O objetivo dessa pesquisa foi testar a hipótese de que o tratamento através de aparelhos oclusais é benéfico na melhora dos sinais e sintomas da Dor Miofascial (DMF) de origem mastigatória quando comparado a um grupo controle. Para isso, 51 indivíduos foram avaliados segundo os critérios estabelecidos pelo Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/ TMD) para determinar a presença de Dor Miofascial. Essa amostra foi então dividida de maneira randomizada e estratificada em três grupos: 21 pacientes receberam tratamento com placa estabilizadora rígida com cobertura total e técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais para pacientes com DTM (Disfunção Temporomandibular), 16 receberam o dispositivo NTI e técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais para pacientes com DTM e 14 participaram como grupo controle, recebendo apenas técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais para pacientes com DTM. Os dispositivos foram instalados e utilizados em uso parcial (noturno), os controles realizados após duas, seis semanas e três meses. Nos retornos, os pacientes foram avaliados quanto a EAV (Escala de Análise Visual), abertura bucal ativa e algometria (exame para análise do limiar de dor a pressão (LDP) realizado com o auxílio de um algômetro da marca KRATOS capaz de medir a pressão em Kgf). Ainda foram avaliados possíveis efeitos colaterais como desconforto ao uso dos aparelhos oclusais. Os resultados foram analisados com os testes estatísticos: Teste Qui-Quadrado, Kruskal-Wallis, ANOVA e Turkey, adotando-se um nível de significância de 0,05. Os três grupos apresentaram melhora nos sinais e sintomas de DMF, sugerindo que o tratamento com aparelhos oclusais e técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais parece ser benéfico ao paciente. No entanto, o uso de aparelhos oclusais parece levar a uma melhora mais rápida. O tratamento através das placas estabilizadoras oclusais parece ser mais seguro e efetivo e os dispositivos NTI necessitam de mais estudos em longo prazo para confirmar sua eficácia, assim como a ausência de efeitos adversos. / The aim of this research was to test the hypothesis that the treatment with intraoral appliances with different occlusal designs is beneficial in the management of symptoms and signs of masticatory Myofascial Pain (MMP) when compared to a control group. 51 patients were analyzed according to the Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/ TMD) in order to obtain the diagnostic of Myofascial Pain. Then the sample was randomly divided into three groups: 21 patients were treated with acrylic stabilization occlusal splint ; 16 received an anterior device (NTI (Nociceptive Trigeminal Inhibitory System)) and 14 patients received couseling and orientations for behavioral changes (control group). The two previous groups also received orientations and counseling. The devices were installed and weared in partial time (only during sleep), and the follow-ups were performed after 2, 6 weeks and three months. In these sessions, patients were evaluated according the visual scale of pain (VAS), maximum mouth opening and masticatory muscle algometry, able to determine the pain pressure threshold (PPT)(KRATOS, Brazil). Possible adverse effects were also analyzed such as comfort in the use of the appliance and occlusal alterations. The results were analyzed with Chi-Square test, Kruskal-Wallis, ANOVA and Turkey, with significance level of 5%. The three groups showed improvement in signs and symptoms of MMP, suggesting that occlusal appliances and behavioural orientations may be benefical in the treatment of this condition. However, the management with occlusal appliance and orientations seems to have an earlier effect. Long term studies with the NTI device are needed to establish its safety and absence of adverse dental effects.

Introdução: A fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor crônica musculoesquelética difusa, cuja etiologia não está totalmente conhecida. A síndrome cursa com dor, alterações do humor e sintomas de ruptura do ritmo circadiano. Sabe-se que seu processo fisiopatogênico envolve um desbalanço entre os sistemas de modulação excitatório e inibitório da dor. A capacidade do sistema modulatório inibitório está enfraquecida, com hiperativação de neurônios e da neuroglia, constituindo um quadro de sensibilização central. Portanto, estudos adicionais são necessários para compreender a relação entre possíveis marcadores séricos da hiperativação neuronal, tais como o Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) e a proteína S100 beta (S100B). Além disso, estudos que busquem opções terapêuticas com efeito em vias neurobiológicas alternativas, tais como a melatonina, uma indolamina com efeitos ressincronizador, analgésico, anti-inflamatório e em sistemas moduladores da dor, como o gabaérgico, opioidérgico e glutamatérgico. Objetivos: 1) Primário: Avaliar se os níveis séricos de BDNF e S100B teriam associação com a FM e se ambos os mediadores sorológicos poderiam ser associados com o limiar de dor à pressão. 2) Secundário: Testar o tratamento com melatonina isolada ou em combinação com amitriptilina é melhor que amitriptilina isolada para modificar o sistema modulatório da dor. Assim, para provar tais hipóteses, neste estudo foram quantificados a modulação condicionada da dor e níveis de BDNF sérico em pacientes que receberam tratamento com melatonina isolada ou associada com amitriptilina. Foi também testado se melatonina melhoraria os sintomas clínicos como dor, limiar de dor à pressão e qualidade do sono relacionado à FM. Métodos: Foram selecionadas pacientes com diagnóstico de FM de acordo com o American College of Rheumatology (ACR) 2010. No primeiro estudo, de desenho transversal, foram incluídas 56 mulheres com FM, com idades entre 18 e 65 anos. Foram avaliados o limiar de dor à pressão e dosagem sérica de BDNF e S100B. No segundo estudo, foram incluídas 63 pacientes com os mesmos critérios de inclusão descritos no estudo transversal. As pacientes foram randomizadas e receberam, ao deitar, amitriptilina (25mg) (n=21), melatonina (10mg) (n=21) ou melatonina (10 mg) + amitriptilina (25mg) (n=21), durante seis semanas. O sistema modulatório descendente da dor foi acessado pela modulação condicionada da dor, através da mensuração da escala numérica de dor (NPS(0-10)) durante aferição do limiar de dor ao calor. Resultados: O resultado do estudo transversal mostrou que BDNF e S100B séricos foram correlacionados. BDNF e S100B foram inversamente correlacionados com limiar de dor à pressão. BDNF sérico foi associado com limiar de dor à pressão, idade e transtorno obsessivo compulsivo, enquanto que S100B sérica foi apenas associada com limiar de dor à pressão. O ensaio clínico randomizado demonstrou que a melatonina aumentou a potência do sistema modulatório da dor inibitório e que a modulação condicionada da dor foi negativamente correlacionada com BDNF sérico. Conclusões: Os estudos desta tese demonstram que S100B e BDNF, ambos mediadores chave no processo de sensibilização central, foram inversamente correlacionados com o limiar de dor à pressão. BDNF sérico foi, ainda, inversamente correlacionado com a redução da dor. Portanto, a avaliação sérica de BDNF e S100B merece estudos adicionais para determinar seu potencial papel sinalizador no espectro da sensibilização central nessa doença. / Introduction: Fibromyalgia (FM) is a syndrome of chronic diffuse musculoskeletal pain whose etiology is not fully known. This syndrome causes pain, mood swings and symptoms of rupture of the circadian rhythm. Its pathophysiological process involves an imbalance between excitatory and inhibitory pain modulatory systems. The ability of inhibitory systems is weakened, providing a framework of central sensitization, with dysfunction in the descending pain modulatory system, hyper-activation of neurons and neuroglia. Therefore, additional studies are needed to understand the possible relationship between serum markers of neuronal hyperactivity, such as Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and S100B. Particularly, studies seeking therapeutic options with effect in neurobiological alternative pathways such as melatonin, a indolamine with resynchronization, analgesic, and anti-inflammatory effects and actions on the modulatory pain systems such as GABAergic, opiodergic and glutamatergic. Objectives: 1) Primary: Evaluate whether the serum levels of BDNF and S100B have association with FM and if both serological mediators could be associated with pressure pain threshold. 2) Secondary: To test the hypothesis that treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline is better than amitriptyline alone to modify the endogenous pain modulatory system. Thus, to prove these hypothesis, it was quantified the conditioned pain modulation and serum BDNF levels in FM patients receiving treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline. Also, it was tested whether melatonin would improve clinical symptoms such as pain, pressure pain threshold and quality of sleep related to FM. Methods: Patients with FM according to the American College of Rheumatology (ACR) 2010 were selected. In the first study, a cross-sectional design, 56 women aging 18-65 years old, with FM were included. It was evaluated the pressure pain threshold, and serum levels of BDNF and S100B. In the second study, 63 patients were included with the same inclusion criteria described in the cross-sectional study. Patients were randomized and received at bedtime amitriptyline (25 mg) (n = 21), melatonin (10 mg) (n = 21) or melatonin (10 mg) + amitriptyline (25 mg) (n = 21) for six weeks. The descending pain modulatory system was accessed by the conditioned pain modulation, measuring the numerical pain scale [NPS (0-10)] during the heat pain threshold. Results: On the cross-sectional study serum BDNF and S100B were correlated. Serum BDNF and S100B were correlated with the pressure pain threshold. Serum BDNF was associated with pressure pain threshold, age and obsessive compulsive disorder, while serum S100B was associated with pressure pain threshold, only. The randomized clinical trial showed that melatonin increased the efficacy of inhibitory pain modulatory system and the conditioned pain modulation was negatively correlated with serum BDNF. Conclusions: The studies of this thesis show that both key mediators of the central sensitization process, BDNF and S100B, were inversely correlated with the pressure pain threshold. They also showed that melatonin increased the inhibitory pain modutalory system. Furthermore, it emphasizes that serum BDNF was inversely correlated with pain reduction. Therefore, assessment of serum BDNF and S100B deserve further studies to determine their potential as a proxy for the central sensitization spectrum in FM.

Introdução: A mensuracão da dor através de testes psicofísicos, entre eles o teste de quantificação sensitiva, definido como a determinação de limiares a estímulos álgicos controlados, possibilita o estudo de inúmeras variáveis que influenciam a percepção final da dor. Entre essas variáveis encontram-se o BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), o gênero e sistemas modulatórios não classicamente descritos como o melatonérgico. Objetivos: Validar um equipamento para realização do teste de quantificação sensitiva usando amostra de voluntários brasileiros saudáveis e estudar fatores e sistemas neurobiológicos que alteram os limiares nociceptivos como sexo, BDNF e melatonina. Métodos: O novo equipamento (Heat Pain Stimulator-1.1.10; Brazil) foi utilizado em 20 voluntários saudáveis e em pacientes com neuropatia periférica, em duas sessões separadas, para acessar a reprodutibilidade dos limiares e a concordância com os equipamentos clássicos. Em etapa posterior, os limiares de dor foram medidos em voluntários e correlacionados com o gênero e os níveis de BDNF. Em estudo sucessivo 61 sujeitos foram randomizados em 1 dos 4 grupos: placebo, 0,05 mg/kg de melatonina sublingual (SL), 0,15 mg/kg de melatonina SL ou 0,25 mg/kg de melatonina e foram testados quanto aos limiares e tolerância à dor aos estímulos térmico e de pressão no tempo basal e 30 min após a intervenção. A sedação foi quantificada através de escala análogo-visual e pela análise do índice bispectral. Resultados: Os resultados iniciais mostraram concordância com a literatura e adequada reprodutibilidade dos limiares de dor térmica em indivíduos saudáveis (44.5±2.5°C ) e em indivíduos com neuropatias de fibras finas (49.9±3°C) em sessões separadas. Quando analisados em modelo de regressão linear multivariada, os limiares de dor térmica e de pressão mostraram um efeito significativo do gênero (p=0,01 para ambos os modelos), BDNF (p<0,04 para ambos os modelos) e interação entre BDNF e gênero (<0,001 para ambos os modelos). Altos níveis de BDNF foram correlacionados com alto limiar de dor em mulheres e essa relação foi inversa em homens. No estudo com a melatonina, os níveis plasmáticos foram proporcionais à dose administrada, e o modelo de regressão linear mostrou uma relação entre a concentração sérica de melatonina e as modificações nos limiares (R2=0,56 para o limiar de dor ao estímulo térmico e R2=0,518 para o limiar de dor na algometria de pressão). Uma dose única de melatonina igual ou acima de 0,15 mg/kg propiciou um delta médio dos limiares de dor ao estímulo térmico e à pressão maiores que placebo (MANOVA, p<0,05 para todas as análises). Além disso, dose igual ou acima que 0,15 mg/kg produziu maior escore de sedação. Conclusões: O equipamento desenvolvido produz resultados confiáveis para avaliação das vias nociceptivas em voluntários saudáveis e em pacientes com alterações sensitivas. O BDNF está associado a maiores limiares de dor nas mulheres (menos dor), mas tem efeito oposto nos homens, suportando a ideia de que ele modifica o efeito que o gênero exerce sobre os limiares de dor. A melatonina possui efeito analgésico dose-dependente no modelo de dor experimental desenvolvido, havendo correlação entre a concentração plasmática e as alterações nos limiares avaliados. O adequado perfil farmacocinético, e a ausência de efeitos colaterais significativos reforçam a sua consolidação como um fármaco modulador da dor. / Background: The measurement of pain through psychophysical tests, including quantitative sensory testing, allow for the study of many variables that influence the final perception of pain. Among these variables are BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), in addition to gender and modulatory systems not classically described as melatonergic. Objectives: To validate a device to perform the quantitative sensory testing in a cohort of Brazilian healthy volunteers in order to study factors and neurobiological systems that alter the nociceptive thresholds including gender, BDNF, and melatonin. Methods: The new equipment (Heat Pain Stimulator, 01/01/10, Brazil) was tested on 20 healthy volunteers and patients with peripheral neuropathy in two separate sessions to access the reproducibility of thresholds with the classic features. In later stage, the pain thresholds were measured in volunteers and correlated with gender and levels of BDNF. 61 successive study subjects were randomized into one of four treatment groups: placebo, 0.05 mg / kg of melatonin sublingual (SL), 0.15 mg / kg of melatonin SL or 0.25 mg / kg of melatonin SL, and were tested for thresholds and pain tolerance to thermal and pressure stimuli at baseline and 30 min post intervention. Sedation was quantified by visual analog scale and the bispectral index analysis. Results: Initial results showed agreement with the literature and adequate reproducibility of thermal pain thresholds in healthy subjects (44.5 ± 2.5 ° C) and in patients with neuropathies of fine fibers (49.9 ± 3 ° C) in separate sessions. When analyzed in a multivariate linear regression model, the thermal and pressure pain thresholds showed a significant effect of gender (p = 0.01 for both models), BDNF (p <0.04 for both models) and correlation between BDNF and gender (<0.001 for both models). High levels of BDNF were correlated with high pain threshold in women and this relationship was reversed in men. In the study with melatonin, plasma levels were proportional to dose, and linear regression model showed a relationship between serum melatonin and changes in thresholds (R2 = 0.56 for pain threshold to thermal stimulation and R2 = 0.518 for the threshold of pain on pressure algometry). A single dose of melatonin at or above 0.15 mg / kg led to a delta average pain thresholds to thermal stimulation and a pressure greater than placebo (MANOVA, p <0.05 for all analyzes). Furthermore, a dose equal to or greater than 0.15 mg / kg produced the highest score of sedation. Conclusion: The heat pain stimulator produces reliable results for assessment of nociceptive pathways in healthy volunteers and in patients with sensory changes. BDNF has a facilitatory effect on pain thresholds in women, but has the opposite effect in men, supporting the idea that it modifies the effect gender has on the threshold of pain. Melatonin has a dose-dependent analgesic effect in the experimental pain model developed, there was no correlation between plasma concentration and changes in the thresholds evaluated. The appropriate pharmacokinetic profile, and the absence of significant side effects reinforce its consideration as a pain modulator drug.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:19:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6742.pdf: 1859845 bytes, checksum: 55f9adab2f16f9d072fe52a977ca84e7 (MD5) Previous issue date: 2015-03-24 / Background: Hypoalgesia related to hypertension has been described and studied by many authors over the last few decades, but little is known about how it behaves in the elderly. Therefore the aim of this study was to establish whether there are differences in pain sensitivity between hypertensive and normotensive older adults. For this, we selected seventy-two elderly of which 36 were normotensive and 36 were hypertensive and the pressure pain threshold (PPT) was assessed on seven points bilaterally in both groups by means of pressure algometry. Two-factor analysis of variance (ANOVA) group and gender was performed, and the effect size was calculated using Cohen s index. Results: The PPT values were higher in the group of hypertensive older adults compared to the normotensive ones; that difference was significant (P < 0.05) for the following points: right and left trochanters, left trapezium, left L3/L4 and left anterior tibialis muscle. The correlations exhibited by the PPTs were stronger in the group of hypertensive older adults; hypoalgesia was more generalized among the hypertensive adults compared to the normotensive ones. Gender did not influence that difference, although the magnitude of the difference was greater among males compared to females. Conclusion: Hypoalgesia, as assessed by means of PPT, exhibited a relationship with arterial hypertension in older adults. The influence of gender on hypoalgesia exhibited by hypertensive individuals is controversial. / Contextualização: A hipoalgesia relacionada à hipertensão arterial tem sido descrita e estudada por muitos autores ao longo das últimas décadas, porém sabe-se pouco sobre o como ela se comporta na população idosa. Por isso o objetivo do presente estudo foi identificar se existem diferenças entre a sensibilidade dolorosa de idosos normotensos e a de idosos hipertensos. Para isso, foram selecionados setenta e dois idosos sendo 36 normotensos e 36 hipertensos e foi avaliado o limiar de dor à pressão (LDP) em ambos os grupos em 7 pontos bilaterais por algometria de pressão. Foi realizada a análise de variância (ANOVA) de dois fatores (grupo e gênero) e cálculo de tamanho da diferença pelo índice de Cohen. Resultados: O grupo de idosos hipertensos apresentou LDP maior do que o grupo de idosos normotensos, sendo significativas as diferenças (p<0,05) nos pontos trocanteres direito e esquerdo, trapézio esquerdo, L3-L4 esquerda e tibial anterior esquerdo. As correlações entre os LDPs no grupo de hipertensos foram maiores, sendo a hipoalgesia mais generalizada, que nos normotensos. O gênero não influenciou nessa diferença ainda que os idosos tenham apresentado tamanhos de diferença maiores entre os grupos do que as idosas. Conclusão: A hipoalgesia avaliada pelos limiares de dor à pressão encontra-se relacionada à hipertensão arterial em idosos. A influência do gênero no comportamento da hipoalgesia do hipertenso é controversa.

Introdução: A fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor crônica musculoesquelética difusa, cuja etiologia não está totalmente conhecida. A síndrome cursa com dor, alterações do humor e sintomas de ruptura do ritmo circadiano. Sabe-se que seu processo fisiopatogênico envolve um desbalanço entre os sistemas de modulação excitatório e inibitório da dor. A capacidade do sistema modulatório inibitório está enfraquecida, com hiperativação de neurônios e da neuroglia, constituindo um quadro de sensibilização central. Portanto, estudos adicionais são necessários para compreender a relação entre possíveis marcadores séricos da hiperativação neuronal, tais como o Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) e a proteína S100 beta (S100B). Além disso, estudos que busquem opções terapêuticas com efeito em vias neurobiológicas alternativas, tais como a melatonina, uma indolamina com efeitos ressincronizador, analgésico, anti-inflamatório e em sistemas moduladores da dor, como o gabaérgico, opioidérgico e glutamatérgico. Objetivos: 1) Primário: Avaliar se os níveis séricos de BDNF e S100B teriam associação com a FM e se ambos os mediadores sorológicos poderiam ser associados com o limiar de dor à pressão. 2) Secundário: Testar o tratamento com melatonina isolada ou em combinação com amitriptilina é melhor que amitriptilina isolada para modificar o sistema modulatório da dor. Assim, para provar tais hipóteses, neste estudo foram quantificados a modulação condicionada da dor e níveis de BDNF sérico em pacientes que receberam tratamento com melatonina isolada ou associada com amitriptilina. Foi também testado se melatonina melhoraria os sintomas clínicos como dor, limiar de dor à pressão e qualidade do sono relacionado à FM. Métodos: Foram selecionadas pacientes com diagnóstico de FM de acordo com o American College of Rheumatology (ACR) 2010. No primeiro estudo, de desenho transversal, foram incluídas 56 mulheres com FM, com idades entre 18 e 65 anos. Foram avaliados o limiar de dor à pressão e dosagem sérica de BDNF e S100B. No segundo estudo, foram incluídas 63 pacientes com os mesmos critérios de inclusão descritos no estudo transversal. As pacientes foram randomizadas e receberam, ao deitar, amitriptilina (25mg) (n=21), melatonina (10mg) (n=21) ou melatonina (10 mg) + amitriptilina (25mg) (n=21), durante seis semanas. O sistema modulatório descendente da dor foi acessado pela modulação condicionada da dor, através da mensuração da escala numérica de dor (NPS(0-10)) durante aferição do limiar de dor ao calor. Resultados: O resultado do estudo transversal mostrou que BDNF e S100B séricos foram correlacionados. BDNF e S100B foram inversamente correlacionados com limiar de dor à pressão. BDNF sérico foi associado com limiar de dor à pressão, idade e transtorno obsessivo compulsivo, enquanto que S100B sérica foi apenas associada com limiar de dor à pressão. O ensaio clínico randomizado demonstrou que a melatonina aumentou a potência do sistema modulatório da dor inibitório e que a modulação condicionada da dor foi negativamente correlacionada com BDNF sérico. Conclusões: Os estudos desta tese demonstram que S100B e BDNF, ambos mediadores chave no processo de sensibilização central, foram inversamente correlacionados com o limiar de dor à pressão. BDNF sérico foi, ainda, inversamente correlacionado com a redução da dor. Portanto, a avaliação sérica de BDNF e S100B merece estudos adicionais para determinar seu potencial papel sinalizador no espectro da sensibilização central nessa doença. / Introduction: Fibromyalgia (FM) is a syndrome of chronic diffuse musculoskeletal pain whose etiology is not fully known. This syndrome causes pain, mood swings and symptoms of rupture of the circadian rhythm. Its pathophysiological process involves an imbalance between excitatory and inhibitory pain modulatory systems. The ability of inhibitory systems is weakened, providing a framework of central sensitization, with dysfunction in the descending pain modulatory system, hyper-activation of neurons and neuroglia. Therefore, additional studies are needed to understand the possible relationship between serum markers of neuronal hyperactivity, such as Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and S100B. Particularly, studies seeking therapeutic options with effect in neurobiological alternative pathways such as melatonin, a indolamine with resynchronization, analgesic, and anti-inflammatory effects and actions on the modulatory pain systems such as GABAergic, opiodergic and glutamatergic. Objectives: 1) Primary: Evaluate whether the serum levels of BDNF and S100B have association with FM and if both serological mediators could be associated with pressure pain threshold. 2) Secondary: To test the hypothesis that treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline is better than amitriptyline alone to modify the endogenous pain modulatory system. Thus, to prove these hypothesis, it was quantified the conditioned pain modulation and serum BDNF levels in FM patients receiving treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline. Also, it was tested whether melatonin would improve clinical symptoms such as pain, pressure pain threshold and quality of sleep related to FM. Methods: Patients with FM according to the American College of Rheumatology (ACR) 2010 were selected. In the first study, a cross-sectional design, 56 women aging 18-65 years old, with FM were included. It was evaluated the pressure pain threshold, and serum levels of BDNF and S100B. In the second study, 63 patients were included with the same inclusion criteria described in the cross-sectional study. Patients were randomized and received at bedtime amitriptyline (25 mg) (n = 21), melatonin (10 mg) (n = 21) or melatonin (10 mg) + amitriptyline (25 mg) (n = 21) for six weeks. The descending pain modulatory system was accessed by the conditioned pain modulation, measuring the numerical pain scale [NPS (0-10)] during the heat pain threshold. Results: On the cross-sectional study serum BDNF and S100B were correlated. Serum BDNF and S100B were correlated with the pressure pain threshold. Serum BDNF was associated with pressure pain threshold, age and obsessive compulsive disorder, while serum S100B was associated with pressure pain threshold, only. The randomized clinical trial showed that melatonin increased the efficacy of inhibitory pain modulatory system and the conditioned pain modulation was negatively correlated with serum BDNF. Conclusions: The studies of this thesis show that both key mediators of the central sensitization process, BDNF and S100B, were inversely correlated with the pressure pain threshold. They also showed that melatonin increased the inhibitory pain modutalory system. Furthermore, it emphasizes that serum BDNF was inversely correlated with pain reduction. Therefore, assessment of serum BDNF and S100B deserve further studies to determine their potential as a proxy for the central sensitization spectrum in FM.

Introdução: A mensuracão da dor através de testes psicofísicos, entre eles o teste de quantificação sensitiva, definido como a determinação de limiares a estímulos álgicos controlados, possibilita o estudo de inúmeras variáveis que influenciam a percepção final da dor. Entre essas variáveis encontram-se o BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), o gênero e sistemas modulatórios não classicamente descritos como o melatonérgico. Objetivos: Validar um equipamento para realização do teste de quantificação sensitiva usando amostra de voluntários brasileiros saudáveis e estudar fatores e sistemas neurobiológicos que alteram os limiares nociceptivos como sexo, BDNF e melatonina. Métodos: O novo equipamento (Heat Pain Stimulator-1.1.10; Brazil) foi utilizado em 20 voluntários saudáveis e em pacientes com neuropatia periférica, em duas sessões separadas, para acessar a reprodutibilidade dos limiares e a concordância com os equipamentos clássicos. Em etapa posterior, os limiares de dor foram medidos em voluntários e correlacionados com o gênero e os níveis de BDNF. Em estudo sucessivo 61 sujeitos foram randomizados em 1 dos 4 grupos: placebo, 0,05 mg/kg de melatonina sublingual (SL), 0,15 mg/kg de melatonina SL ou 0,25 mg/kg de melatonina e foram testados quanto aos limiares e tolerância à dor aos estímulos térmico e de pressão no tempo basal e 30 min após a intervenção. A sedação foi quantificada através de escala análogo-visual e pela análise do índice bispectral. Resultados: Os resultados iniciais mostraram concordância com a literatura e adequada reprodutibilidade dos limiares de dor térmica em indivíduos saudáveis (44.5±2.5°C ) e em indivíduos com neuropatias de fibras finas (49.9±3°C) em sessões separadas. Quando analisados em modelo de regressão linear multivariada, os limiares de dor térmica e de pressão mostraram um efeito significativo do gênero (p=0,01 para ambos os modelos), BDNF (p<0,04 para ambos os modelos) e interação entre BDNF e gênero (<0,001 para ambos os modelos). Altos níveis de BDNF foram correlacionados com alto limiar de dor em mulheres e essa relação foi inversa em homens. No estudo com a melatonina, os níveis plasmáticos foram proporcionais à dose administrada, e o modelo de regressão linear mostrou uma relação entre a concentração sérica de melatonina e as modificações nos limiares (R2=0,56 para o limiar de dor ao estímulo térmico e R2=0,518 para o limiar de dor na algometria de pressão). Uma dose única de melatonina igual ou acima de 0,15 mg/kg propiciou um delta médio dos limiares de dor ao estímulo térmico e à pressão maiores que placebo (MANOVA, p<0,05 para todas as análises). Além disso, dose igual ou acima que 0,15 mg/kg produziu maior escore de sedação. Conclusões: O equipamento desenvolvido produz resultados confiáveis para avaliação das vias nociceptivas em voluntários saudáveis e em pacientes com alterações sensitivas. O BDNF está associado a maiores limiares de dor nas mulheres (menos dor), mas tem efeito oposto nos homens, suportando a ideia de que ele modifica o efeito que o gênero exerce sobre os limiares de dor. A melatonina possui efeito analgésico dose-dependente no modelo de dor experimental desenvolvido, havendo correlação entre a concentração plasmática e as alterações nos limiares avaliados. O adequado perfil farmacocinético, e a ausência de efeitos colaterais significativos reforçam a sua consolidação como um fármaco modulador da dor. / Background: The measurement of pain through psychophysical tests, including quantitative sensory testing, allow for the study of many variables that influence the final perception of pain. Among these variables are BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), in addition to gender and modulatory systems not classically described as melatonergic. Objectives: To validate a device to perform the quantitative sensory testing in a cohort of Brazilian healthy volunteers in order to study factors and neurobiological systems that alter the nociceptive thresholds including gender, BDNF, and melatonin. Methods: The new equipment (Heat Pain Stimulator, 01/01/10, Brazil) was tested on 20 healthy volunteers and patients with peripheral neuropathy in two separate sessions to access the reproducibility of thresholds with the classic features. In later stage, the pain thresholds were measured in volunteers and correlated with gender and levels of BDNF. 61 successive study subjects were randomized into one of four treatment groups: placebo, 0.05 mg / kg of melatonin sublingual (SL), 0.15 mg / kg of melatonin SL or 0.25 mg / kg of melatonin SL, and were tested for thresholds and pain tolerance to thermal and pressure stimuli at baseline and 30 min post intervention. Sedation was quantified by visual analog scale and the bispectral index analysis. Results: Initial results showed agreement with the literature and adequate reproducibility of thermal pain thresholds in healthy subjects (44.5 ± 2.5 ° C) and in patients with neuropathies of fine fibers (49.9 ± 3 ° C) in separate sessions. When analyzed in a multivariate linear regression model, the thermal and pressure pain thresholds showed a significant effect of gender (p = 0.01 for both models), BDNF (p <0.04 for both models) and correlation between BDNF and gender (<0.001 for both models). High levels of BDNF were correlated with high pain threshold in women and this relationship was reversed in men. In the study with melatonin, plasma levels were proportional to dose, and linear regression model showed a relationship between serum melatonin and changes in thresholds (R2 = 0.56 for pain threshold to thermal stimulation and R2 = 0.518 for the threshold of pain on pressure algometry). A single dose of melatonin at or above 0.15 mg / kg led to a delta average pain thresholds to thermal stimulation and a pressure greater than placebo (MANOVA, p <0.05 for all analyzes). Furthermore, a dose equal to or greater than 0.15 mg / kg produced the highest score of sedation. Conclusion: The heat pain stimulator produces reliable results for assessment of nociceptive pathways in healthy volunteers and in patients with sensory changes. BDNF has a facilitatory effect on pain thresholds in women, but has the opposite effect in men, supporting the idea that it modifies the effect gender has on the threshold of pain. Melatonin has a dose-dependent analgesic effect in the experimental pain model developed, there was no correlation between plasma concentration and changes in the thresholds evaluated. The appropriate pharmacokinetic profile, and the absence of significant side effects reinforce its consideration as a pain modulator drug.

Introdução: A mensuracão da dor através de testes psicofísicos, entre eles o teste de quantificação sensitiva, definido como a determinação de limiares a estímulos álgicos controlados, possibilita o estudo de inúmeras variáveis que influenciam a percepção final da dor. Entre essas variáveis encontram-se o BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), o gênero e sistemas modulatórios não classicamente descritos como o melatonérgico. Objetivos: Validar um equipamento para realização do teste de quantificação sensitiva usando amostra de voluntários brasileiros saudáveis e estudar fatores e sistemas neurobiológicos que alteram os limiares nociceptivos como sexo, BDNF e melatonina. Métodos: O novo equipamento (Heat Pain Stimulator-1.1.10; Brazil) foi utilizado em 20 voluntários saudáveis e em pacientes com neuropatia periférica, em duas sessões separadas, para acessar a reprodutibilidade dos limiares e a concordância com os equipamentos clássicos. Em etapa posterior, os limiares de dor foram medidos em voluntários e correlacionados com o gênero e os níveis de BDNF. Em estudo sucessivo 61 sujeitos foram randomizados em 1 dos 4 grupos: placebo, 0,05 mg/kg de melatonina sublingual (SL), 0,15 mg/kg de melatonina SL ou 0,25 mg/kg de melatonina e foram testados quanto aos limiares e tolerância à dor aos estímulos térmico e de pressão no tempo basal e 30 min após a intervenção. A sedação foi quantificada através de escala análogo-visual e pela análise do índice bispectral. Resultados: Os resultados iniciais mostraram concordância com a literatura e adequada reprodutibilidade dos limiares de dor térmica em indivíduos saudáveis (44.5±2.5°C ) e em indivíduos com neuropatias de fibras finas (49.9±3°C) em sessões separadas. Quando analisados em modelo de regressão linear multivariada, os limiares de dor térmica e de pressão mostraram um efeito significativo do gênero (p=0,01 para ambos os modelos), BDNF (p<0,04 para ambos os modelos) e interação entre BDNF e gênero (<0,001 para ambos os modelos). Altos níveis de BDNF foram correlacionados com alto limiar de dor em mulheres e essa relação foi inversa em homens. No estudo com a melatonina, os níveis plasmáticos foram proporcionais à dose administrada, e o modelo de regressão linear mostrou uma relação entre a concentração sérica de melatonina e as modificações nos limiares (R2=0,56 para o limiar de dor ao estímulo térmico e R2=0,518 para o limiar de dor na algometria de pressão). Uma dose única de melatonina igual ou acima de 0,15 mg/kg propiciou um delta médio dos limiares de dor ao estímulo térmico e à pressão maiores que placebo (MANOVA, p<0,05 para todas as análises). Além disso, dose igual ou acima que 0,15 mg/kg produziu maior escore de sedação. Conclusões: O equipamento desenvolvido produz resultados confiáveis para avaliação das vias nociceptivas em voluntários saudáveis e em pacientes com alterações sensitivas. O BDNF está associado a maiores limiares de dor nas mulheres (menos dor), mas tem efeito oposto nos homens, suportando a ideia de que ele modifica o efeito que o gênero exerce sobre os limiares de dor. A melatonina possui efeito analgésico dose-dependente no modelo de dor experimental desenvolvido, havendo correlação entre a concentração plasmática e as alterações nos limiares avaliados. O adequado perfil farmacocinético, e a ausência de efeitos colaterais significativos reforçam a sua consolidação como um fármaco modulador da dor. / Background: The measurement of pain through psychophysical tests, including quantitative sensory testing, allow for the study of many variables that influence the final perception of pain. Among these variables are BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), in addition to gender and modulatory systems not classically described as melatonergic. Objectives: To validate a device to perform the quantitative sensory testing in a cohort of Brazilian healthy volunteers in order to study factors and neurobiological systems that alter the nociceptive thresholds including gender, BDNF, and melatonin. Methods: The new equipment (Heat Pain Stimulator, 01/01/10, Brazil) was tested on 20 healthy volunteers and patients with peripheral neuropathy in two separate sessions to access the reproducibility of thresholds with the classic features. In later stage, the pain thresholds were measured in volunteers and correlated with gender and levels of BDNF. 61 successive study subjects were randomized into one of four treatment groups: placebo, 0.05 mg / kg of melatonin sublingual (SL), 0.15 mg / kg of melatonin SL or 0.25 mg / kg of melatonin SL, and were tested for thresholds and pain tolerance to thermal and pressure stimuli at baseline and 30 min post intervention. Sedation was quantified by visual analog scale and the bispectral index analysis. Results: Initial results showed agreement with the literature and adequate reproducibility of thermal pain thresholds in healthy subjects (44.5 ± 2.5 ° C) and in patients with neuropathies of fine fibers (49.9 ± 3 ° C) in separate sessions. When analyzed in a multivariate linear regression model, the thermal and pressure pain thresholds showed a significant effect of gender (p = 0.01 for both models), BDNF (p <0.04 for both models) and correlation between BDNF and gender (<0.001 for both models). High levels of BDNF were correlated with high pain threshold in women and this relationship was reversed in men. In the study with melatonin, plasma levels were proportional to dose, and linear regression model showed a relationship between serum melatonin and changes in thresholds (R2 = 0.56 for pain threshold to thermal stimulation and R2 = 0.518 for the threshold of pain on pressure algometry). A single dose of melatonin at or above 0.15 mg / kg led to a delta average pain thresholds to thermal stimulation and a pressure greater than placebo (MANOVA, p <0.05 for all analyzes). Furthermore, a dose equal to or greater than 0.15 mg / kg produced the highest score of sedation. Conclusion: The heat pain stimulator produces reliable results for assessment of nociceptive pathways in healthy volunteers and in patients with sensory changes. BDNF has a facilitatory effect on pain thresholds in women, but has the opposite effect in men, supporting the idea that it modifies the effect gender has on the threshold of pain. Melatonin has a dose-dependent analgesic effect in the experimental pain model developed, there was no correlation between plasma concentration and changes in the thresholds evaluated. The appropriate pharmacokinetic profile, and the absence of significant side effects reinforce its consideration as a pain modulator drug.

Introduction: Several studies have used sham acupuncture methods in recent years as a way of masking to test the real effect of real acupuncture, however the placebo method selection has not followed methodological criteria to create a consensus on what the best option to use. This study aimed to evaluate the effectiveness of three placebo acupuncture methods for masking applied in healthy subjects and observe the effect of the types of placebo and real acupuncture in the skin and deep sensitivity threshold. Methods: 321 healthy volunteers were randomly divided into seven groups using the ST25 point (abdominal) to puncture, and seven groups using the BL52 point (lumbar), real acupuncture was applied and three different methods of placebo acupuncture, It was also mixed real acupuncture and sham acupuncture in the same person, totaling fourteen groups, evaluations of skin and deep sensitivity and the questionnaire were performed before and immediately after applying the technique by the investigator who was unaware of the technique had been applied. Results: The question that asked if the volunteer believed received real acupuncture or placebo showed no significant result, the percentage of subjects who reported believe that having received real acupuncture in the ST25 point was 69.56% in real group, 86.95% group Park Sham, 82.60% needle + foam, 91.30% insertion and removal, 78.26% real + Park Sham, 86.36% + real needle and foam and 86.95% + real insertion and removal and at the point BL52 was 86.36% in real group, 86.95% group Park Sham, 69.56% needle + foam, 72% insertion and removal, 86.95% real + Park Sham, 81.81% real and needle + foam and 78.26% real + insertion and removal. The skin sensitivity threshold showed no statistical difference in the intragroup analysis and in the comparison between groups, the pressure pain threshold showed a decrease in the value after the technique of application only at the real group BL52 (p = 0.044) and insert and removal BL52 (p = 0.037) for intragroup analysis and showed a statistical difference between groups real group ST25 compared with Park Sham BL52 (p <0.05) and Real in BL52 compared with insertion and removal at the point BL52 (p <0.05). Conclusion: placebo acupuncture groups used are effective in masking acupuncture research, and none of the placebo methods demonstrated have greater advantage for use in clinical trials. The skin sensitivity threshold remains unchanged after applying acupuncture or placebo, but these techniques influence the pressure pain threshold. / Introdução: Diversos estudos têm utilizado métodos de acupuntura placebo nos últimos anos como forma de mascaramento para testar o efeito terapêutico da acupuntura real, entretanto a seleção do dispositivo placebo não tem seguido critérios metodologicos a ponto de se criar um consenso de qual seria o melhor método para se utilizar. O presente estudo objetivou averiguar se técnicas de acupuntura placebo são indistinguíveis entre si e da acupuntura real. Métodos: Foram incluídos 321 voluntários saudáveis, os quais foram divididos aleatoriamente em sete grupos que utilizaram o ponto E25 (abdominal) e sete grupos que utilizaram o ponto B52 (lombar) para puntura. Foi aplicado acupuntura real, três métodos diferentes de acupuntura placebo além da mescla entre acupuntura real e placebo em um mesmo individuo, totalizando 14 grupos. As avaliações da sensibilidade cutânea e profunda assim como a aplicação do questionário foram realizadas antes e imediatamente após a aplicação da técnica por investigador cego quanto a técnica que tinha sido aplicada. Resultados: A maioria dos sujeitos referiram que tinham recebido acupuntura real em todos os grupos, porém não houve diferença significativa quanto à percepção de que estavam recebendo acupuntura real ou placebo entre os grupos. O percentual de sujeitos que informaram acreditar ter recebido acupuntura real no ponto E25 foi de 69,56% no grupo real, 86,95% no grupo Park Sham, 82,60% no agulha + espuma, 91,30% na inserção e retirada, 78,26% no grupo real + Park Sham, 86,36% no real + agulha e espuma e 86,95% no real + inserção e retirada, no ponto B52 foi de 86,36% no grupo real, 86,95% no grupo Park Sham, 69,56% no agulha + espuma, 72% na inserção e retirada, 86,95% no real + Park Sham, 81,81% no grupo real + agulha e espuma e 78,26% no real + inserção e retirada. O limiar de sensibilidade cutânea não apresentou diferença estatística na análise intragrupo e também na comparação entre os grupos estudados, o limiar de dor por pressão apresentou uma diminuição dos valores após a aplicação da técnica apenas no grupo Real B52 (p = 0,044) e inserção e retirada (p = 0,037) para análise intragrupo e na comparação entre os grupos houve diferença estatística para o redução do limiar de dor entre o grupo Real E25 comparado com Park Sham B52 (p < 0,05) e Real no B52 comparado com inserção e retirada no ponto B52 (p < 0,05). Conclusão: Todos os métodos de acupuntura placebo utilizados são igualmente eficazes para mascaramento dos sujeitos de pesquisa que são punturados em distintos pontos corporais, e nenhum dos métodos placebo apresentou vantagem em relação aos demais para utilização em futuros ensaios clínicos. O limiar de sensibilidade cutânea não sofre alteração após a aplicação de acupuntura ou placebo, porém as técnicas Real E25 e Real B52 podem favorecer alteração do limiar de dor por pressão.

O objetivo dessa pesquisa foi testar a hipótese de que o tratamento através de aparelhos oclusais é benéfico na melhora dos sinais e sintomas da Dor Miofascial (DMF) de origem mastigatória quando comparado a um grupo controle. Para isso, 51 indivíduos foram avaliados segundo os critérios estabelecidos pelo Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/ TMD) para determinar a presença de Dor Miofascial. Essa amostra foi então dividida de maneira randomizada e estratificada em três grupos: 21 pacientes receberam tratamento com placa estabilizadora rígida com cobertura total e técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais para pacientes com DTM (Disfunção Temporomandibular), 16 receberam o dispositivo NTI e técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais para pacientes com DTM e 14 participaram como grupo controle, recebendo apenas técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais para pacientes com DTM. Os dispositivos foram instalados e utilizados em uso parcial (noturno), os controles realizados após duas, seis semanas e três meses. Nos retornos, os pacientes foram avaliados quanto a EAV (Escala de Análise Visual), abertura bucal ativa e algometria (exame para análise do limiar de dor a pressão (LDP) realizado com o auxílio de um algômetro da marca KRATOS capaz de medir a pressão em Kgf). Ainda foram avaliados possíveis efeitos colaterais como desconforto ao uso dos aparelhos oclusais. Os resultados foram analisados com os testes estatísticos: Teste Qui-Quadrado, Kruskal-Wallis, ANOVA e Turkey, adotando-se um nível de significância de 0,05. Os três grupos apresentaram melhora nos sinais e sintomas de DMF, sugerindo que o tratamento com aparelhos oclusais e técnicas de aconselhamento e mudanças comportamentais parece ser benéfico ao paciente. No entanto, o uso de aparelhos oclusais parece levar a uma melhora mais rápida. O tratamento através das placas estabilizadoras oclusais parece ser mais seguro e efetivo e os dispositivos NTI necessitam de mais estudos em longo prazo para confirmar sua eficácia, assim como a ausência de efeitos adversos. / The aim of this research was to test the hypothesis that the treatment with intraoral appliances with different occlusal designs is beneficial in the management of symptoms and signs of masticatory Myofascial Pain (MMP) when compared to a control group. 51 patients were analyzed according to the Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/ TMD) in order to obtain the diagnostic of Myofascial Pain. Then the sample was randomly divided into three groups: 21 patients were treated with acrylic stabilization occlusal splint ; 16 received an anterior device (NTI (Nociceptive Trigeminal Inhibitory System)) and 14 patients received couseling and orientations for behavioral changes (control group). The two previous groups also received orientations and counseling. The devices were installed and weared in partial time (only during sleep), and the follow-ups were performed after 2, 6 weeks and three months. In these sessions, patients were evaluated according the visual scale of pain (VAS), maximum mouth opening and masticatory muscle algometry, able to determine the pain pressure threshold (PPT)(KRATOS, Brazil). Possible adverse effects were also analyzed such as comfort in the use of the appliance and occlusal alterations. The results were analyzed with Chi-Square test, Kruskal-Wallis, ANOVA and Turkey, with significance level of 5%. The three groups showed improvement in signs and symptoms of MMP, suggesting that occlusal appliances and behavioural orientations may be benefical in the treatment of this condition. However, the management with occlusal appliance and orientations seems to have an earlier effect. Long term studies with the NTI device are needed to establish its safety and absence of adverse dental effects.

Introdução: A fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor crônica musculoesquelética difusa, cuja etiologia não está totalmente conhecida. A síndrome cursa com dor, alterações do humor e sintomas de ruptura do ritmo circadiano. Sabe-se que seu processo fisiopatogênico envolve um desbalanço entre os sistemas de modulação excitatório e inibitório da dor. A capacidade do sistema modulatório inibitório está enfraquecida, com hiperativação de neurônios e da neuroglia, constituindo um quadro de sensibilização central. Portanto, estudos adicionais são necessários para compreender a relação entre possíveis marcadores séricos da hiperativação neuronal, tais como o Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) e a proteína S100 beta (S100B). Além disso, estudos que busquem opções terapêuticas com efeito em vias neurobiológicas alternativas, tais como a melatonina, uma indolamina com efeitos ressincronizador, analgésico, anti-inflamatório e em sistemas moduladores da dor, como o gabaérgico, opioidérgico e glutamatérgico. Objetivos: 1) Primário: Avaliar se os níveis séricos de BDNF e S100B teriam associação com a FM e se ambos os mediadores sorológicos poderiam ser associados com o limiar de dor à pressão. 2) Secundário: Testar o tratamento com melatonina isolada ou em combinação com amitriptilina é melhor que amitriptilina isolada para modificar o sistema modulatório da dor. Assim, para provar tais hipóteses, neste estudo foram quantificados a modulação condicionada da dor e níveis de BDNF sérico em pacientes que receberam tratamento com melatonina isolada ou associada com amitriptilina. Foi também testado se melatonina melhoraria os sintomas clínicos como dor, limiar de dor à pressão e qualidade do sono relacionado à FM. Métodos: Foram selecionadas pacientes com diagnóstico de FM de acordo com o American College of Rheumatology (ACR) 2010. No primeiro estudo, de desenho transversal, foram incluídas 56 mulheres com FM, com idades entre 18 e 65 anos. Foram avaliados o limiar de dor à pressão e dosagem sérica de BDNF e S100B. No segundo estudo, foram incluídas 63 pacientes com os mesmos critérios de inclusão descritos no estudo transversal. As pacientes foram randomizadas e receberam, ao deitar, amitriptilina (25mg) (n=21), melatonina (10mg) (n=21) ou melatonina (10 mg) + amitriptilina (25mg) (n=21), durante seis semanas. O sistema modulatório descendente da dor foi acessado pela modulação condicionada da dor, através da mensuração da escala numérica de dor (NPS(0-10)) durante aferição do limiar de dor ao calor. Resultados: O resultado do estudo transversal mostrou que BDNF e S100B séricos foram correlacionados. BDNF e S100B foram inversamente correlacionados com limiar de dor à pressão. BDNF sérico foi associado com limiar de dor à pressão, idade e transtorno obsessivo compulsivo, enquanto que S100B sérica foi apenas associada com limiar de dor à pressão. O ensaio clínico randomizado demonstrou que a melatonina aumentou a potência do sistema modulatório da dor inibitório e que a modulação condicionada da dor foi negativamente correlacionada com BDNF sérico. Conclusões: Os estudos desta tese demonstram que S100B e BDNF, ambos mediadores chave no processo de sensibilização central, foram inversamente correlacionados com o limiar de dor à pressão. BDNF sérico foi, ainda, inversamente correlacionado com a redução da dor. Portanto, a avaliação sérica de BDNF e S100B merece estudos adicionais para determinar seu potencial papel sinalizador no espectro da sensibilização central nessa doença. / Introduction: Fibromyalgia (FM) is a syndrome of chronic diffuse musculoskeletal pain whose etiology is not fully known. This syndrome causes pain, mood swings and symptoms of rupture of the circadian rhythm. Its pathophysiological process involves an imbalance between excitatory and inhibitory pain modulatory systems. The ability of inhibitory systems is weakened, providing a framework of central sensitization, with dysfunction in the descending pain modulatory system, hyper-activation of neurons and neuroglia. Therefore, additional studies are needed to understand the possible relationship between serum markers of neuronal hyperactivity, such as Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and S100B. Particularly, studies seeking therapeutic options with effect in neurobiological alternative pathways such as melatonin, a indolamine with resynchronization, analgesic, and anti-inflammatory effects and actions on the modulatory pain systems such as GABAergic, opiodergic and glutamatergic. Objectives: 1) Primary: Evaluate whether the serum levels of BDNF and S100B have association with FM and if both serological mediators could be associated with pressure pain threshold. 2) Secondary: To test the hypothesis that treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline is better than amitriptyline alone to modify the endogenous pain modulatory system. Thus, to prove these hypothesis, it was quantified the conditioned pain modulation and serum BDNF levels in FM patients receiving treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline. Also, it was tested whether melatonin would improve clinical symptoms such as pain, pressure pain threshold and quality of sleep related to FM. Methods: Patients with FM according to the American College of Rheumatology (ACR) 2010 were selected. In the first study, a cross-sectional design, 56 women aging 18-65 years old, with FM were included. It was evaluated the pressure pain threshold, and serum levels of BDNF and S100B. In the second study, 63 patients were included with the same inclusion criteria described in the cross-sectional study. Patients were randomized and received at bedtime amitriptyline (25 mg) (n = 21), melatonin (10 mg) (n = 21) or melatonin (10 mg) + amitriptyline (25 mg) (n = 21) for six weeks. The descending pain modulatory system was accessed by the conditioned pain modulation, measuring the numerical pain scale [NPS (0-10)] during the heat pain threshold. Results: On the cross-sectional study serum BDNF and S100B were correlated. Serum BDNF and S100B were correlated with the pressure pain threshold. Serum BDNF was associated with pressure pain threshold, age and obsessive compulsive disorder, while serum S100B was associated with pressure pain threshold, only. The randomized clinical trial showed that melatonin increased the efficacy of inhibitory pain modulatory system and the conditioned pain modulation was negatively correlated with serum BDNF. Conclusions: The studies of this thesis show that both key mediators of the central sensitization process, BDNF and S100B, were inversely correlated with the pressure pain threshold. They also showed that melatonin increased the inhibitory pain modutalory system. Furthermore, it emphasizes that serum BDNF was inversely correlated with pain reduction. Therefore, assessment of serum BDNF and S100B deserve further studies to determine their potential as a proxy for the central sensitization spectrum in FM.