Orientadores: Brenda Paula Figueiredo de Almeida Gomes, Rogerio de Castilho Jacinto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:24:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Montagner_Francisco_M.pdf: 40440080 bytes, checksum: 91c7e1c3b65d68cb2d0c5c34049c40ea (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Os objetivos do presente estudo foram analisar a microbiota endodôntica em dentes que se apresentavam com necrose pulpar e abscesso periapical; investigar a presença de enterococos, fungos e enterobactérias na saliva e nos canais radiculares; e, determinar in vitro a suscetibilidade antimicrobiana de bactérias anaeróbias estritas isoladas com método de E-test e produção de _-Lactamases. Coletas microbiológicas de 30 canais radiculares e 30 amostras de saliva dos mesmos pacientes foram processadas e identificadas empregando-se métodos de cultura microbiana e testes bioquímicos. Análise estatística foi realizada através dos testes Qui-quadrado de Pearson ou de Fisher. Dos 159 microrganismos isolados nos canais radiculares, predominaram anaeróbios estritos e bactérias Gram-positivas, sendo Peptostreptococcus micros a espécie mais freqüentemente isolada. Fungos, enterobactérias e enterococos foram pouco isolados dos canais radiculares, sendo mais freqüentemente observados em amostras de saliva. Associações de espécies e sinais e sintomas de origem endodôntica foram encontrados. Penicilina G, amoxicilina, amoxicilina + ácido clavulânico, metronidazol foram bastante efetivos frente aos microrganismos testados. Todas as cepas de P. buccae, P. intermedia/nigrescens, P. disiens, P. micros e P. propionicum foram sensíveis à amoxicilina e ao metronidazol. F. nucleatum demonstrou ser bastante resistente aos antibióticos lactâmicos. Observou-se proporção variável de cepas capazes de produzir lactamases. Os resultados sugerem que a infecção endodôntica primária associada a casos sintomáticos é mista, com predomínio de anaeróbios estritos. A presença de fungos, enterococos e enterobactérias não foi significativa tanto nos canais radiculares quanto nas amostras de saliva. Os antibióticos testados mostraram-se efetivos, no entanto resistência microbiana foi detectada em taxas variáveis de acordo com a espécie estudada. / Abstract: The aim of the present study was to analyze the endodontic microbiota of teeth with pulp necrosis and spontaneous pain; detect the presence of enterococci, fungi and enteric bacteria in saliva and root canals; and, to determine, in vitro the antimicrobial sensitivity of anaerobic isolates by E-test and _-lactamasis production. Thirty samples were collected from both root canals and saliva, and processed using strict microbiological techniques. Statistical analysis was performed with Persons X2 test or Fisher's Exact Test, as appropriated. A hundred and fifty nine strains were isolated from the root canals, with a predominance of strict anaerobes and gram-positive bacteria, and Peptostreptococcus micros was the most frequently isolated species. Fungi, enterobacteria and enterococci were seldom found in root canals. There were no Enterobacteria in both places. Positive associations between specific species and signs and symptoms of endodontic origin were present. Penicillin G, amoxicillin, amoxicilin + clavulanate, and metronidazole were effective against the tested microorganisms. All strains of P. buccae, P. intermedia/nigrescens, P. disiens, P. micros e P. propionicum were susceptible to amoxicillin and metronidazole. About 12% to 33% of the isolates were able to produce beta-lactamasis. The present results suggested that the primary endodontic infection in symptomatic teeth was mixed, and was predominantly formed by strict anaerobic strains. Fungi, enterococci and enterobacteria were not significantly found in root canals and saliva. The tested antibiotics were effective, however resistance was detected in several clinical isolates. / Mestrado / Endodontia / Mestre em Clínica Odontológica

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:09:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 341274.pdf: 2062367 bytes, checksum: 9e2c31ae12105178caf4239749a1d515 (MD5) Previous issue date: 2016 / As implicações biológicas da incorporação de agentes antibiofilmes às membranas utilizadas nas técnicas reconstrutivas de tecido ósseo não estão completamente esclarecidas. O objetivo deste estudo foi analisar a resposta inflamatória à implantação subcutânea de membranas de PLGA (ácido polilático co-glicólico) associadas a duas categorias de agentes antibiofilme: quatro tipos de lactamas e dois de nanopartículas de prata. Foram implantados, ao todo, 08 tipos de membranas (controles e testes) em 45 ratos Wistar adultos machos, distribuídos aleatoriamente nos períodos experimentais de 2, 7 e 30 dias. Cada animal recebeu 04 discos de membrana de 6mm de diâmetro, sendo que em todos os animais, 02 sítios obrigatoriamente receberam os discos controle (PLGA puro e colágeno) e os outros 02 sítios receberam, randomicamente, discos teste. Após cada período experimental, os animais foram anestesiados e submetidos a biópsias excisionais das áreas dos implantes e punção cardíaca (eutanásia) para a coleta de amostras de sangue e análise laboratorial - hemograma. As amostras removidas foram fixadas em formol, processadas e incluídas em parafina. A partir de cortes semi-seriados de 5 micrometros, foram confeccionadas as lâminas histológicas, coradas com HE para análise descritiva e semi-quantitativa da resposta inflamatória e biocompatilidade dos compostos testados. A membrana controle de colágeno foi a que mostrou maior reação tecidual ao longo dos 30 dias, com presença de macrófagos e células gigantes multinucleadas. As membranas testadas mostraram reação amena, muito semelhante entre si, e à membrana controle de PLGA puro. Dentro dos períodos experimentais testados, as amostras teste mostraram melhor resposta tecidual que as amostras controle.<br> / Abstract : Biological aspects of the use of membranes for tissue reconstructive procedures embedded with anti-bacterial agents are not completely elicited. The aim of this study was to analyze the inflammatory response to subcutaneous implantation of bioabsorbable poly(lactic-co-glycolic acid) - PLGA membranes embedded with two different categories of anti-bacterial agents: four types of lactams and two silver nanoparticles. Collagen and pure PLGA membranes were used as control groups. Each animal randomly received 04 membranes, 02 of them necessarily the control discs. After 02, 07 and 30 days of implantation, the animals were anesthetized for the excisional biopsy of the implant areas and for blood sample collections through cardiac puncture (euthanasia). The skin samples were histologically processed and embedded in paraffin to undergo semi-serial cuts of 5 micrometers; these slides were stained using Hematoxylin-Eosin and descriptively analyzed by light microscopy. Semi-quantitative inflammatory response analyses of the tested compounds were also made. Both tested antibiofilm agents showed a similar mild reaction with a good resolution at the end of the experimental period. Within the experimental periods tested, the test samples showed better tissue response than the control samples.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-05-13T18:09:13Z No. of bitstreams: 1 fabiodesouzafernandes.pdf: 24065820 bytes, checksum: da2a7ed64d78294c49d6e226495eda40 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-06-27T21:20:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fabiodesouzafernandes.pdf: 24065820 bytes, checksum: da2a7ed64d78294c49d6e226495eda40 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-27T21:20:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fabiodesouzafernandes.pdf: 24065820 bytes, checksum: da2a7ed64d78294c49d6e226495eda40 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Na Química Medicinal, dentre as várias técnicas de planejamento racional para a síntese de novas moléculas bioativas, a hibridação é umas das mais usadas. A união de dois ou mais compostos biologicamente ativos, no intuito de se criar um novo fármaco que conserve as propriedades biológicas das moléculas base e/ou crie uma nova atividade biológica para o composto híbrido, faz desta técnica um caminho rápido, eficaz e oportuno no descobrimento de novos candidatos a fármacos. Sinteticamente, dentre os vários métodos de junção de duas ou mais moléculas a Reação de Mannich está entre as metodologias aplicadas para isto. Este primeiro capítulo trata da síntese N-bases de Mannich derivadas da pirazinamida, que resultou na obtenção de dezenove compostos inéditos. Em um primeiro momento, foi realizada a tentativa de síntese de N-bases de Mannich derivadas da pirazinamida, utilizando três diferentes aminoálcoois Nalquilados. O desenvolvimento da metodologia mostrou que a reação era dependente do pH, tendo este que ser básico. No entanto, a baixa conversão da reação, juntamente com a difícil purificação do produto, uma vez que o mesmo apresentava o mesmo fator de retenção da pirazinamida e alta instabilidade impedindo qualquer funcionalização in situ inviabilizou qualquer possibilidade de continuação desta síntese. Desta forma, foi feita a substituição dos aminoálcoois N-aquilados por piperazinas N-substituídas, contendo cadeias lipofílicas, uma porção D-galactose, amidas lipofílicas, aminoalcoóis aromáticos e heteroaromáticos, sendo sintetizados 5 derivados inéditos da piperazina. A partir da reação de Mannich das piperazinas Nsubstituídas com a pirazinamida foram obtidas quatorze N-Bases de Mannich inéditas. Tanto as piperazinas N-substituídas como as N-bases de Mannich sintetizadas, foram submetidas à avaliação de suas atividades antibacterianas, antibiofilme e antituberculose, sendo que os resultados para atividade antibiofilme apresentaram bastante promissores. As lactamas são amidas cíclicas presentes em vários produtos naturais e em compostos sintéticos com atividade biológica. Devido a esta importância dentro da química medicinal, várias são as estratégias desenvolvidas para a síntese destes anéis heterocíclicos, com o objetivo de se conseguir uma síntese rápida, eficiente, estereoseletiva e utilizando a química verde para destes compostos. Dentre as várias metodologias sintéticas que permitem a obtenção estereoseletiva de Lactamas está à reação de Mannich-Acilação, inicialmente desenvolvida por Castagnoli em 1969 e aperfeiçoada recentemente pelo grupo de pesquisa do Professor Dr. Jared Shaw. Sendo assim, o segundo capítulo aborda desenvolvimento de uma metodologia a paritr da reação de Mannich-Acilação para a síntese de δ-lactamas como suporte para um estudo computacional sobre o mecanismo e estereoseletividade da reação. Para isso, a síntese do anidrido altamente reativo α-ciano glutárico, bem como, dos anidridos α- ciano glutárico substituídos com grupos metila ou fenila nas posições β ou γ foram realizadas. O escopo e as limitações da reação imina-anidrido com uma ampla variedade de iminas também foi investigada. As reações contendo aminas substituídas por grupos alquil volumosos e aromáticos foram mais diastereoseletivas. Já as reações envolvendo o uso dos anidridos α-ciano glutáricos não substituídos e contendo os grupos metila e fenila na posição β mostraram-se altamente diastereoseletivas, enquanto que para as reações envolvendo o anidrido α-ciano glutárico substituídos na posição γ houve uma perda da seletividade. Os estudos computacionais mostraram que a origem do estereocontrole da reação se dá na etapa de acilação, onde efeitos estéreos e trans anulares para o estado de transição na forma eclipsada justificam a formação do produto majoritário tendo uma relação syn entre os grupos carboxilato e fenil. Neste capítulo também foram exploradas algumas aplicações, no que diz respeito à utilização das δ-lactamas como possíveis inibidores da proteína FtsZ, em um estudo onde as δ-lactamas serviram como substratos na reação clássica de descarboxilação alilativa e na síntese dos produtos naturais Gelsidilam e Gelgamina B tendo a reação de Mannich-Acilação desenvolvida neste capítulo como uma das etapas chave. / In the Medicinal Chemistry, there are many techniques for development of new bioactive molecules. One way to do a rational planning of new drugs is using the molecular hybridization technique. In the molecular hybridization, the combination of two or more biologically active compounds in order to create a new pro-drug that preserves the biological properties or improve efficacy when compared to the parent drugs, makes this technique a quick way, effective and timely in the discovery of new drug candidates. Mannich reaction can be applicable to combine two or more fragments of drugs with biological activity. The first chapter will show the synthesis of new N-Mannich bases derived from pyrazinamide, which resulted in the synthesis of nineteen novel compounds. First of all, we tried to make the synthesis of new N-Mannich bases from of reaction between pyrazinamide, formaldehyde and N-alkylated amino alcohols. The development of this methodology showed that the reaction was pH dependent and it had to be basic. So we tried to control the pH of reaction using some bases, but the lower conversion of reaction together with the difficult purification of the product and the high instability led to an unsuccessful planning to get the products desired. Because of this, was made replacing of N-alkylated amino alcohols by N-substituted piperazines having lipophilic chain, D-galactose moiety, lipophilic amides, aromatic and heteroaromatic amino alcohols. With these new components we ran the Mannich reactions and was possible to synthesize fourteen novel N-Mannich bases. The N-substituted piperazines and N-Mannich bases synthesized were evaluated by antibacterial, antibiofilm and antituberculosis activities. The results of antibiofilm and antibacterial activity for some hybrids were very promising. In the second chapter, was developed a methodology to the synthesis of δ- lactams from cycloaddition between imines and cyano glutaric anhydrides like a support to mechanism and diastereoselectivity study of reaction. For this was made the synthesis of β, γ-substituted and unsubstituted cyano anhydrides. The scope of reaction was studied using differents amines and aldehydes. The reactions that were ran with bulky alkyl-substituted amines or aromatic amines were more selective than methylamine. The reactions involving the use of α-cyano-glutaric anhydrides unsubstituted or containing methyl groups and phenyl in the β position showed high diastereoselectivity. Reactions using the γ substituted anhydrides had a poor diastereoselectivity. Computational studies showed that acylation step is a determinant factor to diastereoselectivity, where the eclipsed transition state to anti product has steric and trans anular effects. Some applications of -lactams were made in other studies involving Tethering technique, decarboxylative allylation and total synthesis of Gelsedilam and Gelegamine B.

As bactérias contendo este elemento de mobilidade genética podem contribuir para a disseminação de determinantes de resistência, bem como servir de reservatório em potencial para estes genes. / Pseudomonas genus, widely distributed in the environment, is often found associated to determinants of beta-lactams resistance and presence of integrons. The present study was conducted to investigate the resistance profile of Pseudomonas spp strains isolated from untreated hospital effluents, likewise beta-lactamase genes and integrons. Untreated hospital effluents were collected from four hospitals in Porto Alegre, RS. Non-fermenter bacteria were isolated; the identification was confirmed by 16S rRNA PCR. Susceptibility testing was determined by the disk-diffusion method using 11 different betalactams antimicrobials. The beta-lactamase genes blaIMP, blaVIM, blaSPM-1, blaOXA-23-like, blaOXA-24-like, blaOXA-51-like and blaGES-like genes and the integrons genes intI1, intI2 and intI3 were determined by PCR using specific primers. One hundred and twenty-eight isolates were recovered; the most common species was P. pseudoalcaligenes. The resistance level found was considered high, 62 (50%) isolates were multi-resistants. No isolate carrying the beta-lactamase genes tested was found among the strains. Of 68 isolates considered positives for integrons, 52 were identified as carrying the class 1 integron gene, intI1. No isolate carrying class 1 or class 2 integrons was found among the strains. Untreated hospital effluents could be a source of environmental contamination due to discharge of antimicrobial resistant bacteria, in the case of the present study, also integron positives. Bacteria carrying this genetic mobile element can contribute for the dissemination of resistance determinants and also act like a potential reservoir for many types of resistance genes.

As bactérias contendo este elemento de mobilidade genética podem contribuir para a disseminação de determinantes de resistência, bem como servir de reservatório em potencial para estes genes. / Pseudomonas genus, widely distributed in the environment, is often found associated to determinants of beta-lactams resistance and presence of integrons. The present study was conducted to investigate the resistance profile of Pseudomonas spp strains isolated from untreated hospital effluents, likewise beta-lactamase genes and integrons. Untreated hospital effluents were collected from four hospitals in Porto Alegre, RS. Non-fermenter bacteria were isolated; the identification was confirmed by 16S rRNA PCR. Susceptibility testing was determined by the disk-diffusion method using 11 different betalactams antimicrobials. The beta-lactamase genes blaIMP, blaVIM, blaSPM-1, blaOXA-23-like, blaOXA-24-like, blaOXA-51-like and blaGES-like genes and the integrons genes intI1, intI2 and intI3 were determined by PCR using specific primers. One hundred and twenty-eight isolates were recovered; the most common species was P. pseudoalcaligenes. The resistance level found was considered high, 62 (50%) isolates were multi-resistants. No isolate carrying the beta-lactamase genes tested was found among the strains. Of 68 isolates considered positives for integrons, 52 were identified as carrying the class 1 integron gene, intI1. No isolate carrying class 1 or class 2 integrons was found among the strains. Untreated hospital effluents could be a source of environmental contamination due to discharge of antimicrobial resistant bacteria, in the case of the present study, also integron positives. Bacteria carrying this genetic mobile element can contribute for the dissemination of resistance determinants and also act like a potential reservoir for many types of resistance genes.

As bactérias contendo este elemento de mobilidade genética podem contribuir para a disseminação de determinantes de resistência, bem como servir de reservatório em potencial para estes genes. / Pseudomonas genus, widely distributed in the environment, is often found associated to determinants of beta-lactams resistance and presence of integrons. The present study was conducted to investigate the resistance profile of Pseudomonas spp strains isolated from untreated hospital effluents, likewise beta-lactamase genes and integrons. Untreated hospital effluents were collected from four hospitals in Porto Alegre, RS. Non-fermenter bacteria were isolated; the identification was confirmed by 16S rRNA PCR. Susceptibility testing was determined by the disk-diffusion method using 11 different betalactams antimicrobials. The beta-lactamase genes blaIMP, blaVIM, blaSPM-1, blaOXA-23-like, blaOXA-24-like, blaOXA-51-like and blaGES-like genes and the integrons genes intI1, intI2 and intI3 were determined by PCR using specific primers. One hundred and twenty-eight isolates were recovered; the most common species was P. pseudoalcaligenes. The resistance level found was considered high, 62 (50%) isolates were multi-resistants. No isolate carrying the beta-lactamase genes tested was found among the strains. Of 68 isolates considered positives for integrons, 52 were identified as carrying the class 1 integron gene, intI1. No isolate carrying class 1 or class 2 integrons was found among the strains. Untreated hospital effluents could be a source of environmental contamination due to discharge of antimicrobial resistant bacteria, in the case of the present study, also integron positives. Bacteria carrying this genetic mobile element can contribute for the dissemination of resistance determinants and also act like a potential reservoir for many types of resistance genes.

Made available in DSpace on 2016-12-23T14:41:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Clebson de Jesus Macrino.pdf: 1804272 bytes, checksum: 09ea2017b28151fdc939bc46161d7011 (MD5) Previous issue date: 2013-03-11 / Neste trabalho é descrito a síntese e caracterização dos compostos de picratos de lantanídeos (III), [Ln(pic)3], pic = C6H2N3O7 e (Ln = Eu e Gd)com a 2-aza-ciclooctanona, C7H13NO, (OEN), e N-metil-2-aza-cicloheptanona, C6H10NO(CH3),(NMK). Os compostos de estequiometria [Eu(pic)3.(H2O)11], [Eu(pic)3.(OEN)3], [Eu(pic)3.(NMK)3], [Gd(pic)3.(H2O)11], [Gd(pic)3.(OEN)3] e [Gd(pic)3.(NMK)3] foram sintetizados e caracterizados por procedimentos microanalíticos, infravermelho e medidas de luminescência. A presença das bandas &#61550;assNO2 e &#61550;sNO2 devida aos íons picratos e o deslocamento da frequência de estiramento &#61550;CO das lactamas apresentadas no espectro vibracional dos compostos para regiões de menores energia indicam a coordenação dos ligantes ao centro metálico lantanídico. O efeito da substituição dos respectivos ligantes 2-aza-ciclooctanona e N-metil-2-aza-cicloheptanona no composto picrato de európio (III) hidratado, foi investigado a fim de verificar a influência destes ligantes nas propriedades luminescentes dos respectivos complexos. Foram observadas nos respectivos espectros de emissão as transições características do íon Eu3+. Os estados tripletos dos ligantes foram obtidos por meio dos espectros de emissão dos compostos de gadolínio, permitindo dessa forma correlacioná-los com o nível emissor 5D0 do íon Eu3+. Os parâmetros de intensidades experimentais de Judd-Ofelt (&#937;2 e &#937;4) e o R02 foram determinados a fim de se avaliar o grau de covalência dos compostos e o efeito da força do campo ligante sobre o íon Eu3+. A taxa de decaimento espontâneo radiativo (Arad), não radiativo (Anrad), tempo de vida (&#964;) e a eficiência quântica (&#951;) foram calculados e correlacionados entre os compostos preparados com o objetivo de se avaliar a eficiência de emissão de cada composto. O diagrama de cromaticidade foi usado para avaliar o grau de pureza da emissão de cada composto. A estrutura do composto [Eu(pic)3.(OEN)3] foi determinada através da técnica de difração de raios-X pelo método do monocristal, a qual permitiu fazer uma correlação da estrutura com o respectivo espectro de emissão do composto / This paper describes the synthesis and characterization of compounds of lanthanide (III) picrates, Ln(pic)3], pic = C6H2N3O7 e (Ln = Eu e Gd) with 2-aza-cyclooctanone, C7H13NO, (OEN), e N-methyl-2-aza-cycloheptanone, C6H10NO(CH3),(NMK).The compounds of stoichiometry [Eu(pic)3.(H2O)11], [Eu(pic)3.(OEN)3], [Eu(pic)3.(NMK)3], [Gd(pic)3.(H2O)11], [Gd(pic)3.(OEN)3] and [Gd(pic)3.(NMK)3] have been synthesized and characterized by microanalytical procedures, infrared and measures luminescence. The presence of bands &#61550;assNO2 and &#61550;SNO2 due to picrates ions and the frequency shift of &#61550;CO stretching lactams presented in the vibrational spectrum of compounds to lower energy regions indicate the coordination of the ligands to the metal center lanthanide. The effect of replacing binders respective 2-aza-cyclooctanone and N-methyl-2-aza-cycloheptanone the compound of europium (III) picrate hydrate was investigated to verify the influence luminescent properties of these ligands on their respective complexes. Were observed in their emission spectra transitions characteristic of Eu3+ ion. The triplet states of the ligands were obtained through the emission spectra of gadolinium compounds, thus allowing to correlate them with the emitter 5D0 level of Eu3+ ion. The experimental intensities parameters of the Judd-Ofelt (&#937;2 and &#937;4) and R02 were determined in order to evaluate the degree of covalency of the compounds and the effect of field strength on the binder Eu3+ ion. The spontaneous radiative decay rate (Arad), non radiative (Anrad), lifetime (&#964;) and quantum efficiency (&#951;) were calculated and correlated with the compounds prepared in order to evaluate the efficiency of emission of each compound. The chromaticity diagram was used to assess the purity of the emission of each compound. The structure of the compound [Eu(pic)3.(OEN)3] was determined using the technique of X-ray diffraction by the method of monocrystal which allowed the structure to make a correlation with the respective emission spectrum of the compound

Orientador: Lúcia Helena Brito Baptistella / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-16T21:00:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Prando_Alessandra_M.pdf: 6403729 bytes, checksum: ad4c9b72f3570ace54e72daf35771fac (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: As lactamas, de um modo geral, são de bastante interesse como alvos sintéticos, pois podem apresentar ampla variedade de funções em substratos biológicos. Este trabalho teve como objetivo a preparação de heterociclos nitrogenados, no caso lactamas, a partir do ácido quínico 1. Estas seriam inéditas e, além disso, não existem descrições na literatura de preparação de lactamas a partir do ácido quínico. A rota proposta sugere a introdução do nitrogênio via uma aminólise assistida por microondas, após manipulações químicas no grupo carboxílico inicial. A hidroxiamida formada, aqui representada como 3, foi utilizada para reações visando a formação das lactamas 4 e 7, que seriam provenientes de uma ciclização intramolecular utilizando o nitrogênio da amida como nucleófilo em reação de SN2. Com a introdução da função nitrogenada, duas seqüências sintéticas foram exploradas visando a reação de ciclização intramolecular: uma utilizando o C3 do ácido quínico como centro eletrofílico, que levaria a 4, e a outra utilizando o C5, que levaria a 7. Para uma ciclização em C3, vários testes foram realizados, mas para se chegar a um bom grupo abandonador nesta posição os resultados não foram satisfatórios. Para uma ciclização em C5 foi necessário primeiramente a inversão da estereoquímica neste centro e os melhores resultados foram obtidos via uma seqüência oxidação-redução. Após introdução de um grupo abandonador nesta posição, tratamento em meio básico levou à formação da lactama almejada. A seqüência proposta pode abrir novas alternativas para a preparação de outras lactamas e também de derivados das 4-hidroxiprolinas inéditos. / Abstract: The lactams are very interesting as synthetic targets, especially because they can show a wide variety of functions on biological substrates. This work aimed the preparation of nitrogen heterocycles, in this case lactams, from quinic acid. Their structures are unprecedented, and to the best of our knowledge, there are no reports of the preparation of lactamas from quinic acid in the literature The proposed plan suggests the introduction of the nitrogen via an aminolyses reaction assisted by microwaves of an advanced intermediate. The hydroxyamide formed, here represented as 3, was used for reactions aiming the formation of the lactams skeletons 4 and 7, which would be obtained from an intramolecular using the nitrogen of the amide group as a nucleophile on a SN2 reaction. After the introduction of nitrogenated function, two synthetic sequences were explored aiming the intramolecular cyclisation reaction: one using the C3 of quinic acid as an electrophilic center, which would lead to 4, and other using the C5, which would lead to 7. In order to make the cyclisation reaction on C3, several tests were performed but the results were not satisfactory. On the other hand, for the cyclisation on C5, it was necessary, first of all, the stereochemical inversion in this center, and best results were achieved by an oxidation-reduction sequence. After the introduction of a leaving group in this position, treatment using base led the formation of desired lactam. The proposed sequence should open new alternatives for the preparation of other lactams and also new derivatives of 4-hidroxiprolines. / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-14T14:24:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andre_MarceloFabiano_M.pdf: 7456902 bytes, checksum: 8a8b77c97023eb4ce17c25791c0a18f8 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: As b-piperonil-g-butirolactonas são intermediários importantes, tendo em vista que a partir delas é possível dar origem a uma série de lignanas, classe de substâncias de grande interesse científico, por apresentarem diversas atividades biológicas, tais como: antiretroviral, antitumoral, antimalárica, entre outras. Neste trabalho realizamos estudos visando melhorar a diastereosseletividade na preparação de g-butirolactonas com estereoquímica relativa trans, já que a cis já era preparada com boa diastereosseletividade em nosso laboratório. A metodologia desenvolvida baseia-se na redução de um b-ceto-éster obtido a partir da oxidação de um a-ciano-metil-b-hidroxi-éster, este último obtido com um bom rendimento a partir de uma reação de adição de Michael sobre um aduto de Morita-Baylis-Hillman ( MBH). Na segunda parte do trabalho preparamos b-amino-ésteres a partir dos adutos de Morita-Baylis- Hillman (MBH). Utilizamos como estratégia uma reação de adição do tipo Michael com várias aminas. Os b-amino-ésteres foram obtidos com rendimentos variando de 78-93%. Os produtos foram caracterizados e a estereoquímica relativa foi determinada, por nOe, através da formação de um intermediário oxazinanona. Esses b-amino-ésteres são importantes intermediários para a síntese de heterociclos, tais como b-lactamas e oxazinanonas funcionalizadas. / Abstract: The b-piperonil-g-butirolactones are important synthetic intermediates, since they can be used as substrates for the synthesis of different type of lignans, a class of substances of great scientific interest. Lignans exhibit relevant biological activites, as anti-tumoral, anti-retroviral, anti-malarial, etc. In this work, studies have been carried out aiming at improving the diastereoselectivity for the preaparation of butirolactones having anti relative stereochemistry. A method to synthesize g-butirolactone have already been established in our laboratory. The methodology used was based on the the stereoselective reduction of a b-ketoester prepared from the oxidation of a a-cyanomethyl-b-hydroxy-ester. The latter was promptly prepared, in good yields, from a cyanide 1,4 addition over the double bond of Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. In the second part of this work, we have prepared several b-amino-esters from Morita-Baylis- Hillman (MBH) adducts. The strategy was based also on a Michael addition of different amines over the double bond of MBH adducts. The b-amino-esters were obtained in good yield. Their stereochemistries were determined by nOe experiments of the corresponding oxazinanones. These b-amino-esters are important intermediates for the synthesis of heterocycles, as b-lactams and functionalized oxazinanones. / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Introdução: estudos de farmacocinética/farmacodinâmica (FC/FD) observaram que a probabilidade de alcançar o alvo FC/FD é maior quando a dose do beta-lactâmico é otimizada. Porém, poucos estudos demonstraram que a otimização de dose resulta em melhores desfechos clínicos. Métodos: Fatores associados com mortalidade em 30 dias foram avaliados em 100 pacientes com bacteremia por enterobactérias tratados com cefepime, piperacilina-tazobactam ou meropenem em um estudo de coorte prospectivo. Posologia dos antibióticos foi classificada em otimizada, apropriada e potencialmente inapropriada. Resultados: Cinquenta e dois (52%) episódios foram causados por E. coli, seguidos por K. pneumoniae (10%). Dezesseis (16%) episódios foram causados por isolados resistentes à cefepime e não houve nenhum caso de resistência à carbapenêmicos. A maioria dos isolados apresentou concentrações inibitórias mínimas (CIMs) baixas para as drogas prescritas (≤0.5, ≤1.0, ≤1/4 mg/L, para meropenem, cefepime e piperacilina-tazobactam respectivamente). Cefepime foi o antimicrobiano mais frequentemente prescrito para tratamento empírico e definitivo. Terapia otimizada foi observada em 42% dos pacientes e terapia adequada em 58%. A mortalidade em 30 dias foi 37%. Escore de Pitt, Charlson e apresentação com sepse severa foram independentemente associados à mortalidade. Não houve diferença em mortalidade entre os pacientes que receberam terapia otimizada e terapia adequada. Conclusões: os resultados mostram que a otimização das doses de cefepime, piperacilina-tazobactam e meropenem não teve impacto em mortalidade Em pacientes recebendo terapia empírica apropriada para bacteremias por Enterobacteriaceae. Este achado pode ser devido aos baixos valores de CIM apresentados pelas bactéria. Comorbidades e a severidade da apresentação são fatores associados à pior evolução. / Background: Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies have shown that the probability of PK/PD target attainment is higher when optimized dosage regimes of beta-lactams are employed, but few studies have shown clinical benefit of such strategy. Methods: We investigated the effect of dosage regimes in 30-day mortality in 100 patients with Enterobacteriaceae bloodstream infections (BSIs) receiving appropriate empirical therapy with cefepime, piperacillin-tazobactam or meropenem. Posology of antibiotic was classified as optimized, adequate and possibly inadequate. Results: Most isolates presented relatively low MIC for the prescribed drugs (≤0.5, ≤1.0, ≤1/4 μg/mL, for meropenem, cefepime and piperacillin-tazobactam respectively). Cefepime was the most common prescribed drug for empirical and main therapy. Optimized posology was prescribed in 42% of patients and adequate in 58%. The overall 30-day mortality was 27.0%. Charlson score, Pitt score and presentation with severe sepsis were independently associated with the 30-day mortality. Patients receiving optimized dosage regime presented no distinct 30-day mortality of those with adequate ones (25.0% versus 28.3%, P=0.89), even after inclusion in multivariate model. Conclusion: Our results suggest that dosage regime optimization of cefepime, piperacillin-tazobactam and meropenem may have no effect on mortality when infecting bacteria with low MICs for these drugs. In patients receiving appropriate empirical therapy for Enterobacteriaceae BSI, baseline comorbidity is an independent predictor of death and the severity of BSI presentation is also significantly associated with this outcome is such patients. Studies in population with higher MIC heterogeneity are required to evaluate the role of optimized doses in clinical setting.