Seminario para optar al título de Ingeniero Comercial, Mención Economía / Este seminario de título explora la naturaleza de la longevidad humana y su comportamiento estocástico, as como su incidencia en el cálculo de las pensiones de vejez. De acuerdo a esto, el estudio discute dos de las principales posturas sobre el límite de la supervivencia humana; desarrolla los distintos tipos de riesgo presentes en este problema financiero en el contexto de Rentas Vitalicias, y examina el tema de las tablas de mortalidad como principal instrumento regulador de reservas técnicas para las compañias de seguro. Posteriormente profundiza en modelos de predicción de mortalidad estocástica, presentando el Modelo Lee-Carter, y el Modelo de Cairns, Blake, Down (CBD). Además, se muestran aplicaciones empí ricas, de los modelos antes de nidos matemáticamente, desarrollando los casos de Italia a través del modelo Lee-Carter; Inglaterra y Gales, utilizando el modelo CBD; y finalmente el caso de Chile, donde la OECD realiza una comparación de las tablas de mortalidad con los dos modelos antes expuestos. Por ultimo, se discuten dos alternativas para resolver el riesgo de longevidad presente en el sistema de pensiones, proponiéndose por un lado los Bonos de Longevidad y, por otro, el Modelo de la Cuarta Edad.

La ciudad de Bahía Blanca se sitúa al suroeste de la provincia de Buenos Aires, punto de contacto entre la Patagonia y la Región Pampeana; nodo regional donde confluyen rutas, comunicaciones, gasoductos, poliductos y centro comercial, industrial, educacional y, sobre todo, de consulta sanitaria y acredita entre sus problemáticas un envejecimiento constante de la población (el grupo representa en el presente un 12,54% del total). El objetivo general de la investigación es estudiar el crecimiento de la población en Bahía Blanca, los índices deri-vados y en particular la importancia de la mortalidad. Y los objetivos específicos son analizar la evolución demográfica de la ciudad; la mortalidad infantil; el incremento de las defun-ciones por los aportes de la zona aledaña; las tasas de mor-talidad específicas para la ciudad; la localización espacial de las principales causas de muerte; la repercusión de las defun-ciones en la ancianidad y la caracterización de los ancianos bahienses. Del análisis de las causales de muerte, en general, se observa que la ciudad se encuentra dentro de los paráme-tros nacionales, pero que a pesar de ocupar el tercer lugar, las enfermedades que afectan el sistema respiratorio deben ser muy tenidas en cuenta, ya que presentan acrecentamien-tos muy significativos. La ciudad no se aleja de las estadísti-cas nacionales o mundiales con respecto a las principales causales de muerte. Acerca de la expectativa de vida, sin duda se puede afirmar que Bahía Blanca se encuentra en las primeras posiciones respecto a los países Latinoamericanos. El patrón encontrado en lo referente a la distribución espacial de la mortalidad, se observa que en los sectores considera-dos de viejos, son lógicamente los más afectados por las defunciones, notándose un notorio descenso hacia la periferia de la ciudad, especialmente barrios carenciados, zonas con menor cantidad de ancianos, pero éstos son los lugares que presentan mayor cantidad de nacimientos y por ende la mortalidad infantil es más elevada.

La mosca minadora Liriomyza huidobrensis es una plaga agrícola de importancia mundial, ampliamente distribuida y representa la plaga más dañina en el cultivo de papa en el Perú. El control biológico, que incluye el uso de parasitoides, representa la mejor estrategia para el control de esta plaga. La utilización exitosa de los parasitoides dependerá de nuestro conocimiento de dichos factores, incluyendo las interacciones tritróficas entre plantas hospederas, insectos y parasitoides. Nuestro estudio se realizó sobre el parasitoide Chrysocharis flacilla con el objetivo de evaluar el efecto de las interacciones tróficas en determinados parámetros biológicos como longevidad, supervivencia, producción de progenie, proporción sexual y longitud de la tibia posterior. Se desarrollaron tres sistemas de procedencia del parasitoide: Papa - L. huidobrensis, Haba - L. huidobrensis y Maíz -L. graminivora, cuyos adultos interactuaron con tres asociaciones de prueba idénticas a los sistemas de procedencia mencionados. Todas las evaluaciones se realizaron mediante pruebas Elección y No Elección. C. flacilla presentó una variación intraespecifica en todos los parámetros evaluados. Se encontraron diferencias significativas en su longevidad, supervivencia, proporción sexual y longitud de la tibia posterior luego de interactuar con las distintas asociaciones planta – minador de prueba; asimismo, en su producción de progenie entre las tres procedencias estudiadas. Se menciona la implicancia que puede tener la planta hospedera, así como, el minador hospedero sobre dicha variación en C. flacilla. Finalmente, el parasitoide no presenta preferencia por alguno de sus sistemas de procedencia y las asociaciones tróficas Haba - L. huidobrensis y Maíz -L. graminivora pueden funcionar adecuadamente como hospederos alternos del parasitoide. / ---The leaf miner Liriomyza huidobrensis is an agricultural pest of global importance, widely distributed, representing the most damaging pest in Peru for potato crop. Biological control, including the use of parasitoids, represents the best strategy for controlling this pest. The successful uses of parasitoids will depend on our knowledge of many factors, including tritrophic interactions between host plants, insects and parasitoids. Our study was performed on parasitoid Chrysocharis flacilla in order to assess the effect of trophic interactions in biological parameters such as longevity, survival, production of progeny, sex ratio and posterior tibia length. Three parasitoid origin systems were developed: Potato - L. huidobrensis, Faba bean - L. huidobrensis and Maize -L. graminivora, whose adults interacted with three associations identical to origin systems mentioned. Assessments were made in both No Choice and Choice Tests. We found that C. flacilla has an intraspecific variation in all biological parameters assessed. We found significant differences on longevity, survival, sex ratio and posterior tibia length after interactions with the three different crop – leaf miner associations assessed; moreover, offspring production showed significant differences among the three origin systems studied. We discuss host plant and host leaf miner implications on such intraspecific variation in parasitoid. Finally, C. flacilla does not have any preference for its origin systems; and the trophic associations Faba bean - L. huidobrensis and Maize -L. graminivora can function adequately as alternate hosts of the parasitoid. Keywords: longevity, survival, sex ratio, posterior tibia length, offspring, No choice test, Choice test, plant-leafminer-parasitoid association. / Tesis

La producción ganadera es una de las actividades económicas más importantes de los países integrantes del Mercosur (Argentina, Brasil, Paraguay y Uruguay). Para Uruguay en particular, representa una de las fuentes de ingresos de divisas más importantes con exportaciones a múltiples mercados en todo el mundo. En los últimos años han crecido a nivel internacional las exigencias en materia de las condiciones de producción de los productos derivados de la ganadería, con especial énfasis en los temas medioambientales y de bienestar animal. En este sentido, el trabajo realizado en la presente tesis pretende realizar aportes en la caracterización de diferentes sistemas de producción desde el punto de vista productivo, de comportamiento y bienestar animal, así como de aspectos medioambientales. Para ello se realizaron trabajos en dos diferentes especies, bovinos y porcinos, y en diferentes sistemas de producción. Los dos primeros capítulos corresponden a tres sistemas de producción de bovinos con diferentes grados de intensificación: uno con animales en confinamiento permanente, un sistema exclusivamente pastoril y un sistema intermedio que combina confinamiento y pastoreo por seis horas. En ellos se caracterizan aspectos productivos, se establece los patrones de uso del tiempo, las tendencias diarias en cada comportamiento y la asociación de los mismos con las condiciones ambientales. Paralelamente se cuantifican las interacciones sociales en los diferentes sistemas, y varios indicadores fisiológicos y sus posibles implicaciones en el bienestar animal. En los restantes dos capítulos se analizan dos sistemas opuestos de producción de cerdos: uno tradicional con cerdos en confinamiento y un sistema alternativo con cerdos al aire libre con acceso a pasturas. Estos sistemas se caracterizan en los aspectos medioambientales, productivos y características de la carne resultante. Además se realiza una caracterización de los aspectos de comportamiento general y comportamiento soci / Ragab Ghanem, MM. (2012). Genetic Analyses of Reproductive Traits in Maternal Lines of Rabbits and in their Diallel Cross / Análisis Genético de Caracteres Reproductivos en Líneas Maternales de Conejo y en su Cruzamiento Dialélico [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/16187

El presente estudio es de carácter cualitativo y de diseño fenomenológico, tuvo como objetivo describir las representaciones sociales de la vejez en un grupo de mujeres adulto mayores en Lima metropolitana. Se utilizó como instrumento de recolección de datos la entrevista semiestructurada a profundidad. El escenario de la investigación se ubicó en una asociación de hipertensos, con seis mujeres adultas mayores. Como resultado de la investigación se obtuvo que las adultas mayores adoptan diferentes creencias de su entorno cercano como familiares e hijos. Asimismo, la vejez es vista como una etapa de nuevas oportunidades, tranquilidad, abandono y cambios fisiológicos. / This is a qualitative study with a phenomenological design, the objective of which was to describe the social representations of old age in a group of elderly women in metropolitan Lima. A semi-structured in-depth interview was used as a data collection instrument. The research scenario was located in an association of hypertensive patients, with six elderly women. As a result of the research, it was found that older women adopt different beliefs from their close environment such as family members and children. Also, old age is seen as a stage of new opportunities, tranquility, abandonment, and physiological changes. / Tesis

En primer lugar se revisan las distintas definiciones que para la longevidad se han propuesto y se describen brevemente los métodos de análisis empleados para estimar parámetros genéticos y predecir valores de cría dentro de cada una de estas definiciones. A continuación se presentan en detalle los métodos de análisis de supervivencia, que son los empleados en este trabajo. Finalmente se hace una revisión bibliográfica de las estimas de parámetros genéticos que para longevidad se han obtenido en diferentes especies ganaderas. Seguidamente se abordan los dos objetivos globales de esta tesis, que son, por un lado, la definición de un modelo para el análisis de la longevidad en conejas de producción cárnica, incluyendo la estimación de parámetros genéticos para este carácter, y por otro la evaluación de una línea de aptitud maternal (L-P), que se ha constituido seleccionando en granjas comerciales hembras que hayan manifestado una longevidad extremadamente alta y una prolificidad al menos media. Con respecto al primer objetivo se ha usado técnicas de análisis de supervivencia para estimar los parámetros genéticos en una subpoblación de la línea V procedente de un núcleo de selección en el que no se llevaba a cabo eliminación por cuestiones productivas. Inicialmente el carácter se definió como el número de días entre el primer intento de cubrición y la muerte/eliminación o censura de la coneja. Con esta definición se observó que el modelo más empleado para modelar datos de longevidad en especies ganaderas (modelo Weibull) no era totalmente adecuado para el caso de conejos de producción cárnica. Para una segunda definición de la longevidad, el número de días entre la primera palpación positiva de una coneja y su muerte/eliminación o censura, el resultado del test para determinar si el modelo de Weibull era adecuado o no tambien fue negativo. Por lo tanto, para estudiar cómo diferentes factores (entre ellos el genético) influyen en la determinación de la longevidad se dec / Sánchez Serrano, JP. (2006). Análisis genético de la longevidad en conejas de producción cárnica. Constitución y evaluación de una línea Longevo - Productiva de conejos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1863

Los mecanismos que contribuyen a evitar la herbivoría inducen una respuesta selectiva negativa en los herbívoros, mientras que los que contribuyen a su tolerancia inducen una respuesta selectiva positiva en los mismos. De ahí que las plantas que los poseen se clasifiquen como de baja o de alta palatabilidad, respectivamente. Los mecanismos de evitación compiten por recursos para el crecimiento, lo cual limitaría la productividad de las especies de baja palatabilidad. Por otra parte los mecanismos de evitación disminuyen la calidad de la broza (mantillo y raíces muertas), lo que limitaría la velocidad de descomposición y mineralización de las especies de baja palatabilidad. El objetivo de la presente tesis fue comparar la productividad y la velocidad de descomposición y mineralización de dos especies nativas del Caldenal, una de alta palatabilidad (Poa ligularis) y la otra de baja palatabilidad (Stipa tenuissima). Complementariamente se midió la densidad de tejido, la longevidad, la eficiencia de reabsorción de nitrógeno (N) y la eficiencia de uso de N, a nivel foliar y radical. La metodología abarcó mediciones periódicas de la biomasa aérea y subterránea por el método de la cosecha; incubaciones de hojas, raíces y suelo en condiciones in situ y/o en condiciones de laboratorio; y determinaciones del contenido de N y/o fósforo en hojas, raíces y suelo. P. ligularis fue más productiva, tanto en la parte aérea como en la parte subterránea. S. tenuissima presentó tejidos más densos a nivel foliar y radical, y más longevos y con mayor eficiencia de reabsorción y de uso de nitrógeno a nivel radical. Las hojas de P. ligularis se descompusieron y liberaron nutrientes más rápidamente que las hojas de S. tenuissima, pero las raíces de ambas especies se descompusieron y liberaron nutrientes a un ritmo similar. El concentración de N inorgánico fue similar o mayor en el suelo subyacente a P. ligularis. La tasa de mineralización in situ fue similar o mayor en el suelo subyacente a S. tenuissima, pero la tasa de mineralización potencial de nitrógeno fue superior en el suelo subyacente a P. ligularis. El N retenido en la biomasa microbiana del suelo fue similar o mayor en S. tenuissima. Si bien P. ligularis produjo broza de más calidad y en mayor cantidad que S. tenuissima, dichas diferencias no se tradujeron en forma consistente en una mayor velocidad de descomposición y de liberación de nutrientes, ni en una mayor tasa de mineralización y de concentración de nitrógeno en el suelo in situ en la primera que en la última especie. La estrechez de las diferencias en la calidad de la broza, sumado a episodios de escasez de agua recurrentes que limitarían la expresión de tales diferencias, explicaría las inconsistencias en las diferencias entre la gramínea de alta y la de baja palatabilidad en la dinámica del N mineral en el suelo subyacente a las a las mismas. / Mechanisms that help to avoid herbivory induce a negative selective response in herbivores, whereas those who contribute to herbivory tolerance induce a positive selective response in them. Plants having these mechanisms are classified as palatable or unpalatable species, respectively. Avoidance mechanisms compete for growth resources, which would limit the productivity of unpalatable species. On the other hand, the mechanisms of avoidance diminish litter quality, which would limit decomposition and mineralization speed of unpalatable species. The objective of the present thesis was to compare productivity, and decomposition and mineralization speed of two species native to the Caldenal, a palatable (Poa ligularis) and an unpalatable (Stipa tenuissima) grass species. In addition, tissue density, longevity, nitrogen (N) resorption efficiency and N use efficiency at leaf and root level were measured. The methodology included periodic measurements of above - and belowground biomass by the harvest method; in situ and/or laboratory incubations of leaves, roots and soil samples; as well as determinations of the content of N and / or phosphorus in leaves, roots and soil samples. P. ligularis was more productive, both aboveground and belowground. S. tenuissima presented more dense leaf and root tissues. The later species presented also longer tissue longevity and higher N resorption and N use efficiencies at root level. The leaves of P. ligularis decomposed and liberated nutrients faster than the leaves of S. tenuissima, but the roots of both species decomposed and liberated nutrients to a similar rate. Inorganic N content was similar or higher in the soil under P. ligularis. In situ net N mineralization was similar or higher in the soil under S. tenuissima, but potential net N mineralization was always higher in the soil under P. ligularis. N retained in the soil microbial biomass was higher in the soil under S. tenuissima. Poa ligularis produced more litter and litter of higher quality than S. tenuissima. However, these differences did not consistently translated either in faster decomposition and nutrient release rate or higher in situ net N mineralization and soil N content. Limited variation between species in the chemical composition of litter in combination to frequent moisture limitation episodes, which tend to reduce the influence of species on nutrient dynamics, may explain the inconsistencies in the differences between the palatable and the unpalatable grass in mineral N dynamic in the soil under them.

Tesis por compendio / [ES] La longevidad de las semillas, o el tiempo durante el cual permanecen las semillas viables, es de gran importancia para la conservación de la biodiversidad, la agricultura y la economía. Además, el estudio de este parámetro puede contribuir a conocer mejor los mecanismos moleculares comunes a todos los organismos para prevenir el envejecimiento. Una de las principales estrategias de las semillas para ralentizar su envejecimiento consiste en detener su metabolismo, a través de su deshidratación. Otros mecanismos moleculares para evitar daños son el aislamiento frente al entorno a través de la cubierta de la semilla, y la producción de antioxidantes y otras moléculas para evitar el daño oxidativo, uno de los principales causantes del envejecimiento de las semillas. Los mecanismos de reparación mitigan parte del daño acumulado. El organismo modelo de plantas Arabidopsis thaliana brinda la oportunidad de la realización de estudios genómicos para el estudio de, en este caso, la longevidad de las semillas para descubrir nuevos factores genéticos y mecanismos moleculares determinantes. Este conocimiento servirá para entender mejor los procesos de deterioro de las semillas y que también será clave para aumentar la longevidad de estas. Mediante el uso de variedades naturales genotipadas de Arabidopsis thaliana y un estudio de asociación del genoma conocido como GWAS, seguido de estudios de genética reversa, se han identificado 12 nuevos genes relacionados con la longevidad de las semillas, relacionados con la protección del embrión, el control del daño oxidativo, y la permeabilidad de la cubierta de la semilla. El desarrollo de la cubierta de la semilla está determinado por factores de transcripción. Plantas mutantes en diversos factores de transcripción involucrados en el desarrollo de la cubierta de la semilla presentan una longevidad alterada. La sobreexpresión de los factores de transcripción AtHB25 y COG1 provoca que las semillas presenten una mayor longevidad debido a una incrementada deposición de poliésteres lipídicos. Estas barreras de poliésteres lipídicos son la cutícula, formada por cutina, y la suberina. Ambas participan positivamente en la protección del embrión frente al ambiente exterior. Estudios genómicos de ambos factores de transcripción han demostrado que AtHB25 regula directamente a enzimas biosintéticos de los monómeros de suberina y cutina, y COG1 regula la expresión de enzimas relacionados con la polimerización de poliésteres lipídicos y lignina. La regulación en la que participa AtHB25 es muy importante debido a la alta conservación de las secuencias genómicas y funciones de AtHB25 en angiospermas, y parece involucrado en la respuesta a bajas temperaturas. Por otra parte, COG1, que está involucrado en la percepción de luz, regula parte del desarrollo del tegumento externo a través de la regulación de AP2, un factor clave en el establecimiento de la identidad de tejido de este tegumento de la cubierta de la semilla, donde se localiza la suberina. AtHB25 y COG1 están involucrados en la adaptación de la longevidad de la semilla a través de señales ambientales como la temperatura y la luz, respectivamente, regulando la deposición de poliésteres lipídicos. / [CAT] La longevitat de les llavors, o el temps que romanen les llavors viables, es de gran importància per la conservació de la biodiversitat, l'agricultura i l'economia. A més a més, l'estudi d'aquest paràmetre pot contribuir a conèixer millor els mecanismes moleculars comuns a tots els organismes per prevenir l'envelliment. Una de les principals estratègies de les llavor per retardar el seu envelliment consisteix detenir el seu metabolisme, mitjançant la seua deshidratació. Altres mecanismes moleculars per evitar danys son el seu aïllament de l'entorn per mitjan de la coberta de la llavor, i la producció d'antioxidants i altres molècules per evitar el dany oxidatiu, un dels principal causants del envelliment de les llavors. Els mecanismes de reparació mitiguen part del dany acumulat. L'organisme model Arabidopsis thaliana brinda la oportunitat de la realització d'estudis genòmics per a l'estudi de, en aquest cas, la longevitat de les llavors per descobrir nous factors genètics y mecanismes moleculars determinants. Aquest coneixement servirà per entendre millor els processos de deteriorament de les llavor i serà clau per augmentar la longevitat d'aquestes. Mitjançant l'ús de varietats naturals genotipades d'Arabidopsis thaliana i un estudi d'associació del genoma conegut com GWAS, seguits d'estudis de genètica inversa, s'han identificat 12 nous gens relacionats amb la longevitat de les llavors, relacionats amb la protecció de l'embrió, el control del dany oxidatiu, y la permeabilitat de la coberta de la llavor. El desenvolupament de la coberta de la llavor està determinada per factors de transcripció. Plantes mutants a diversos factors de transcripció involucrats al desenvolupament de la coberta de les llavors presenten una longevitat alterada. La sobreexpressió dels factors de transcripció AtHB25 i COG1 provoca que les llavors presenten una major longevitat degut a una deposició de polièsters lipídics incrementada. Aquestes barreres de polièsters lipídics son la cutícula, formada per cutina, i la suberina. Ambdues participen positivament la protecció de l'embrió enfront de l'entorn exterior. Estudis genòmics d'ambdós factors de transcripció han demostrat que AtHB25 directament regula a enzims biosintètics dels monòmers de suberina i cutina i COG1 regula enzims relacionats amb la polimerització de polièsters lipídics i lignines. La regulació en la que participa AtHB25 es molt important degut a l'alta conservació de les seqüències genòmiques i funcions de AtHB25 en angiospermes, i parteix estar involucrat en la resposta a baixes temperatures. Per altra banda, COG1, que està involucrat en la percepció de la llum, regula part del desenvolupament del integument extern mitjançant la regulació de AP2, un factor clau en l'establiment de la identitat de teixit de aquest integument de la coberta de la llavor, on es localitza la suberina. AtHB25 i COG1 estan involucrats en l'adaptació de la longevitat de la llavor per mitjan de senyals ambientals com la temperatura i la llum, respectivament, regulant la deposició de polièsters lipídics. / [EN] Seed longevity, or period that seeds remain viable, is important for biodiversity conservation, agriculture and economy. In addition, the study of this parameter could ease the knowledge about molecular mechanisms common to all organisms to prevent aging. One of the main strategies of seeds to reduce their aging consists to stop their metabolism, through drying. Other molecular mechanisms to avoid damages are the isolation from the environment with the seed coat, and the production of antioxidants and other molecules to avoid oxidative damage, one of the main seed aging causes. Repair mechanisms relieve part of the accumulated damage. The model plant Arabidopsis thaliana provides the opportunity to carry out genomic studies for the research of, in this case, seed longevity to discover determinant genetic factors and molecular mechanisms. This will serve to better understand seed deterioration processes and it will be key to increase seed longevity. Using natural genotyped varieties of Arabidopsis thaliana and a genome-wide association study (GWAS) followed by reverse genetic studies, 12 new genes related to seed longevity have been identified. They are related to embryo protection, oxidative damage control, and seed coat permeability. Seed coat development is determined by transcription factors. Mutant plants in some transcription factors involved in the seed coat development present altered seed longevity. The over-expression of the transcription factors AtHB25 and COG1 resulted in seeds with increased longevity due to an increased lipid polyester deposition. These lipid polyesters barriers are the cuticle, formed by cutin, and the suberin layer. Both participate positively in the embryo protection from the external environment. Genomic studies of both transcription factors have revealed that AtHB25 directly regulates biosynthetic enzymes of suberin and cutin monomers, and COG1 regulates the expression of enzymes related to the polymerization of lipid polyesters and lignin. The regulation involving AtHB25 is crucial due to the high conservation of genomic sequences and functions of AtHB25 in angiosperms, and it seems to be involved in the response to low temperatures. On the other hand, COG1, which is involved in light perception, regulates part of the development of the external integument through its regulation by AP2, a key factor in establishing the tissue identity of this seed coat integument, where suberin is located. AtHB25 and COG1 are involved in seed longevity adaptation through environmental signals such as temperature and light, respectively, regulating lipid polyesters deposition. / Agradezco a las instituciones públicas la inversión en investigación. Gracias a ella, los laboratorios, el personal y los distintos equipos se han podido financiar. Gaetano fue quien me ayudó enormemente conseguir la beca FPI del Ministerio de Economía y Competitividad BES-2015-072096, asociada al proyecto de investigación nacional BIO2014-52621-R-AR / Renard Meseguer, J. (2021). Identification of genes related to seed longevity in Arabidopsis thaliana using genomic molecular techniques [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/170554 / Compendio

[EN] Post-transcriptional modification of the wobble uridine (U34) of a tRNA set is an evolutionary conserved process, produced by homologous proteins from the MnmA/MTU1, MnmE/GTPBP3 and MnmG/MTO1 families. Mutations in the human genes MTU1 and GTPBP3 or MTO1 produce acute infantile liver failure, and hypertrophic cardiomyopathy and lactic acidosis, respectively, which usually cause lethality in the first months of life. It is assumed that the primary cause of these diseases is the lack of the modifications introduced by the MTU1 protein in position 2 (tiol) and GTPBP3 and MTO1 proteins (taurinomethylation) in position 5 at U34 in a subgroup of mt-tRNAs. Nevertheless, the molecular mechanisms underlying these diseases (and other diseases associated with such modifications) are not clear. The reason why the typical defects of oxidative phosphorylation (due to impaired mitochondrial translation) produce such wide range of phenotypes is still unknown. Our hypothesis sustains that the mitochondria-nucleus retrograde signaling pathways triggered by the hypomodification at position 2 and 5 of U34 are different, and that each nuclear response is modulated by the genetic and epigenetic programs of cells and organisms. In this work, we have used the nematode Caenorhabditis elegans as a model organism to study the effects of inactivating the homologue proteins to MTU1, GTPBP3 and MTO1, which we have named as MTTU-1, MTCU-1 and MTCU-2, respectively. We have proved that these nuclear encoded proteins are located in mitochondria and are involved in U34 modification of mt-tRNAs. The mtcu-1 and mtcu-2 mutants show a reduction in fertility, while the mttu-1 mutant shows a reduction in fertility and a lengthening of the reproductive cycle (both phenotypes are thermosensitive). The phenotypes exhibited by the mttu-1, mtcu-1 and mtcu-2 mutants support our hypothesis, in which the mttu-1 single mutation, on the one hand, and the mtcu-1 and mtcu-2 single mutations, on the other hand, trigger different retrograde signaling pathways which produce specific nucear expression. Thus, a nuclear dependent phenotypic trait (as transcription or mt-tRNAs stability) and the expression of nuclear genes as ucp-4, hsp-6, hsp-60 and other genes involved in mitochondrial metabolism show a differential pattern in both group of mutants. hsp-6 and hsp-60 genes (UPRmt markers) are downregulated in mttu-1 single mutant, which could be related to fertility and reproductive cycle thermosensitivity. The three single mutants exhibit reduced expression of glycolysis and ß-oxidation genes (usually more drastic in the mttu-1 mutant), an induction of a glutaminolysis marker, and an induction of the ucp-4 gene, which encodes a transporter of the succinate to the mitochondria. Due to all three single mutants display a mild OXPHOS dysfunction, we propose that the observed changes in the expression of genes involved in the mitochondrial metabolism reveal a TCA cycle reprogramming aimed to compensate the reduction of acetil-CoA (coming from glycolysis and fatty acid oxidation) though the activation of anaplerotic pathways characterized by the succinate import to mitochondria by UCP-4 and the incorporation of 2-oxoglurate from glutaminolysis. We also analyze the effects of the simultanous suppression of modifications at positions 2 and 5 of U34 in C. elegans. The double mutant mtcu-2;mttu-1 displayed a severe OXPHOS dysfunction and a 5-fold higher AMP/ATP ratio, which was associated with embryonic lethality, developmental arrest in primary larval stages, penetrant sterility in adults and extended lifespan. This lifespan extension is modulated by signaling pathways which depend on AMPK (specifically on AAK-1 catalitic subunit) and steroid hormones, through DAF-9 and DAF-12 proteins. This work shows the important gene reprogramming related to mitochondrial metabolism in response to U34 hypomodification of mt-tRNAs, and shows new connexions between signaling pathways that extend lifespan. / [ES] La modificación post-transcripcional de la uridina de tambaleo (U34) de ciertos tRNAs es un proceso conservado evolutivamente, realizado por proteínas homólogas de las familias MnmA/MTU1, MnmE/GTPBP3 y MnmG/MTO1, y biológicamente relevante. De hecho, mutaciones en los genes humanos MTU1 y GTPBP3 o MTO1 causan fallo hepático infantil agudo y cardiomiopatía hipertrófica infantil, respectivamente, que producen letalidad durante los primeros meses de vida. Se asume que la causa primaria de estas enfermedades es la ausencia de las modificaciones introducidas por la proteína MTU1 en la posición 2 (tiol) y las proteínas GTPBP3 y MTO1 (taurinometil) en la posición 5 de la U34 en un grupo de mt-tRNAs. Se desconocen los mecanismos subyacentes y las razones por las que el déficit de OXPHOS resultante en todos los casos (atribuido a alteraciones de la traducción mitocondrial de proteínas) produce fenotipos tan diversos. Nuestra hipótesis es que la señalización retrógrada mitocondria-núcleo promovida por la hipomodificación de los mt-tRNAs en 2 ó 5 de la U34 es diferente y la respuesta nuclear viene modulada por el programa genético y epigenético de células y organismos. Hemos utilizado el nematodo C. elegans como modelo para estudiar los efectos producidos por la inactivación de las proteínas homólogas de MTU1, GTPBP3 y MTO1 a las que hemos denominado MTTU-1, MTCU-1 y MTCU-2. Hemos comprobado que estas proteínas, codificadas por el núcleo, son de localización mitocondrial y están implicadas en la modificación de la U34 de los mt-tRNAs. Los mutantes mtcu-1 y mtcu-2 presentan una reducción en su fertilidad y, en el caso del mutante simple mttu-1, fenotipos asociados a termosensibilidad. Los fenotipos exhibidos por los mutantes mttu-1, mtcu-1 y mtcu-2 sustentan la hipótesis de que la mutación mttu-1, y las mutaciones mtcu-1 y mtcu-2 promueven señales retrógradas diferentes que producen patrones de expresión nuclear específicos. Así, un rasgo fenotípico dependiente de genes nucleares (como lo es la transcripción y/o estabilidad de los mt-tRNAs) y la expresión de genes nucleares como ucp-4, hsp-6, hsp-60 y otros implicados en el metabolismo mitocondrial muestran un patrón diferente en los dos grupos de mutantes. Los genes hsp-6 y hsp-60 (marcadores de la UPRmt) están regulados a la baja en el mutante mttu-1. Los tres mutantes simples exhiben una reducción en la expresión de genes de la glicólisis y de la ß-oxidación de los ácidos grasos, una inducción en un marcador de glutaminolisis y una inducción en el gen ucp-4 (mayor en mttu-1) implicado en el transporte de succinato a la mitocondria. Dado que los tres mutantes simples presentan una disfunción OXPHOS relativamente suave, proponemos que los cambios de expresión en genes que modulan el metabolismo mitocondrial revelan una reprogramación del ciclo del TCA que compensa la disminución en el aporte de acetil-CoA procedente de glicólisis y oxidación de ácidos grasos con la activación de rutas anapleróticas del ciclo del TCA (importe de succinato a la mitocondria por UCP-4 y aporte de ¿-cetoglutarato procedente de la glutaminolisis). También analizamos los efectos de la anulación simultánea de las modificaciones en las posiciones 2 y 5 de la U34. El doble mutante mttu-1;mtcu-2 presenta una disfunción OXPHOS severa, con una ratio AMP/ATP 5 veces superior al control, que resulta en letalidad embrionaria, detención del desarrollo en estadios larvarios tempranos y esterilidad completa en los adultos que presentan, por otra parte, una longevidad unas dos veces superior a la cepa control. Este incremento de la longevidad está modulado por rutas de señalización que dependen de la subunidad catalítica AAK-1 (AMPK), y de hormonas esteroideas (proteínas DAF-9 y DAF-12). El trabajo muestra la importante reprogramación de genes relacionados con el metabolismo mitocondrial en respuesta a la hipomodificación de la U34 de los mt-tRNAs y / [CA] La modificació post-transcripcional de la uridina de balanceig (U34) de certs tRNAs és un procés conservat evolutivament realitzat per proteïnes homòlogues a les de les famílies MnmA/MTU1, MnmE/GTPBP3 i MnmG/MTO1 i biològicament relevant. De fet, mutacions en els gens humans MTU1 i GTPBP3 o MTO1 causen fallada hepàtica infantil aguda i cardiomiopatia hipertròfica infantil amb acidosis làctica, respectivament, que produïxen letalitat durant els primers mesos de vida. S'assumix que la causa primària d'aquestes malalties és l'absència de les modificacions introduïdes per la proteïna MTU1 a la posició 2 (tiol) i per les proteïnes GTPBP3 i MTO1 (taurinometil) a la posició 5 de la U34 en un grup de mt-tRNAs. Es desconeixen els mecanismes subjacents en estes malalties i les raons per les quals el dèficit de la OXPHOS resultant en tots els casos (atribuït a alteracions de la traducció mitocondrial de proteïnes) produïx fenotips tan diversos. La nostra hipòtesi és que la senyalització retrògrada mitocondria-nucli promoguda per la hipomodificació dels mt-tRNAs en 2 o 5 de la U34 és diferent i la resposta nuclear en cada cas es dependent del programa genètic i epigenètic de cèl¿lules i organismes. Hem utilitzat el nematode C. elegans com a organisme model per a estudiar els efectes produïts per la inactivació de les proteïnes homòlogues de MTU1, GTPBP3 i MTO1 a les que hem denominat MTTU-1, MTCU-1 i MTCU-2. Hem comprovat que aquestes proteïnes, codificades pel nucli, són de localització mitocondrial i estan implicades en la modificació de la U34 dels mt-tRNAs. Els mutants mtcu-1 i mtcu-2 presenten una reducció en la seua fertilitat i, en el cas del mutant mttu-1, fenotipus associats a termosensibilitat. Els fenotipus exhibits pels mutants mttu-1, mtcu-1 i mtcu-2 sustenten la hipòtesi que la mutació mttu-1, i les mutacions mtcu-1 i mtcu-2 promouen senyals retrògrads diferents que produïxen patrons d'expressió nuclears específics. Així, un tret fenotípic dependent de gens nuclears (com ho és la transcripció i/o l'estabilitat dels mt-tRNAs) i l'expressió de gens nuclears com ucp-4, hsp-6, hsp-60 i altres implicats en el metabolisme mitocondrial mostren un patró diferent en els dos grups de mutants. Els gens hsp-6 i hsp-60 (marcadors de la UPRmt) estan regulats a la baixa en el mutant mttu-1. Els tres mutants simples exhibixen una reducció en l'expressió de gens de la glicòlisi i de la ß-oxidació dels àcids grassos, una inducció en un marcador de glutaminolisi i una inducció en el gen ucp-4 (major en el mutant mttu-1) implicat en el transport de succinat a la mitocondria. Atés que els tres mutants simples presenten una disfunció OXPHOS relativament suau, proposem que els canvis d'expressió en gens que modulen el metabolisme mitocondrial revelen una reprogramació del cicle del TCA que compensa la disminució en l'aportació d'acetil-CoA procedent de la glicòlisi i de l'oxidació d'àcids grassos amb l'activació de rutes anaplerótiques del cicle del TCA (importació de succinat a la mitocondria per UCP-4 i aportació de ¿-cetoglutarat de la glutaminolisi). També s'analitzen els efectes de l'anul¿lació simultània de les modificacions en 2 i 5 de la U34. El doble mutant mttu-1;mtcu-2 presenta una disfunció OXPHOS severa, amb una ràtio AMP/ATP 5 vegades superior al control, que resulta en letalitat embrionària, detenció del desenvolupament en estadis larvaris primerencs, esterilitat completa en els adults i una longevitat unes 2 vegades superior al control. Aquest increment de la longevitat està modulat per rutes de senyalització que depenen de la subunitat catalítica AAK-1 (AMPK), i d'hormones esteroidees (a través de les proteïnes DAF-9 i DAF-12). En resum, aquest treball mostra per primera vegada a nivell d'un animal model la important reprogramació de gens relacionats amb el metabolisme mitocondrial en resposta a la hipomodificació de la U34 dels mt-tRNAs i / Navarro González, MDC. (2016). Caenorhabditis elegans as a research tool to study mitochondrial diseases associated with defects in tRNA modification [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/61978