spent in them. This characteristic pattern of behavior can be reverted by the administration of anxiolytic drugs. Although broadly used in the study of fear and anxiety, it still remains unclear what or which are the aversive stimuli that induce the avoidance from the open arms. The present study investigated the role of environmental illumination and thigmotaxis (mediated by mistacial vibrissae) in the exploratory behavior of rats submitted to the elevated plus-maze test. To this end, the vibrissae were removed acutely (5 min before testing) or chronically: days (8, 14 or 25; daily cutting) or in the day of birth and the rats were tested in the plus-maze under two environmental conditions, brightness (150 Lux) or darkness (2 Lux). Results showed that in the darkness rats with vibrissae removed entered more and stayed longer in the open arms than rats with intact vibrissae or rats with removed vibrissae tested under brightness. These results suggest a possible anxiolytic-like effect cause by vibrissa removal added to the absence of light. The increase in exploration of the open arms could be due to the effect of the joint absence of information from both sensorial systems (visual and tactile from the vibrissae) an effect that did not happen when information was lacking from just any one system. Further studies should be performed in order to unravel the neuronal mechanisms involved in the phenomenon.

Os campos magnéticos estáticos interferem com o sistema nervoso central lesado, modificando a atividade de diferentes estruturas e recuperando o comportamento afetado pela lesão. Esse trabalho tem por objetivo investigar os efeitos dos polos magnéticos em ratos Wistar saudáveis e as repercussões comportamentais no Labirinto em Cruz Elevado (LCE) induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) e por Alprazolam (ALP) sob o efeito da estimulação magnética. EXPERIMENTO I - Foram utilizados 107 ratos albinos Wistar, machos, pesando entre 270 - 300g. Após quatro dias da implantação de um magneto (3200 Gauss) no crânio dos animais, esses foram submetidos à avaliação comportamental no LCE. Grupos injetados receberam, via intraperitoneal, 30 mg/kg de PTZ ou salina. Os dados obtidos foram analisados por ANOVA, as significâncias foram evidenciadas pelo pós-teste de Holm Sidak com valor de P significativo<0,05. Observamos diminuição no número de entradas nos braços abertos nos grupos PN, PTZ e SMPTZ em relação ao grupo C, e um aumento nas entradas do grupo PSPTZ sobre os grupos PTZ e SMPTZ (F6, 158= 1,91). Análise etológica revelou um aumento da apresentação do comportamento espreitar nos grupos PTZ, SMPTZ, PNPTZ, PSPTZ (F6, 79= 3,51), diminuição na apresentação dos comportamentos mergulho de cabeça (F6, 79= 2,40) e levantamentos (F6, 79= 17,64) nos grupos PN, PS, PTZ, SMPTZ, PNPTZ e PSPTZ em relação ao C. EXPERIMENTO II - Participaram 79 animais mantidos nas mesmas condições experimentais que no experimento I, injetados com Alprazolam (1mg/kg - intraperitoneal) ou salina. Observamos um aumento no número de entradas nos braços abertos nos grupos ALP e SMALP em relação ao grupo C (F6, 144= 3,53). A porcentagem de entradas nos braços abertos foi maior nos grupos ALP e SMALP em relação ao C (F6, 72= 2,41), e a porcentagem de tempo nos braços abertos foi maior no PNALP, comparado com o C (F6, 72= 3,95). A análise etológica revelou um aumento na frequência dos comportamentos mergulho de cabeça (F6, 72= 10,79) e exploração da extremidade final (F6, 72= 6,00) nos grupos ALP, SMALP e PNALP em relação ao C. Para o comportamento de levantamentos (F6, 72= 4,71) também observamos um aumento da frequência desse comportamento para os grupos ALP, SMALP e PSALP em relação ao C. No experimento I, o polo Sul conseguiu antagonizar o efeito do PTZ, na variável espaço-temporal entradas nos braços abertos, além disso, a estimulação magnética polo Norte, mimetizou o efeito do PTZ. No experimento II, ambos os polos magnéticos antagonizaram o efeito ALP na variável espaço-temporal entradas nos braços abertos. As variáveis etológicas também revelaram um antagonismo da resposta ALP, pelo polo Norte e pelo polo Sul. Dessa maneira, esse trabalho mostra através da análise comportamental no LCE que os campos magnéticos podem interferir de maneira distinta com as modificações no comportamento de ratos injetados com PTZ ou ALP / Static magnetic fields interfere with the injured central nervous system, modifying the activity of different structures and recovering the behavior affected by the lesion. The objective of this study was to investigate the effects of magnetic poles on healthy Wistar rats and the behavioral repercussions of the Penzolenotetrazole (PTZ) and Alprazolam (ALP) induction on the Elevated Plus-Maze (EPM) under the effect of magnetic stimulation. EXPERIMENT I - 107 male Wistar rats weighing between 270 and 300 g were used. After four days of implantation of a magneto (3200 Gauss) in the cranium of the animals, they were submitted to behavioral evaluation in the EPM. Injected groups received intraperitoneally 30 mg / kg of PTZ or saline. The data were analyzed by ANOVA, the significance was evidenced by the Holm Sidak post-hoc with a significant P value <0.05. We observed a decrease in the number of entrance open arms in the PN, PTZ and SMPTZ groups compared to group C, and an increase in the PSPTZ group on PTZ and SMPTZ groups (F6, 158 = 1.91). Ethological analysis showed an increase in the peeking out behavior in the PTZ, SMPTZ, PNPTZ, PSPTZ groups (F6, 79 = 3.51) and a decrease in the performance of the head dipping behavior (F6, 79= 2.40), and of rearing in PS, PTZ, SMPTZ, PNPTZ and PSPTZ in relation to C (F6, 79= 17.64). EXPERIMENT II - Participated 79 animals maintained in the same experimental conditions as in experiment I, injected with Alprazolam (1mg / kg - intraperitoneal) or saline. We observed an increase in the number of entrance into open arms in the ALP and SMALP groups compared to group C (F6, 144 = 3.53). And the percentage of open arms entries was higher in the ALP and SMALP groups than C (F6, 72 = 2.41), and the percentage of open arms time spented was higher in PNALP, compared to C (F6, 72 = 3.95). The ethological analysis revealed an increase in the frequency of head dipping behaviors (F6, 72 = 10.79) and end-arm activity (F6, 72 = 6.00) in the groups ALP, SMALP and PNALP in relation to C. Already for the rearing (F6, 72 = 4.71), we also observed an increase in the frequency of this behavior for the ALP, SMALP and PSALP groups in relation to C. In the experiment I, the South pole was able to antagonize the PTZ effect, as reported for the space-time variable in the open arms, besides the North pole magnetic stimulation, mimics the PTZ effect. In the experiment II, both magnetic poles antagonize the ALP effect in the space-time variable in the open arms. The ethological variables also revealed an antagonism of the ALP response, by the North and South poles. Thus, this work shows through the behavioral analysis in the EPM that the magnetic fields can interfere in a different way with the modifications in the behavior of injected rats with PTZ or ALP

O labirinto em cruz elevado (LCE) é um dos testes de ansiedade mais empregados na atualidade. Uma característica intrigante desse modelo é a abolição dos efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos como resultado de uma única experiência prévia no labirinto. Este fenômeno, chamado “one-trial tolerance” (OTT), tem recebido considerável atenção e dentre as diversas hipóteses sugeridas para explicá-lo, podemos citar uma alteração no estado emocional do animal, perda do conflito motivacional e habituação do comportamento exploratório. A descoberta de que benzodiazepínicos reduzem a atividade de neurônios serotoninérgicos, associada a resultados obtidos em testes de conflito que mostram que antagonistas serotoninérgicos podem causar efeitos ansiolíticos comparáveis aos benzodiazepínicos, levaram à noção de que a serotonina (5-HT) é o principal neurotransmissor envolvido na ansiedade. No entanto, com o uso de outros modelos animais, o envolvimento da 5-HT tem sido questionado, ao mesmo tempo em que outras aminas biogênicas, como a noradrenalina (NA), têm sido implicadas na modulação da ansiedade. Nesse estudo procedemos uma análise etofarmacológica de ratos tratados com o antagonista serotoninérgico cetanserina e os antidepressivos fluoxetina e desipramina submetidos ao teste e reteste no LCE. Esses antidepressivos aumentam os níveis sinápticos de 5-HT e NA, respectivamente. Além disso, foram medidas as concentrações plasmáticas de corticosterona - considerada um índice confiável de medo e estresse - de ratos expostos à sessão única ou repetida no LCE. As drogas administradas antes da reexposição ao labirinto não produziram efeitos ansiolíticos, replicando o fenômeno da OTT comumente associado aos benzodiazepínicos. Por outro lado, a cetanserina administrada antes da primeira sessão produziu um efeito ansiolítico, mas o tratamento subcrônica com fluoxetina e desipramina não alterou o comportamento exploratório dos animais no LCE. Ratos submetidos à sessão única ou repetida no labirinto apresentaram um aumento similar dos níveis plasmáticos de corticosterona, indicando que a reexposição ao LCE apresenta propriedades aversivas e a OTT deve estar mais relacionada à uma alteração no estado emocional do animal do que à habituação do comportamento exploratório. / The elevated plus-maze (EPM) is currently one of the most used test of anxiety. An intriguing feature of this model is the abolition of the anxiolytic effect of benzodiazepines by a single previous experience with the maze. This phenomenon, termed one-trial tolerance (OTT), has received considerable attention and among the several hypotheses suggested to explain it, we can listed a shift in the animal emotional state, lack of motivational conflict and exploratory behavior habituation. The discovery that benzodiazepines reduce the activity of serotonergic neurons, associated with results obtained in conflict tests showing that serotonergic antagonists may cause anxiolitic-like effects comparable to the benzodiazepines, has led to the notion that the serotonin (5-HT) is the most important neurotransmitter involved in the anxiety. Nevertheless, with the use of other animal models, the 5-HT involvement has been questioned, at the same time that other biogenic amines, such as noradrenalin (NA), have been implicated in the anxiety modulation. In this study, we carried out an ethopharmacological analysis of rats under treatment with the serotonergic antagonist ketanserin and the antidepressants fluoxetine and desipramine submitted to the test and retest in the EPM. These antidepressants increase the synaptic levels of 5-HT and NA, respectively. Besides, plasma corticosterone concentrations - considered a reliable index of fear and stress - of rats exposed once or twice to the EPM were measured. The drugs injected before the retest in the EPM did not produce anxiolytic effects, replicating the OTT phenomenon generally associated with the benzodiazepines. On the other hand, ketanserin injected before the first session produced an anxiolytic effect but the subchronic treatment with fluoxetine and desipramine did not change the exploratory behavior of the animals in the EPM. Naive and experienced rats show a similar increase in the plasma corticosterone levels when submitted to the EPM, indicating that the retest to EPM has aversive properties and the OTT may be more related to a change in the emotional state of the animal than to a habituation of the exploratory behavior.

O presente estudo investigou o efeito da lesão imunotóxica colinérgica específica do núcleo septal medial sobre o comportamento exploratório de ratos no labirinto em cruz elevado, em um paradigma teste-reteste, com analise minuto a minuto da primeira sessão. Uma análise bioquímica detectou uma diminuição da atividade da acetilcolinesterase no hipocampo, septo e córtex dos animais lesados com a toxina IgG-192 saporin (475 ng/µl) mas não nos animais com lesão fictícia ou nos controle. Não se encontraram diferenças significativas entre os grupos quanto aos comportamentos associados com a atividade locomotora (entradas nos braços fechados, entradas totais e distância percorrida), nem aos associados com a ansiedade (freqüência de entradas e tempo gasto nos braços abertos) nem tampouco os outros comportamentos analisados (esticar-se, levantar-se, mergulhar a cabeça e limpar-se), quando consideradas as sessões individualmente. Na comparação entre primeira e segunda sessões, os animais do grupo lesado não diminuíram a atividade exploratória durante a segunda sessão ao contrário dos animais dos grupos controle e de lesão fictícia. Um efeito semelhante foi observado nos comportamentos associados com a ansiedade e nos outros comportamentos registrados. Finalmente, uma análise minuto a minuto mostrou uma queda significativa ao longo da primeira sessão nas medidas de atividade locomotora, nos comportamentos associados com a ansiedade e nos outros comportamentos, nos animais dos grupos controle e com lesão fictícia, mas não nos animais lesados. Os resultados indicam um papel modulador da via colinérgica septo-hipocampal na atividade exploratória e nos processos de armazenamento e recuperação de informação, mas não na modulação da ansiedade, tal como avaliada no labirinto em cruz elevado. / The effect of a specific immunotoxic cholinergic lesion of the septal nucleus on exploratory behavior displayed by rats in the elevated plus maze was investigated. A five-minute test-retest approach with minute by minute analysis of the first session was used. Biochemical analyses detected a decrease in cholinesterase activity in the hippocampus, septum and cortex of animals lesioned with IgG-192 saporin (475 ng/µl) when compared with controls or sham lesioned animals. No statistical differences were found between groups in terms of behaviors associated with either locomotive activity (closed arms entries, total entries and distance percorred), anxiety (entries and time spent in the open arms) or the other behaviors recorded (stretching, rearing, head dipping and grooming). Lesioned animals did not decrease their exploratory activity in the second session as did controls and sham lesioned animals. The same was true for behaviors associated with anxiety. The minute by minute analysis showed a significant drop in exploratory as well as in anxiety associated behaviors along the first session. Results indicated a modulatory role for the cholinergic septo-hippocampal pathway in exploratory activity and its relation with storage and retrieval information processes but not for the modulation of anxiety as measured in the elevated pluz-maze.

O labirinto em cruz elevado (LCE) é um dos testes de ansiedade mais empregados na atualidade. Uma característica intrigante desse modelo é a abolição dos efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos como resultado de uma única experiência prévia no labirinto. Este fenômeno, chamado “one-trial tolerance" (OTT), tem recebido considerável atenção e dentre as diversas hipóteses sugeridas para explicá-lo, podemos citar uma alteração no estado emocional do animal, perda do conflito motivacional e habituação do comportamento exploratório. A descoberta de que benzodiazepínicos reduzem a atividade de neurônios serotoninérgicos, associada a resultados obtidos em testes de conflito que mostram que antagonistas serotoninérgicos podem causar efeitos ansiolíticos comparáveis aos benzodiazepínicos, levaram à noção de que a serotonina (5-HT) é o principal neurotransmissor envolvido na ansiedade. No entanto, com o uso de outros modelos animais, o envolvimento da 5-HT tem sido questionado, ao mesmo tempo em que outras aminas biogênicas, como a noradrenalina (NA), têm sido implicadas na modulação da ansiedade. Nesse estudo procedemos uma análise etofarmacológica de ratos tratados com o antagonista serotoninérgico cetanserina e os antidepressivos fluoxetina e desipramina submetidos ao teste e reteste no LCE. Esses antidepressivos aumentam os níveis sinápticos de 5-HT e NA, respectivamente. Além disso, foram medidas as concentrações plasmáticas de corticosterona - considerada um índice confiável de medo e estresse - de ratos expostos à sessão única ou repetida no LCE. As drogas administradas antes da reexposição ao labirinto não produziram efeitos ansiolíticos, replicando o fenômeno da OTT comumente associado aos benzodiazepínicos. Por outro lado, a cetanserina administrada antes da primeira sessão produziu um efeito ansiolítico, mas o tratamento subcrônica com fluoxetina e desipramina não alterou o comportamento exploratório dos animais no LCE. Ratos submetidos à sessão única ou repetida no labirinto apresentaram um aumento similar dos níveis plasmáticos de corticosterona, indicando que a reexposição ao LCE apresenta propriedades aversivas e a OTT deve estar mais relacionada à uma alteração no estado emocional do animal do que à habituação do comportamento exploratório. / The elevated plus-maze (EPM) is currently one of the most used test of anxiety. An intriguing feature of this model is the abolition of the anxiolytic effect of benzodiazepines by a single previous experience with the maze. This phenomenon, termed one-trial tolerance (OTT), has received considerable attention and among the several hypotheses suggested to explain it, we can listed a shift in the animal emotional state, lack of motivational conflict and exploratory behavior habituation. The discovery that benzodiazepines reduce the activity of serotonergic neurons, associated with results obtained in conflict tests showing that serotonergic antagonists may cause anxiolitic-like effects comparable to the benzodiazepines, has led to the notion that the serotonin (5-HT) is the most important neurotransmitter involved in the anxiety. Nevertheless, with the use of other animal models, the 5-HT involvement has been questioned, at the same time that other biogenic amines, such as noradrenalin (NA), have been implicated in the anxiety modulation. In this study, we carried out an ethopharmacological analysis of rats under treatment with the serotonergic antagonist ketanserin and the antidepressants fluoxetine and desipramine submitted to the test and retest in the EPM. These antidepressants increase the synaptic levels of 5-HT and NA, respectively. Besides, plasma corticosterone concentrations - considered a reliable index of fear and stress - of rats exposed once or twice to the EPM were measured. The drugs injected before the retest in the EPM did not produce anxiolytic effects, replicating the OTT phenomenon generally associated with the benzodiazepines. On the other hand, ketanserin injected before the first session produced an anxiolytic effect but the subchronic treatment with fluoxetine and desipramine did not change the exploratory behavior of the animals in the EPM. Naive and experienced rats show a similar increase in the plasma corticosterone levels when submitted to the EPM, indicating that the retest to EPM has aversive properties and the OTT may be more related to a change in the emotional state of the animal than to a habituation of the exploratory behavior.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-12-04T20:41:48Z No. of bitstreams: 1 JoaquimGoncalvesDeAzevedoNeto_DISSERT.pdf: 1209476 bytes, checksum: b176b29c8fe26fd7b3e020bb5279ef38 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-12-07T19:42:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 JoaquimGoncalvesDeAzevedoNeto_DISSERT.pdf: 1209476 bytes, checksum: b176b29c8fe26fd7b3e020bb5279ef38 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-07T19:42:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoaquimGoncalvesDeAzevedoNeto_DISSERT.pdf: 1209476 bytes, checksum: b176b29c8fe26fd7b3e020bb5279ef38 (MD5) Previous issue date: 2017-04-27 / Nociceptina-orfanina FQ (N/OFQ) ? um heptadecapept?deo, que atua como ligante end?geno do receptor NOP. O receptor NOP tem ampla express?o no sistema nervoso e sua ativa??o induz efeitos inibit?rios, causando redu??o da libera??o de neurotransmissores e/ou inibi??o do disparo neuronal, dependendo do s?tio (pr? ou p?s-sin?ptico) no qual ? expresso. Estudos in vivo t?m demonstrado o envolvimento do sistema N/OFQ-receptor NOP na modula??o dos estados emocionais. Este estudo visou avaliar os efeitos do agonista NOP, Ro65-6570, sobre as altera??es comportamentais de camundongos submetidos a uma situa??o de estresse incontrol?vel. Para tanto, foi utilizado o modelo do desamparo aprendido (DA), que emprega eletrochoques, incontrol?veis e imprevis?veis, nas patas dos animais como evento estressor para induzir um fen?tipo do tipo desamparado, que consiste num d?ficit do comportamento de escape do compartimento eletrificado. Nem todos os animais expostos ao DA desenvolvem o fen?tipo do tipo desamparado, logo, dois grupos distintos foram observados: camundongos desamparados e n?o-desamparados. Ap?s a exposi??o ao DA, foram realizados testes para observar as altera??es comportamentais que o estresse causou, como labirinto em cruz elevado (LCE), nata??o for?ada e campo aberto. Foi observado efeito ansiog?nico do DA nos camundongos desamparados, com diminui??o no n?mero de entradas e tempo gasto nos bra?os abertos do LCE, quando comparados aos grupos n?o-desamparados e naive. Ap?s essa etapa, foi avaliada a a??o do diazepam (1 mg/kg, via i.p.) e do agonista NOP, Ro65-6570 (1 mg/kg, via i.p.), no comportamento do tipo ansioso dos animais desamparados, bem como em sua locomo??o. O diazepam foi capaz de reverter o comportamento do tipo ansioso observado no teste do LCE pelos camundongos desamparados, sem preju?zo na locomo??o dos animais. De forma similar, a administra??o de Ro65-6570 tamb?m apresentou efeito ansiol?tico somente nos camundongos desamparados, sem afetar a atividade locomotora. Em conclus?o, este estudo aponta o sistema da N/OFQ-receptor NOP como um alvo terap?utico inovador para o tratamento de transtornos psiqui?tricos relacionados ao estresse. / Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is a heptadecapeptide, acting as an endogenous ligand of the NOP receptor. The NOP receptor has wide expression in the central nervous system and its activation induces inhibitory effects, causing reduction of neurotransmitters release and/or inhibition of neuronal firing, depending on the site (pre or post-synaptic) in which it is expressed. In vivo studies have showed the involvement of the N/OFQ-NOP receptor system in the modulation of emotional states. This study aimed to evaluate the effects of the NOP agonist, Ro65-6570, on the mouse behavioral changes after an uncontrollable stressful situation due to unpredictable electric footshocks. To achieve this aim, the learned helplessness model (LH) was used as a stressor to induce a helpless behavior. Helpless phenotype consists of a deficit in the escape behavior of the electrified compartment. Not all animals exposed to the LH developed the helpless phenotype, and then two distinct groups were observed: helpless and non-helpless mice. After the LH, tests were performed aimed to identify the behavioral changes induced by stress, such as elevated plus maze (EPM), forced swimming and open field. LH exposure induced anxiogenic-like effects in helpless mice. In fact, when compared to non-helpless and naive controls, helpless mice displayed decreased number of entries and time spent in the open arms of the EPM. After then, the effects of diazepam (1 mg/kg, via ip) and the NOP agonist, Ro65-6570 (1 mg/kg, via ip) were assessed in the anxiogenic-like behavior of helpless mice, as well as in spontaneous locomotion. Diazepam was able to reverse the anxiogenic-related behaviors of helpless mice in the EPM, without affecting locomotion. Similarly, the administration of Ro65-6570 induced anxiolytic effects only in helpless mice, without changes in the locomotor activity. In conclusion, this study supports to the N/OFQ-NOP receptor system as an innovative therapeutic target for the treatment of psychiatric disorders related to stress.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-04-28 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Muitos estudos têm mostrado que os ácidos graxos poliinsaturados, especialmente ômega-3 ou n-3, são importantes para a boa saúde e desenvolvimento normal. Tais compostos e seus metabólitos ativos são importantes para a manutenção estrutural e fisiológica do Sistema Nervoso Central durante todo o desenvolvimento, principalmente durante as fases iniciais da vida. Sendo assim, avaliamos os efeitos da suplementação com n-3 em mães e ninhadas submetidas ao procedimento de separação materna longa (SML) do dia pós-natal (dpn) 2 ao 14, por um período de 360 min/dia, que constitui um estresse para ambas as partes. Ratas Wistar prenhes com 10 semanas de idade foram distribuídas em 6 grupos: 1) Controle (CTL) + dieta regular; 2) CTL + óleo de soja 3) CTL + óleo de peixe (n-3); 4) Separação materna (SM) + dieta regular; 5) SM + óleo de soja; 6) SM + n-3. A suplementação foi realizada do nascimento até o desmame dos filhotes, que aconteceu no dpn 21. Três dias após o desmame, as mães foram submetidos ao teste de labirinto em cruz elevado (LCE), assim como os filhotes no dpn 31; e ainda três dias após o LCE estas foram avaliadas no teste do nado forçado (TNF). A partir dpn 83, os filhotes, machos e fêmeas, foram desafiados no LCE e TNF. As conseqüências comportamentais da separação foram expressivas em mães, porém com pouca influência na emocionalidade da prole tanto juvenil quanto e adulta. Surpreendentemente o n-3 produziu efeito ansiogênico nas mães, mas não produziu qualquer efeito sobre o comportamento dos filhotes, exceto por uma redução nas concentrações basais de corticosterona da prole feminina adulta e um aumento de reatividade ao estresse em machos e fêmeas adolescentes. / Several studies have shown that polyunsaturated fatty acids, specially omega-3, or n-3, are essential for good health and for normal development. Such compounds, along with their active metabolites, are also important to the structural and physiological maintenance of the central nervous system throughout development, mainly during the initial phases of life. Therefore, we studied the effects of n-3 supplementation on dams and pups submitted the long maternal separation (LMS, 360 min long), from 2 to 14 post natal day (pnd). This is a stressfull stimulus to both parts. Pregnant female Wistar rats, 10-weeks old, were separated into 6 groups: 1) Control (CTL) + regular diet; 2) CTL + soy oil; 3) CTL + fish oil (n-3); 4) LMS + regular diet; 5) LMS + soy oil; 6) LMS + n-3. The supplementation was kept from birthday to weaning, which occurred on pnd 21. Three days after weaning, dams were exposed to the Elevated Plus Maze (EPM), as did the pups, on pnd 31, and three days after the Elevated Plus Maze, dams were evaluated on the Forced Swimming Test (FTS). From PND 83, male and female pups were challenged on EPM and FST. The behavioral consequences of the separation were expressive on dams, but had little influence on the emotionality of young males and females. Surprisingly, n-3 caused an ansiogenic effect on mothers, and failed to cause any effect on pups’ behavior. However, there was a reduction of the basal concentration of corticosterone in young females and an increased reactivity to stress in both male and female adolescents. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:19:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1714.pdf: 585887 bytes, checksum: 00ad5bead95ebda8051d22469232ae8a (MD5) Previous issue date: 2008-02-21 / Universidade Federal de Minas Gerais / The aim of the present study was to evaluate the effects of L-Histidine (a histaminergic precursor) on anxiety and memory retrieval in mice using the elevated plus maze (EPM). The test was performed on two consecutive days. On the first day (T1), the animals received an i.p injection of saline (SAL) or L-Histidine (LH), 40 minutes before the test at dose of 200mg/kg and 500mg/kg. The following experimental groups were formed: SALSAL (n=10-11); SAL-LH (n=10-10); LH-SAL (n=10-13) and LH-LH ( n=10-15). Testing begun by placing the subjects on the central platform of the maze facing an open arm and test sessions were 5 min in duration. A similar procedure was carried out for animals in the retest condition (T2) (i.e prior maze experience). During the test we analyzed behavioural parameters that comprised both conventional and ethological measures. All sessions were video-recorded by a camera positioned above and ~50 ° to the maze. Conventional measures were the frequencies of total, open (OAE) and closed arm entries, time spent in open (OAT) and closed (CAT) and central parts (CT) of the maze, and its respectively percentage %OAT, %CAT and %TC. Ethological measures comprised frequency scores for rearing; head-dipping (Dip) and stretched-attend postures (SAP). No significant differences were found, at the 200mg/kg dose, in open arm entries (Kruskall-Wallis; P= 0,1537) and open arm time (Kruskall-Wallis; P=0,824;), and at 500mg/kg dose no significant differences were observed in OAE and OAT [F(1,48)= 43,56; 13,01, p< 0,05, respectively) between the Sal-Sal and LH-LH groups in T1, indicating that L-histidine had no anxiolytic effect. At 200mg/kg dose a decreased of OA entries was observed for the SAL-SAL (Wilcoxon; P=0,017823), SAL-LH (Wilcoxon; P=0,00021) and LH-SAL (Wilcoxon; P=0,007) groups and in the OA time only for the SAL-SAL (Wilcoxon, P=0,0166) and SAL-LH (Wilcoxon; P=0,0284) groups. At the highest dose the LH-Sal group reduced open arm time and entries ([F(1,48)= 13.01 and 43.56; p<0.05) on the second trial, indicating that acquisition and storage was not affected by LH. Further, the LH-LH group did not reduce exploration time of the open arms during re-exposure, in both days indicanting an inability to evoke memory. No alteration in the locomotor activity represented by CAE was observed (p>0,05). Regarding a ethological behaviors, in both doses, the frequencies of Dipping was decreased (p<0,05) in the reexposure. In both treatment, the LH-LH group did not reduce the ratio of SAP during the retest, indicative of failure to evoke memory (p<0,05). Therefore, our results indicating that LH did not show anxiolitic effects but induces a state-dependent memory retrieval deficit in mice / O presente trabalho teve como objetivo verificar o efeito da L-Histidina sobre a ansiedade e a evocação da memória em camundongos reexpostos ao labirinto em Cruz Elevado (LCE). O teste foi realizado em dois dias consecutivos. No primeiro dia (T1) os animais receberam injeção i.p. de salina (SAL) ou L-Histidina (LH) (nas doses de 500mg/kg e 200mg/kg) 40 minutos antes da realização do teste, de acordo com os seguintes grupos experimentais: SAL-SAL (n=10-11); SAL-LH (n=10-10); LHSAL (n=10-13); LH-LH (n=10-15). Em T1 os animais foram colocados no centro do LCE com a face voltada para o braço aberto e tiveram cinco minutos para livre exploração. Em T2 os animais foram reexpostos ao LCE sob as mesmas condições experimentais acima descritas. Todas as sessões de teste foram gravadas por uma câmera posicionada acima e a aproximadamente 50° do labirinto. Durante o teste foram analisadas medidas espaços temporais (número de entradas nos braços abertos (EBA) e fechados (EBF); tempo gasto nos braços abertos (TBA), fechados (TBF) e no centro (TC), e suas respectivas porcentagens - %TBA, %TBF e %TC). As medidas etológicas compreenderam as freqüências de esticar, mergulho e levantar. Não houve diferenças significativas entre os grupos SAL-SAL e LH-LH na dose de 200mg/kg nas EBA (Kruskal-Wallis; p= 0,1537) e TBA (Kruska-Wallis; p= 0,824) e na dose 500mg/kg, também, não houve diferença significativa nas EBA e TBA (F3, 48= 1.39; p>0,05) e TBA (F3,48=1,37; p>0,05) observada entre os grupos Sal-Sal e LH-LH em T1, indicando que a LH não apresentou efeito ansiolítico nas doses estudadas. Na dose de 200mg/kg ocorreu uma diminuição das EBA para os grupos SAL-SAL (Wilcoxon; P= 0,017823), SAL-LH (Wilcoxon; P= 0,00021) e LH-SAL (Wilcoxon; P= 0,007) e no TBA somente para os grupos SAL-SAL (Wilcoxon; P= 0,0166) e SAL-LH (Wilcoxon; P= 0,0284). Na maior dose foi observado que o grupo LH-SAL reduziu as EBA e TBA [(F(1.48) = 13.01 e 43.56; p < 0.05, respectivamente] em T2, indicando que a aquisição e o armazenamento da memória não foram afetados pela LH. Além disso, o grupo LH-LH não reduziu as EBA e o TBA (p>0.05), durante a reexposição, em ambos os tratamentos propostos. Todos os resultados acima descritos foram observados sem alterações na atividade locomotora representada pelas EBF (p>0,05). A análise dos comportamentos etológicos revelou que em ambas as doses, a freqüência de mergulhar diminuiu durante a reexposição (p< 0,05). E em ambos os tratamentos, o grupo LH-LH não reduziu a freqüência de esticar (p< 0,05) indicando um déficit para evocar a memória. Nossos, resultados indicam que a LH não apresenta efeito ansiolítico mas induz déficit estado dependente na evocação da memória em camundongos