Pesquisas sobre o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) que reunem pacientes em subgrupos homogêneos a partir de dimensões de sintomas, e as que investigam sua validade utilizando métodos genéticos, de neuroimagem e de resposta terapêutica, têm produzido resultados de valor heurístico. Em particular, a dimensão de colecionismo mostrou ser a mais distinta quanto às características neurobiológicas e a mais associada à pior resposta aos tratamentos farmacológicos e psicoterápicos. Paralelamente, novos métodos de tratamento neurocirúrgico para os casos mais refratários e graves tem sido testados no TOC, atingindo mais eficácia e segurança. Entretanto, não há registro na literatura de uma investigação sistemática da relação entre a presença de dimensões de sintomas antes das cirurgias e o resultado clínico. O objetivo deste estudo foi investigar se dimensões de sintomas, em particular o colecionismo, poderiam influenciar a resposta terapêutica às neurocirurgias límbicas para o tratamento do TOC. Informações de 77 pacientes submetidos à cirurgias ablativas para o tratamento de TOC em três centros de pesquisa das cidades de São Paulo (Brasil, n=17), Boston (EUA, n=37) e Estocolmo (Suécia, n=23) foram analisadas utilizando a Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; São xvi Paulo) ou a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston e Estocolmo) para a estratificação em dimensões de sintomas, e os escores YBOCS para avaliações de resultado clinico. Após os procedimentos, houve uma diminuição média de 34,2% nos escores YBOCS (IC 95% de 27,2% a 41,3%), com um tempo de seguimento médio de 34,8 meses, sem diferença significativa entre os centros de pesquisa ou em relação ao tipo de cirurgia (capsulotomia, São Paulo e Estocolmo; cingulotomia, Boston). Pacientes com dimensão de colecionismo apresentaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 22,70% [DP = 32,23] para pacientes com colecionismo versus 41,60% [DP = 25,99] para pacientes sem colecionismo, p=0,006). Pacientes com dimensão de pensamentos proibidos também revelaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 30,10% [DP = 29,61] para pacientes com pensamentos proibidos versus 51,33% [DP = 32,74] para pacientes sem pensamentos proibidos, p=0,033), mas este efeito dependeu da co-ocorrência das dimensões de pensamentos proibidos e colecionismo. Ao se utilizar um modelo de análise de variância (ANOVA), apenas a influência negativa do colecionismo se manteve: a redução média dos escores YBOCS em todos os pacientes foi de 13 pontos, mas em pacientes com colecionismo essa redução foi de 7 pontos (p=0,002). Concluindo, a presença da dimensão de colecionismo no momento pré-operatório associou-se à redução da melhora clínica decorrente da intervenção neurocirúrgica / Research on obsessive-compulsive disorder (OCD) using symptom dymension strategies to identify more homogeneous patient subgroups, coupled with genetic, neuroimaging, and treatment outcome studies, has produced results of heuristic value. In particular, the hoarding dimension has more distinct neurobiological characteristics and has been associated with worse response to pharmachological and psychoterapeutic treatments. At the same time, the most severe and treatment refractory cases of OCD have been treated with novel neurosurgical techniques, with better efficacy and safety profiles. However, the association between symptom dimensions prior to surgery and the treatment outcome after the limbic procedure has not been sistematically investigated in the literature so far. The objective of this study was to investigate if symptom dymensions, in particular hoarding, could influence treatment outcome of limbic neurosurgeries for OCD. Information on 77 patients that underwent limbic ablative procedures for OCD from three research centers at Sao Paulo (Brazil, n=17), Boston (USA, n=37), and Stockholm (Sweden, n=23) were collected and analyzed. Symptom stratification was obtained using the Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; Sao Paulo) or the Yale-Brown xix Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston and Stockholm) and treatment outcome was defined using YBOCS scores. Mean YBOCS scores reduced 34.2% after surgery (CI 95% = 27.2% to 41.3%) with a mean follow-up of 34.8 months. There was no significant difference among centers or in relation to the method of surgical intervention (capsulotomy, Sao Paulo and Stockholm; cingulotomy, Boston). Patients with hoarding symptoms had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 22.70% [SD = 32.23] for hoarding patients vs. 41.60% [SD = 25.99] for patients without hoarding symptoms, p=0,006). Patients with forbidden thoughts symptoms apparently also had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 30.10% [SD = 29.61] for patients with forbidden thoughts vs. 51.33% [SD = 32.74] for patients without this symptom dymension, p=0,033), but this effect proved dependent on the co-occurence of forbidden thoughts with hoarding dymensions. Indeed, using an analisys of variance model (ANOVA) only the negative influence of the hoarding dymension remained: patients without hoarding had a mean YBOCS redution of 13 points, while in patients with hoarding symptoms the mean reduction was of 7 points (p=0.002). In conclusion, the pre-operative presence of the hoarding dymension was associated with worst clinical outcome after the neurosurgical procedures

Os estudos dos processos cognitivos propiciam um cenário promissor para a realização de pesquisas visando uma maior compreensão de como o funcionamento do cérebro pode favorecer a educação, possibilitando o desenvolvimento de novas teorias e abordagens que estimulem a aprendizagem. O presente trabalho abordará principalmente como se dá a aquisição, o armazenamento, processamento e a recuperação do conhecimento do ponto de vista da neurociência e de que forma o mapa conceitual (MC) pode mapear o conhecimento do indivíduo. O MC pode ser utilizado tanto como uma estratégia de aprendizagem para a compreensão de conceitos-chave bem como as relações entre estes quanto para promover o pensamento crítico do indivíduo. É uma representação gráfica bidimensional cuja estrutura permite organizar visualmente as relações entre conceitos que podem ser indicadas por palavras, frases e símbolos. É usado para facilitar o aprendizado ao hierarquizar os conceitos por meio de construções significativas para o indivíduo. Os conceitos aparecem nas caixas e as relações nas linhas que os unem: a dois conceitos conectados chamamos de proposição. Durante a construção de um MC o indivíduo exercita a sua capacidade de estabelecer relações entre o conhecimento que já tem e o adquirido no decorrer da aprendizagem ao representar graficamente os conceitos sobre um determinado assunto. / The study of cognitive processes provide a promising scenario to research aimed at better understanding of how the functioning of the brain may promote the education, enabling the development of new theories and approaches that encourage learning. This work will mainly occurs as the acquisition, storage, processing and retrieval of knowledge from the viewpoint of neuroscience, and how the conceptual map can map the knowledge of the individual. The conceptual map (CM) can be used both as a strategy of learning for the understanding of key concepts and relations between them and to promote critical thinking of the individual. Two-dimensional graphical representation, the CM allows visually organize the relationships between concepts. This structure from the wider concepts up to less comprehensive and relations between them can be indicated by words, phrases and symbols. It is used to facilitate the learning concepts ranking by building significant to the individual. The concepts appear in the boxes and lines that unite them: two concepts connected call proposition. During the construction of a CM, the individual exercises its ability to establish relationships between knowledge that he has already acquired in the course of learning to represent graphically the concepts of a particular subject.

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Les traumatismes graves sont une cause principale d’hospitalisations et peuvent induire des handicaps physiques et psychologiques. Dans ce travail, nous nous intéressons au choc hémorragique (CH), défini par une perte sanguine de plus de 30% menant à une ischémie systémique causant de la mort cellulaire et la libération de médiateurs circulants. Parmi ces médiateurs, notre groupe a déjà démontré l’augmentation en circulation de l’acide urique (AU) après le CH et son rôle dans l’atteinte d’organes ; un effet qui est prévenu par l’utilisation d’une uricase, qui métabolise l’AU circulant. Notre objectif actuel est de démontrer le rôle de l’AU dans l’altération du système nerveux central. Pour ce faire nous utilisons un modèle murin de CH reperfusé avec 3 groupes expérimentaux : SHAM (contrôle), CH et CH+U (uricase IP au moment de la reperfusion). Nos résultats démontrent que l’altération de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique (augmentation significative de la perméabilité à la fluorescéine de sodium (NaF)) et de l’expression de ICAM-1 après le CH peut être prévenu par l’administration d’uricase. Les résultats sont les mêmes pour la mesure de la neuroinflammation (activité de la myéloperoxidase (neutrophiles) ainsi que astrocytes et microglie activés) et de l’apoptose/dégérescence neuronale (caspase-3, coloration TUNEL et fluorojade). En conséquence à l’atteinte neuroinflammatoire et apoptotiques, nous observons une augmentation significative des comportements anxieux après le CH, détectés par le test de nage forcée, le labyrinthe en croix surélevé et l’intéraction sociale, et qui sont prévenus par le traitement avec uricase. En conclusion, ce projet permet de confirmer que l’AU joue un rôle important dans l’atteinte cérébrale et l’altération des comportements, après le CH reperfusé. / Polytrauma is one of the main causes of hospitalisations and can lead to physical and psychological handicaps. This work focuses on hemorrhagic shock (HS), defined by a blood-loss of at least 30%, leading to systemic ischemia, cell death and the release of various mediators in circulation. The importance of one of these mediators, uric acid (UA), in multiple organ failure after HS and the improvement by the use of an uricase, which can destroy UA, was already demonstrated by our lab. Our objective is to illustrate the implication of UA in central nervous system alterations after HS. To reach this goal, we use a murine model which is assigned to one of our 3 experimental groups: SHAM (control), HS and HS+U (IP injection of uricase at reperfusion). Our results show an altered blood-brain barrier permeability (significant infiltration of NaF in the brain after HS), an increased expression of ICAM-1 after HS and a prevention of both these results by uricase treatment. The same results are observed for neuroinflammation (myeloperoxidase activity (neutrophils), astrocytes and microglia) and for neuronal apoptosis/degeneration (caspase-3, TUNEL staining and FluoroJade staining). Furthermore, anxiety is increased after HS compared to SHAM but prevented with uricase treatment. The tests used to reach this conclusion are the elevated plus maze, the forced swim test and social interaction. In conclusion, this project confirms the central role of UA in brain lesions and subsequent behavioral alterations after resuscitated HS.

Summery The underlying mechanisms of weight gain and other affective and cognitive changes after initiation of deep brain stimulation in Parkinson's disease are still unclear. Considering the functional organization within the subthalamic nucleus (STN); limbic, associative and sensorimotor regions residing in the medial, central and later STN respectively, we hypothesized that weight gain may be related to medial localization of stimulation, while motor improvement may be related to lateral localization of stimulation within the STN (study 1). We further hypothesized that stimulation close to the limbic and associative part of the STN may be associated with negative impact on limbic system leading to enhanced anxiety and changes in the hypothalamic- pituitary- adrenal axis (HPA)(study 2). Therefore, the primary aims our study were to assess changes in body weight (study 1) and the hypothalamic- pituitary- adrenal axis (HPA) (study 2) in relation to the position of the active stimulating contact within the nucleus. ...

雖然焦慮是一種普遍存在之情感性心智活動，迄今仍無充份解釋之實證資料。本研究主要是利用一種焦慮症相關的動物模式，即抬高式T形迷津，探討與焦慮症有關的神經行為機制。整部研究分兩大實驗，分別探討抬高式T形迷津的行為建構動力與破壞依核次級區域在抬高式T形迷津或其他焦慮作業上之行為表現。在實驗一檢驗抬高式T形迷津的行為內涵方面，共有四個實驗：實驗一A探討抬高式T形迷津抑制性躲避行為是否呈現消除現象；實驗一B探討破壞制約害怕神經網路對抬高式T形迷津之抑制性躲避行為的影響，並檢測自發性運動量的改變是否造成干擾效果；實驗一C探討事前暴露經驗對脫逃行為的意義；實驗一D檢測脫逃及抑制性躲避實驗程序互相干擾之可能性。實驗二探討可能涉及抬高式T形迷津或其他焦慮作業的神經機制，針對破壞依核次級區域對焦慮行為的影響進行檢測。此部分包含三個實驗，實驗二A探討依核次級區域受損對傳統焦慮動物模式抬高式十字迷津行為的影響；實驗二B採用已在實驗一建立行為效度的抬高式T形迷津，檢驗破壞依核次級區域後的迷津行為表現，並檢驗依核次級區域受損是否影響受試自發性運動量變化，以致干擾抬高式T形迷津的行為表現。另為深入探討依核的功能角色，實驗二C利用其他嫌惡作業測試破壞依核次級區域對制約躲避電擊行為的影響。實驗一結果顯示抑制性躲避行為是一包含制約害怕及探索行為等多重歷程的行為模式，而脫逃行為對情緒狀態的改變不敏感，且易受抑制性躲避作業的影響。實驗二發現破壞依核殼區同時減抑受試在抬高式十字迷津的危機評估行為、抬高式T形迷津之抑制性躲避行為及制約躲避電擊行為；而破壞依核核區的減抑效果僅見於抬高式T形迷津與制約躲避電擊作業。三個嫌惡作業的結果顯示依核核區與殼區皆涉及制約害怕歷程，但兩區的受損會表現不同焦慮行為，並在抬高式十字迷津之危機評估行為中表現出來。綜合上述二大部分實驗結果，本研究對抬高式T形迷津的行為內涵有更進一步的瞭解，並特別藉依核次級區域破壞的行為測試資料，推估中腦多巴胺系統與傳統理論所指邊緣系統在實證性解釋焦慮具同樣關鍵角色。 / Although anxiety is a well-recognized affective mental reaction, its phenomenon is not fully characterized by the empirical data. By employing a recently developed animal model named the elevated T maze (ETM), the present study investigated the neurobehavioral mechanisms of anxiety. There were two major parts of experiments designed to respectively examine the validity of this task and the involvement of limbic related areas on anxious behavior. Regarding the first part of experiments, Experiment 1A examined the effects of extinction on the inhibitory avoidance of ETM; Experiment 1B evaluated the lesions of six limbic related areas on the measures of inhibitory avoidance and escape; Experiment 1C investigated how pre-exposure experience of stress would affect the ETM behavior; Experiment 1D tested the potential affectiveness derived from different sequences of the test procedure on EMT. The second part of experiments mainly focused on comparing the lesion effects of nucleus accumbens subareas (core and shell) on behavioral measures from three anxiety-related tasks. Elevated plus maze, ETM, and active avoidance were adopted respectively in the experiments of 2A, 2B, and 2C. Results of the first part of experiments indicated 1) inhibitory avoidance of ETM containing fear conditioning and exploration components, and 2) less sensitivity to experimental manipulation for the escape of ETM. In the second part of experiments, the shell lesion significant attenuated the risk assessment behavior of elevated plus maze and inhibitory avoidance of ETM and active avoidance tasks, whereas the core lesion only produced the latter part of impairment. Both core and shell subareas are thus inferred to be involved in the conditioned avoidance, and lesions of these two areas may exert different patterns of anxious behavior. Together, the present study further characterized behavioral components of ETM. With a more systemic work in comparing lesion data of nucleus accumbens over three anxiety-related tasks, it is then suggested that the midbrain dopamine system is as crucial as the traditionally-known limbic system the traditional in terms of providing empirical explanation for the anxiety.

Plusieurs études ont montré que les maladies cardiovasculaires constituent un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l’homme. Plus précisément, à la suite d’un infarctus du myocarde, 15 à 30 % des patients développent une dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant l’évènement cardiaque. Dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat, développé dans notre laboratoire, nous avons noté la présence de comportements compatibles avec une dépression, deux semaines après l’infarctus. Nous avons également détecté des cellules apoptotiques dans le système limbique dès les premières minutes de reperfusion, nombre qui atteint son apogée à 3 jours de reperfusion. Nous avions émis l’hypothèse que l’apoptose que l’on observe dans le système limbique serait reliée à la réponse inflammatoire induite par l’infarctus du myocarde. Les comportements reliés à de la dépression ont été prévenus par l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, la pentoxifylline, le célécoxib, un inhibiteur de la cyclooxygenase-2, par des probiotiques ainsi que par différents antidépresseurs. Les résultats des deux premières études de cette thèse montrent que la desvenlafaxine, un Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (IRSN) prévient les comportements dépressifs tout en diminuant l’apoptose à 3 jours post-infarctus dans le système limbique. Les comportements similaires à ceux d’une dépression que présentent les rats deux semaines après l’évènement cardiaque sont encore présents à 4 mois post-infarctus, si aucun traitement n’est entrepris. De plus, ces animaux développent des troubles d’apprentissage que la desvenlafaxine peut prévenir, et ceci même si le traitement n’est présent que pendant les 2 premières semaines post-infarctus. Dans la troisième étude de cette thèse, nous avons voulu savoir si le nerf vague était impliqué dans les effets bénéfiques de deux probiotiques sur l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. Nos résultats ont démontré que les probiotiques réduisent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde, mais que cet effet est perdu en présence d’une vagotomie. Les résultats obtenus démontrent que l’infarctus du myocarde induit une mort par apoptose dans le système limbique de même que des comportements dépressifs et des problèmes d’apprentissage à long terme. Ces problèmes peuvent être diminués par un traitement à la desvenlafaxine, et ceci même si le traitement n’est présent que pour les deux premières semaines post-infarctus. Finalement, nous avons observé que les probiotiques avaient des effets bénéfiques sur l’apoptose dans le système limbique par un mécanisme impliquant le nerf vague. En conclusion, plusieurs interventions différentes sont efficaces pour limiter les conséquences de l’infarctus du myocarde sur le système limbique et un traitement court est efficace pour prévenir les problèmes à plus long terme. / Several studies have highlighted that disruption of the cardiovascular functions is a major risk of developing depressive disorder in humans. 15-30% of the general population develops major depression within 6 to 8 months after a myocardial infarction. To better understand the underlying mechanisms and identify therapeutic pathways, we use a rat model of post-myocardial infarction developed in our laboratory. We have observed in these animals an increased apoptosis in the limbic system, which starts in the first minutes following reperfusion and peaks 3 days post-reperfusion. As a result, a depression-like phenotype and learning impairments appear 2 weeks after the myocardial infarction, which will persist up to 4 months after the infarct. We hypothesize that the observed apoptosis and the resulting depressive-like behavior are mediated by the inflammatory response induced after myocardial infarction. Indeed, depression-like behavior is prevented by the administration of an inhibitor of the pro-inflammatory cytokines, (pentoxifillyne, celecoxib), as well as by probiotics. In this thesis, we show that desvenlafaxine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) prevents death by apoptosis in the limbic system. Desvenlafaxine also helps to improve the depressive-like behavior in these rats as well as the learning impairments, even if the treatment is administered during the first 2 weeks post-reperfusion. Finally, we have discovered that vagotomy prevents the probiotics effect over the apoptosis appearing after myocardial infarction, highlighting the importance of the vagus nerve in the beneficial effects of probiotics. In conclusion, several interventions are effective in limiting the consequences of myocardial infarction on the limbic system and also key to prevent the apparition of secondary psychological disorders.

Une mort cellulaire par apoptose impliquant un processus inflammatoire est observée dans le système limbique, suite à un infarctus du myocarde. Les oméga-3 et ses métabolites, en plus de leurs propriétés bénéfiques pour le système cardiovasculaire, réduisent l’inflammation, contrairement aux oméga-6 qui sont plus pro-inflammatoires. Comme le métabolisme de ces deux acides gras essentiels impliquent les mêmes enzymes, le ratio alimentaire oméga-3/6 aurait donc des impacts importants sur l'état inflammatoire et ainsi indirectement sur l'apoptose. Conséquemment, cette étude a pour but d'évaluer l'effet de différents ratios oméga-3/6 sur la taille de l’infarctus, l’inflammation et l’apoptose dans le système limbique suite à un infarctus du myocarde. Des rats Sprague-Dawley ont été aléatoirement distribués dans trois groupes contenant des ratios 1:1, 1:5 et 5:1 oméga-3/6. Ils ont été nourris pendant 2 semaines, suivie d’une occlusion de l’artère coronaire gauche descendante pendant 40 minutes et d’une période de reperfusion (15 min et 24 h). De hauts ratios d’oméga-3 (5:1 et 1:1) diminuent significativement la taille de l’infarctus de 32 % et augmentent l’activité d’Akt, impliquée dans la voie cardioprotectrice RISK, comparativement au ratio 1:5. Ils diminuent aussi la concentration plasmatique de TNF-D. Dans le système limbique, l’activité de la caspase-3 est augmentée dans la région CA1, après 15 min, et dans les régions du CA1 et du gyrus dentelé (Gd), après 24 h, avec la diète 1:5 en comparaison aux diètes 1:1 et 5:1. L’activité enzymatique de la caspase-8 est augmentée dans le Gd, alors que dans le CA1, il y a une activité plus importante de la caspase-9 aux temps de reperfusion étudiés. Conclusion: Les diètes élevées en oméga-3/oméga-6 réduisent la taille de l'infarctus, l’inflammation et diminuent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. / Apoptosis occurs in the limbic system by a mechanism involving inflammation after a myocardial infarction. Omega-3 are essential fatty acids known for their benefits in cardiovascular health and to reduce inflammation, whereas, omega-6 and their metabolites are more inflammatory. Since these two essential fatty acids are metabolized by the same group of enzymes, the resulting competition would affect the inflammation and thus indirectly the apoptosis. Therefore, the aim of this study is to evaluate the effect of different omega-3/6 ratios on the infarct size, inflammation and apoptosis in the limbic system after myocardial infarction. Male Sprague-Dawley rats were divided randomly between three diet groups containing 1:5, 1:1 and 5:1 omega-3/6 ratios. Rats were fed for two weeks followed by a left anterior descending coronary occlusion for 40 min and by reperfusion time (15 min or 24 h). Infarct size was significantly reduced by 32% and Akt activity, implicated in RISK cardioprotection pathway, enhanced by the 5:1 and 1:1 in comparison to the 1:5 diet ratios. They also reduced TNF-D plasma concentration. In the limbic system, caspase-3 enzymatic activity was doubled in CA1 after 15 min and in CA1 and dentate gyrus (Dg), after 24 h, in the 1:5 compared to 1:1 and 5:1 groups. Caspase-8 enzymatic activity was increased in Dg and capase-9 was enhanced in the CA1 at both reperfusion time in the 1:5 against the 1:1 and 5:1 groups. Conclusion: High omega-3 dietary ratio helps to reduce infarct size, inflammation and to prevent apoptosis in the limbic system.

Une mort cellulaire par apoptose impliquant un processus inflammatoire est observée dans le système limbique, suite à un infarctus du myocarde. Les oméga-3 et ses métabolites, en plus de leurs propriétés bénéfiques pour le système cardiovasculaire, réduisent l’inflammation, contrairement aux oméga-6 qui sont plus pro-inflammatoires. Comme le métabolisme de ces deux acides gras essentiels impliquent les mêmes enzymes, le ratio alimentaire oméga-3/6 aurait donc des impacts importants sur l'état inflammatoire et ainsi indirectement sur l'apoptose. Conséquemment, cette étude a pour but d'évaluer l'effet de différents ratios oméga-3/6 sur la taille de l’infarctus, l’inflammation et l’apoptose dans le système limbique suite à un infarctus du myocarde. Des rats Sprague-Dawley ont été aléatoirement distribués dans trois groupes contenant des ratios 1:1, 1:5 et 5:1 oméga-3/6. Ils ont été nourris pendant 2 semaines, suivie d’une occlusion de l’artère coronaire gauche descendante pendant 40 minutes et d’une période de reperfusion (15 min et 24 h). De hauts ratios d’oméga-3 (5:1 et 1:1) diminuent significativement la taille de l’infarctus de 32 % et augmentent l’activité d’Akt, impliquée dans la voie cardioprotectrice RISK, comparativement au ratio 1:5. Ils diminuent aussi la concentration plasmatique de TNF-D. Dans le système limbique, l’activité de la caspase-3 est augmentée dans la région CA1, après 15 min, et dans les régions du CA1 et du gyrus dentelé (Gd), après 24 h, avec la diète 1:5 en comparaison aux diètes 1:1 et 5:1. L’activité enzymatique de la caspase-8 est augmentée dans le Gd, alors que dans le CA1, il y a une activité plus importante de la caspase-9 aux temps de reperfusion étudiés. Conclusion: Les diètes élevées en oméga-3/oméga-6 réduisent la taille de l'infarctus, l’inflammation et diminuent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. / Apoptosis occurs in the limbic system by a mechanism involving inflammation after a myocardial infarction. Omega-3 are essential fatty acids known for their benefits in cardiovascular health and to reduce inflammation, whereas, omega-6 and their metabolites are more inflammatory. Since these two essential fatty acids are metabolized by the same group of enzymes, the resulting competition would affect the inflammation and thus indirectly the apoptosis. Therefore, the aim of this study is to evaluate the effect of different omega-3/6 ratios on the infarct size, inflammation and apoptosis in the limbic system after myocardial infarction. Male Sprague-Dawley rats were divided randomly between three diet groups containing 1:5, 1:1 and 5:1 omega-3/6 ratios. Rats were fed for two weeks followed by a left anterior descending coronary occlusion for 40 min and by reperfusion time (15 min or 24 h). Infarct size was significantly reduced by 32% and Akt activity, implicated in RISK cardioprotection pathway, enhanced by the 5:1 and 1:1 in comparison to the 1:5 diet ratios. They also reduced TNF-D plasma concentration. In the limbic system, caspase-3 enzymatic activity was doubled in CA1 after 15 min and in CA1 and dentate gyrus (Dg), after 24 h, in the 1:5 compared to 1:1 and 5:1 groups. Caspase-8 enzymatic activity was increased in Dg and capase-9 was enhanced in the CA1 at both reperfusion time in the 1:5 against the 1:1 and 5:1 groups. Conclusion: High omega-3 dietary ratio helps to reduce infarct size, inflammation and to prevent apoptosis in the limbic system.

La mort soudaine inattendue (SUDEP) est fréquemment rapportée chez les patients qui souffrent d'épilepsie et compte pour près de 17% des décès dans cette population. Bien que son étiologie soit restée longtemps incertaine, des études menées sur des cas de victimes de SUDEP suggèrent fortement l'implication de l'apnée post-ictale dans la survenue de ce type de décès. Afin d'élucider les mécanismes physiopathologique de la SUDEP, il était nécessaire de mettre en place un modèle animal qui présente à la fois des crise spontanées récurrentes comme dans le syndrome épileptique et des altérations respiratoires. Dans une première partie, nous mettons en évidence la présence d'altérations respiratoires (RAs) chez 30 à 50% des rats qui présentent une épilepsie suite à un état de mal épileptique (SE) induit par l'administration de pilocarpine. Ces RAs, que nous avons assimilées à des apnées, ont été mises en évidence par thermochimie respiratoire et se traduisent par une diminution de la consommation en oxygène, dont la durée peut varier entre 20 secondes et 13 minutes. La présence des RAs est associée à des altérations du système sérotoninergique au niveau du tronc cérébral, où sont concentrés la majorité des groupes de neurones impliqués dans la régulation et dans la modulation de la fonction respiratoire. Nous montrons que de nombreux gènes du système sérotoninergique sont dérégulés lors de la mise en évidence des RAs ; toutefois, seules les altérations touchant le récepteur 5-HT2c semblent être associées au maintien des RAs. Ce résultat est d'autant plus important qu'il avait été montré que la délétion de ce récepteur chez les souris peut conduire à un arrêt respiratoire fatal suite à une crise épileptique, provoquée ou spontanée. Dans une seconde partie, nous montrons que la surface de la zone présentant un hypersignal T2 dans le système limbique ventral des rats épileptiques est prédictive de la présence de RAs. En outre, des différences d'expression du récepteur 5-HT2c similaires à celles qui avaient été observées dans le tronc cérébral sont retrouvées entre les rats épileptiques selon qu'ils présentent ou pas des RAs. Les résultats de cette thèse impliquent donc le récepteur 5-HT2c dans la survenue et/ou le maintien des altérations respiratoires associées à l'épilepsie. Dans le contexte de la SUDEP, nos résultats ouvrent comme première perspective clinique celle de développer des traitements permettant de cibler spécifiquement le récepteur 5-HT2c chez les patients qui présenteraient un risque de survenue de la SUDEP. La seconde perspective clinique serait de pouvoir identifier ces patients à risque à partir de biomarqueurs tels que les anomalies de signal T2 que nous avons identifiées dans la région limbique ventrale qui inclut notamment l'insula, dont il a été montré qu'elle contribue à la modulation de la fonction respiratoire / Pas de résumé anglais