No description available.

Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre les taux de HDL-cholestérol (HDL-C) et le risque d'évènements cardiovasculaires. Des traitements ayant montré une augmentation significative du HDL-C, comme les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, devraient donc permettre de réduire le risque cardio-vasculaire. En utilisant différentes techniques de modélisation, nous avons tenté de quantifier l'efficacité attendue sur les événements cardiovasculaires de l'un d'entre eux, le dalcétrapib, ne disposant que de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Tout d’abord, afin d'établir la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique entre les concentrations et la modification de HDL-C, nous avons analysé les données individuelles des patients dyslipidémiques par une approche de population. Une hausse moyenne de HDL-C de 26.4 % par rapport au placebo était alors anticipée. Nous avons ensuite tenté de corréler l'effet observé sur l'HDL-C et l'effet clinique à partir de données d'autres études par méta-régression des essais évaluant l'effet des principaux hypolipémiants en prévention secondaire. Cette modélisation n'a pas permis de montrer de corrélation entre le changement de l’HDL-C (P5 P95 :-3.0 et 36 %) et la réduction du risque cardiovasculaire. Une analyse de sensibilité par type de traitement suggère qu'une même hausse de HDL-C entre deux classes thérapeutiques pourrait se traduire par un effet clinique dissemblable, indiquant que HDL-C ne peut pas être utilisé comme critère intermédiaire puisqu'il ne serait pas un prédicteur indépendant du risque cardiovasculaire / Epidemiological data demonstrate an inverse correlation between HDL-cholesterol (HDL-C) levels and cardiovascular risk. Therefore, drugs as cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors that lead to a significant HDL-C increase are believed to reduce the occurrence of coronary events. We aimed to evaluate the clinical efficacy of one CETP inhibitor, dalcetrapib, by using various modeling techniques while only pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamlc (PD) data were available. First, we analyzed individual data from dyslipidemic patients using a population approach in order to establish the PK/PD relationship between dalcetrapib concentrations and HDL-C change. The results show that an average raise of 26.4 % is expected in comparison to placebo with the 5th (P5) and 95th (P95) percentile of the mean average at 20.7 % and 31.9 % respectively. The increase in HDL-C is explained by a delayed catabolism following the transfer inhibition of cholesterol ester from HDL to Apo-B rich lipoproteins. We endeavored then to correlate HDL-C increase to coronary events by using a meta-regression analysis on randomized trials that evaluated the clinical efficacy of main dyslipidemic drugs on coronary events in secondary prevention. The modeling did not show a statistical association between HDL-C change (P5-P95:-3.0 and 36 %) and coronary risk reduction. A sensitivity analysis by drug class suggests that the same HDL-C increase resulting from different mechanisms of action may not impact the cardiovascular risk in the same way. This would indicate that HDL-C could not be used as a risk marker since it might not be an independent predictor of cardiovascular risk

Le diabète de type 2 (DT2) est devenu de plus en plus une maladie métabolique chronique fréquente, associée à de nombreuses complications micro et macro-vasculaires. Les patients diabétiques ont environ deux fois plus de risque de mort subite d'origine cardiaque (MSC) que ceux normaux. Les interventions pharmacologiques (anti-plaquettaires, anti-hypertenseurs, anti-diabétiques et hypolépimiants) nous semblent les candidats les plus efficaces, accessibles et économiques pour prévenir cet événement à long terme, par contre leurs effets sur la MSC n'ont pas été bien connus. Nous visons à estimer leur impact sur la santé publique et à optimiser leur utilisation chez les DT2, grâce à des études d'analyse, de synthèse et de modélisation.Ce travail inclut trois étapes: premièrement, de construire un score de risque permettant de prédire le risque de MSC dans le DT2 en utilisant les bases de données INDANA. Deuxièmement, d'effectuer des méta-analyses/revues systématiques de différentes stratégies thérapeutiques afin d'estimer leurs effets sur le risque de MSC. Enfin, de simuler différentes stratégies sur une population virtuelle réaliste (PVR) des diabétiques français et d'intégrés les résultats obtenus sur cette plate-forme pour estimer le risque de MSC avec et sans traitements. Cette simulation permet d'estimer leurs bénéfices absolus, par le nombre d'événements prévus (Number of Events Prevented, NEP) et le nombre de patients à traiter pour prévenir une MSC (Number Needed to Treat, NNT). Nous avons construit un score incluant 7 facteurs de risque de MSC chez les patients atteints d'hypertension artérielle (+/- diabète) et collecté les meilleures estimations sur l'effet des médicaments. Notre simulation sur la PVR générée a suggéré que chez 10% des patients ayant le risque de MSC prédit le plus haut, la co-prescription de l'inhibiteurs de l'enzyme de conversion-l'aspirine-l'empagliflozine permettait de prévenir une MSC sur 57 individus traités dans les 5 ans. Le chiffre correspondant pour toute la PVR était 135. Nous concluons que cette approche pourrait aider à mieux transposer les résultats des essais cliniques à la pratique ; et à faciliter la décision clinique aux niveaux populationnel et individuel / Type 2 diabetes (T2D) has increasingly become a common metabolic condition, associated with numerous micro and macro-vascular complications. Diabetic patients are at about two-time higher risk of sudden cardiac death (SCD), compared to non-diabetic ones. Pharmacologic intervention (anti-platelet, anti-hypertensive, lipid lowering, and to a lesser extent, anti-diabetic agents) appear to be the most efficient and economic candidate to prevent this event at long term, yet treatment effects have not well addressed. We aimed to optimize their use and estimate their impact on public health via analysis, synthesis and modeling studies.This work engaged three phases: First, to construct a risk score to predict SCD risk in T2D from the INDANA database. Second, to perform the meta-analyses/systematic reviews of different therapeutic strategies in order to estimate their effects on SCD risk. Finally, to simulate therapeutic strategies on a generated French diabetic realistic virtual population (RVP) of T2D, by estimating the occurrence of SCD with and without treatments, thus their absolute benefits, through the Number of Events Prevented (NEP) due to treatment, and the Number of patients Needed to be Treated to prevent one SCD (NNT).We built a 7-risk factor to predict 5-year risk of SCD in patients with hypertension (+/-diabetes) and collected the best evidence on drugs’ effects. Integrating and simulating altogether on a generated French diabetic RVP suggested that for every 57 individuals of the 10% highest predicted SCD risk, the co-prescription of angiotensin converting enzyme inhibitor-aspirin-empagliflozin could prevent one SCD in 5 years. For the whole population, the corresponding number was 135. In perspectives, this approach could help better transposing clinical trial results into practice and facilitating clinical decision at both public health and individual levels

Considérant un point de vue général de cette thèse aborde le problème de trouver, à partir d'un ensemble de blocs de construction, un sous-ensemble qui procure une solution à un problème donné. Ceci est fait en tenant compte de la compatibilité de chacun des blocs de construction par rapport au problème et l'aptitude d'interaction entre ces parties pour former ensemble une solution. Dans la perspective notamment de la thèse sont les blocs de construction de méta-modèles et le problème donné est une description d'un problème peut être résolu en utilisant un logiciel et d'être résolu en utilisant un système multi-agents. Le noyau de la proposition de thèse est un processus qui analyse un problème donné et puis il proposé une solution possible basée sur système multi-agents pour ce problème. Il peut également indiquer que le problème ne peut être résolu par ce paradigme. Le processus adressée par la thèse consiste en les étapes principales suivantes: (1) A travers un processus de caractérisation on analyse la description du problème pour localiser le domaine de solutions, puis choisissez une liste de candidats des méta-modèles. (2) Les caractérisations de méta-modèles candidats sont prises, ils sont définis dans plusieurs domaines de la solution. On fait la chois parmi le domaine trouvé dans la étape précédant. (3) On crée un système multi-agents où chaque agent représente un candidat méta-modèle. Dans cette société les agents interagissent les uns avec les autres pour trouver un groupe de méta-modèles qui est adapté pour représenter une solution donnée. Les agents utilisent des critères appropriés pour chaque méta-modèle à représenter. Il évalue également la compatibilité des groupes créés pour résoudre le problème de décider le groupe final qui est la meilleure solution. Cette thèse se concentre sur la fourniture d'un processus et un outil prototype pour résoudre plutôt la dernière étape de la liste. Par conséquent, le chemin proposé a été créé à l'aide de plusieurs concepts de la méta-analyse, l'intelligence artificielle de coopération, de la cognition bayésienne, incertitude, la probabilité et statistique. / From a general point of view this thesis addresses an automatic path to build a solution choosing a compatible set of building blocks to provide such a solution to solve a given problem. To create the solution it is considered the compatibility of each available building block with the problem and also the compatibility between each building block to be employed within a solution all together. In the particular perspective of this thesis the building blocks are meta-models and the given problem is a description of a problem that can be solved using software using a multi-agent system paradigm. The core of the thesis proposal is the creation of a process based on a multi-agent system itself. Such a process analyzes the given problem and the available meta-models then it matches both and thus it suggests one possible solution (based on meta-models) for the problem. Nevertheless if no solution is found it also indicates that the problem can not be solved through this paradigm using the available meta-models. The process addressed by the thesis consists of the following main steps: (1) Through a process of characterization the problem description is analyzed in order to locate the solution domain and therefore employ it to choose a list of most domain compatible meta-models as candidates. (2) There are required also meta-model characterization that evaluate each meta-model performance within each considered domain of solution. (3) The matching step is built over a multi-agent system where each agent represents a candidate meta-model. Within this multi-agent system each agent interact with each other in order to find a group of suitable meta-models to represent a solution. Each agent use as criteria the compatibility between their represented candidate meta-model with the other represented meta-models. When a group is found the overall compatibility with the given problem is evaluated. Finally each agent has a solution group. Then these groups are compared between them in order to find the most suitable to solve the problem and then to decide the final group. This thesis focuses on providing a process and a prototype tool to solve the last step. Therefore the proposed path has been created using several concepts from meta-analysis, cooperative artificial intelligence, Bayesian cognition, uncertainty, probability and statistics.

Les services d’aide téléphonique (SATs) offrent une aide accessible, gratuite en temps opportun aux individus vivant un état de vulnérabilité. Les chercheurs, les évaluateurs et les administrateurs d’organismes offrant des services d’aide téléphonique s’intéressent de plus en plus aux résultats immédiats des SATs, non seulement en raison de la place qu’ils occupent dans le système de santé mentale et de services communautaires actuels et de la clientèle qu’ils desservent, mais aussi en raison de la rareté des ressources disponibles caractérisant le contexte sociopolitique actuel. À ce jour, il n’existe aucune synthèse quantitative de l’ampleur de l’effet proximal des SATs. Le présent ouvrage constitue la première méta-analyse portant sur les résultats immédiats des SATs auprès de leur clientèle. Cette méta-analyse permet de dresser un portrait quantitatif de l’ampleur de l’effet des SATs sur leurs appelants pour différentes catégories de résultats immédiats (c’est-à-dire pour les « domaines de santé mentale » et le « type d’approche évaluative »). Elle permet également d’explorer les variables modératrices potentielles (liées à l’intervention, à la clientèle et à la méthodologie de l’évaluation) qui pourraient influencer l’ampleur de l’effet qu’ont les SATs sur leurs clients. Treize études répondent aux critères d’inclusion, c’est-à-dire qu’elles portent sur des interventions téléphoniques ponctuelles livrées par les intervenants (bénévoles ou rémunérés) d’un SAT œuvrant en santé mentale et qu’un changement cognitif, affectif ou comportemental est mesuré chez les clients au début et à la fin de l’intervention à l’aide du même outil de mesure. Des tailles d’effet g sont calculées pour chaque résultat ou type de résultats en utilisant un modèle statistique d’effets aléatoires. Les SATs améliorent grandement l’état de santé psychologique de leurs clients (g = 0,913). Ils améliorent modérément le fonctionnement (g = 0,540) et le niveau de sécurité (g = 0, 458) de leurs clients. Les SATs ont un effet tout aussi grand pour accroître les forces de leurs clients (g = 0,558) que pour réduire leurs problèmes ou leurs déficits (g = 0,498). Des facteurs modérateurs ont été examinés pour expliquer l’hétérogénéité de la distribution des tailles d’effet de l’état de santé psychologique et du niveau de sécurité. Le type d’intervenant (« bénévole/non professionnel » ou « rémunéré/professionnel ») modère l’effet des SATs sur le niveau de sécurité de leurs clients (Qbetween = 21,611, df = 1, p < 0,001), mais pas sur leur état de santé psychologique. Les SATs améliorent davantage l’état psychologique et le niveau de sécurité des appelants suicidaires que ceux des appelants non suicidaires (Qbetween[État de santé psychologique] = 57,001 , df = 1, p < 0,001; Qbetween[Sécurité] = 4,856 , df = 1, p = 0,028). Plus les échantillons des études comprennent de femmes, plus les tailles d’effet des SATs quant au niveau de sécurité augmentent (QModel = 10,571, df = 1, p < 0,002). Le fait qu’un intervenant observe l’appelant pour recueillir des données évaluatives plutôt que de s’adresser directement à ce dernier en lui posant des questions n’influence pas l’ampleur des changements d’état de santé psychologique ou du niveau de sécurité observés. Le fait d’avoir recours à un intervenant plutôt qu’à un chercheur indépendant pour recueillir les données évaluatives n’influence pas l’ampleur des changements d’état de santé psychologique mesurés, mais il accroît l’ampleur des changements du niveau de sécurité rapportés (Qbetween[Sécurité] = 37,127, df = 1, p < 0,001). Les informations générées par cette méta-analyse, malgré les limites y étant associées, ont d’importantes implications pour l’étude, l’évaluation et l’offre des services d’aide téléphonique.

Cette thèse est divisée en trois parties principales, ayant toutes trait à la régulation des émotions ou à l'efficacité des interventions issues de la troisième vague des thérapies cognitives comportementales, en particulier chez les personnes ayant des symptômes psychotiques. La thèse est composée d'un chapitre de livre rédigé en francais, de quatre articles rédigés en anglais (introduction, deux méta-analyses et une étude pilote) et d’une discussion générale rédigée en anglais. L'introduction, déjà publiée sous le format d’un chapitre de livre (et d’un article) constitue un examen exhaustif de la littérature portant sur la régulation des émotions dans la schizophrénie et dans les autres troubles psychotiques. Les individus présentant une schizophrénie présentent des dérégulations, indépendantes l’une de l’autre, dans les trois domaines distincts suivants: l’expression des émotions, le traitement des emotions, et l’expérience émotionnelle. Cette première partie de la thèse recommande fortement l'intégration des stratégies de régulation des émotions, notamment celles de la troisième vague des thérapies cognitives comportementales telles que la pleine conscience, l'acceptation et la compassion, dans le traitement des personnes souffrant de psychose. Dans la deuxième partie de la thèse, deux méta-analyses examinant l'efficacité des stratégies de la troisième vague des traitements cognitifs comportementaux dans la régulation des émotions sont présentées. La première méta-analyse vise à examiner l'efficacité de la thérapie basée sur la pleine conscience pour tous les troubles psychologiques ainsi que pour les conditions médicales. La deuxième méta-analyse porte plus spécifiquement sur l'efficacité des stratégies de la troisième vague pour la psychose. Les résultats des deux méta-analyses démontrent des tailles d'effet entre modérées et larges, avec un effet plus marqué sur les symptômes affectifs, notamment l'anxiété, la dépression et la détresse. En outre, les stratégies étudiées (la pleine conscience, l'acceptation et la compassion) sont des fortes modératrices positives de l'efficacité des traitements. Ces résultats suggèrent que ces stratégies sont efficaces dans la régulation des émotions, du moins lorsqu'elles sont mesurées au sein de grands bassins de participants, y compris les personnes souffrant de psychose. La troisième partie de la thèse implique le développement et la validation préliminaire d'une nouvelle intervention de groupe pour des individus en début de psychose à l'aide d'une combinaison de stratégies d'acceptation, de compassion et de la pleine conscience. Douze individus ont participé à cette étude pilote. Les résultats démontrent la faisabilité et l'acceptabilité du traitement. Des améliorations significatives dans la régulation des émotions et dans les symptômes affectifs sont observées, et sont potentiellement liées à l'intervention. Globalement, la thèse offre un soutien empirique du rôle de la régulation émotionnelle dans le traitement des personnes atteintes de troubles psychotiques. Plus de recherches sont nécessaires pour valider l'efficacité du nouveau traitement. / This thesis is divided into three main parts, all pertaining to emotional regulation or to the efficacy of third wave cognitive behavioral treatments particularly in individuals having experienced psychotic symptoms. The thesis consists of one book chapter published in French, four articles published in English (i.e., introduction, deux meta-analyses and a clinical pilot study), and a general discussion. The introduction already published as an article (and as book chapter) involves a comprehensive review of the literature on emotion regulation in schizophrenia and other psychotic disorders. Individuals with schizophrenia and other psychotic disorders tend to show emotional dysregulations at the experiential, expressive, and processing levels. This first part strongly recommends integrating emotion regulation strategies, namely third wave cognitive behavioral strategies such as mindfulness, acceptance and compassion in the treatment of individuals with psychosis. In the second part of the thesis, two meta-analyses reviewing the effectiveness of these third wave cognitive behavioral strategies in regulating emotions are presented. The first investigates the effectiveness of mindfulness-based therapy across all psychological disorders and medical conditions. The second meta-analysis focuses more specifically on the effectiveness of mindfulness interventions for psychosis. The results from both meta-analyses show moderate to large effect sizes, with higher ones for affective symptoms, especially anxiety, depression and distress. Furthermore, the investigated strategies (i.e., mindfulness, acceptance and compassion) are strong positive moderators of the treatments’ effectiveness. These results suggest that these strategies are effective in regulating emotions, at least when measured in large pools of participants, including individuals with psychosis. The third part of the thesis involves the development and preliminary validation of a new group intervention for early psychosis using a combination of acceptance, compassion and mindfulness. Twelve individuals participated in this pilot study. Results indicated the feasibility and acceptability of the treatment, with improvements in emotion regulation and affective symptoms observed, and potentially linked to the intervention. The thesis overall empirically supports the important role of emotional regulation in treating individuals with psychosis. More research is warranted pertaining to the effectiveness of the new developed treatment.

Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG) sont de plus en plus employés dans le traitement de troubles psychiatriques. Selon de nombreuses observations cliniques, les effets secondaires reliés à la prise d’ADG diffèrent chez les patients atteints de schizophrénie (SCZ) et de maladies affectives (MA) éprouvent divers. Ainsi, il s’avère nécessaire d’étudier la fréquence et l'intensité des effets secondaires induits par les ADG qui pourraient différer selon le diagnostic. Pour ce faire, nous avons effectué une revue systématique de la littérature afin d’identifier l’ensemble des études rapportant les effets secondaires de cinq ADG (aripiprazole, olanzapine, quétiapine, rispéridone et ziprasidone) dans le traitement de la schizophrénie ou des maladies affectives. Les effets secondaires métaboliques et extrapyramidaux ont été recueillis séparément pour les deux groupes de patients, puis ont été combinés dans une méta-analyse. Des méta-régressions ainsi que des sous-analyses ont également été effectuées dans le but de regarder l’effet de différents modérateurs (i.e. âge, genre, et dose). Dans la présente méta-analyse, 107 études ont été inclues. Les résultats montrent que le traitement avec l’olanzapine a occasionné une plus importante prise de poids chez les patients SCZ comparativement aux patients MA. De plus, le traitement à la quétiapine a amené une hausse significative du taux de LDL et de cholestérol total dans le groupe SCZ par rapport au groupe MA. Selon nos résultats, les symptômes extrapyramidaux étaient plus fréquents dans le groupe MA, excepté pour le traitement à l'olanzapine qui a induit davantage de ces symptômes chez les patients SCZ. Également, nos résultats suggèrent que les patients SCZ seraient plus vulnérables à certains effets métaboliques induits par les ADG dû à une possible susceptibilité génétique ou à la présence de facteurs de risque associés au style de vie. D'autre part, les patients MA en comparaison aux SCZ étaient plus enclins à souffrir de troubles du mouvement induits par les ADG. Bref, les ADG semblent exacerber certains types d’effets secondaires tout dépendant de la maladie dans laquelle on les utilise. / Second generation antipsychotics (SGAs) are extensively prescribed for psychiatric disorders. Based on clinical observations, schizophrenia (SCZ) and affective disorders (AD) patients experience different SGAs side effects. The expanded use of SGAs in psychiatry suggests a need to investigate whether there is a difference in the incidence and severity of side-effects related to diagnosis. A comprehensive literature search was conducted to identify studies reporting side effects of five SGAs (aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone) in the treatment of SCZ or AD. The metabolic and extrapyramidal side effects were collected separately for each group, and then were combined in a meta-analysis. Meta-regression and sub-analyses were also performed to investigate the role of different moderators (e.g., age, dose and gender). One hundred and seven studies were included in the analysis. Olanzapine induced a body weight gain significantly higher in SCZ patients than in AD patients. In addition, quetiapine treatment led to significantly higher LDL and total cholesterol mean change in the SCZ group relative to the AD group. Based on our results, the incidence of extrapyramidal side effects was more frequent in the AD group, except for olanzapine that caused more parkinsonism in SCZ patients. Our results suggest that SCZ patients may be more vulnerable to some SGA-induced metabolic disturbances, in which lifestyle risk factors and a possible inherent genetic vulnerability may play a role. Most of the studied SGAs caused more movement disorders in AD patients than in schizophrenics. It might be that an antipsychotic induces severity of side effect according to the phenotype.

Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter un sommeil anormal même lorsqu’elles sont stables cliniquement sous traitements pharmacologiques. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de mesurer le sommeil afin de mieux comprendre les dysfonctions des mécanismes cérébraux pouvant être impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie. Les trois études présentées dans cette thèse rapportent des résultats sur le sommeil dans la schizophrénie à trois niveaux d’analyse chez trois groupes différents de patients. Le premier niveau est subjectif et décrit le sommeil à l’aide d’un questionnaire administré chez des personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques. Le deuxième niveau est objectif et évalue le sommeil par une méta-analyse des études polysomnographiques chez des patients atteints de schizophrénie ne recevant pas de traitement pharmacologique. Le troisième niveau est micro-structurel et utilise l’analyse spectrale de l’électroencéphalogramme (EEG) afin de caractériser le sommeil paradoxal de patients en premier épisode aigu de schizophrénie avant le début du traitement pharmacologique. La première étude montre que, lorsqu’évaluées par un questionnaire de sommeil, les personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques rapportent prendre plus de temps à s’endormir, se coucher plus tôt et se lever plus tard, passer plus de temps au lit et faire plus de siestes comparativement aux participants sains. Aussi, tout comme les participants sains, les personnes atteintes de schizophrénie rapportent un nombre normal d’éveils nocturnes, se disent normalement satisfaites de leur sommeil et se sentent normalement reposées au réveil. La deuxième étude révèle qu’objectivement, lorsque les études polysomnographiques effectuées chez des patients non traités sont soumises à une méta-analyse, les personnes atteintes de schizophrénie montrent une augmentation du délai d’endormissement, une diminution du temps total en sommeil, une diminution de l’efficacité du sommeil et une augmentation de la durée des éveils nocturnes comparativement aux participants sains. Les patients en arrêt aigu de traitement ont des désordres plus sévères au niveau de ces variables que les patients jamais traités. Seulement les patients jamais traités ont une diminution du pourcentage de stade 2 comparativement aux participants sains. La méta-analyse ne révèle pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne le sommeil lent profond et le sommeil paradoxal. La troisième étude, portant sur l’analyse spectrale de l’EEG en sommeil paradoxal, montre une diminution de l’amplitude relative de la bande de fréquence alpha dans les régions frontales, centrales et temporales et montre une augmentation de l’amplitude relative de la bande de fréquence bêta2 dans la région occipitale chez les personnes en premier épisode de schizophrénie jamais traitées comparativement aux participants sains. L’activité alpha absolue est positivement corrélée aux symptômes négatifs dans les régions frontales, centrales et temporales et négativement corrélée aux symptômes positifs dans la région occipitale. L’activité beta2 absolue ne montre pas de corrélation significative avec les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Ces résultats sont discutés suivant la possibilité que des dysfonctions au niveau des mécanismes de la vigilance seraient impliquées dans la physiopathologie de la schizophrénie. / Patients with schizophrenia may have an abnormal sleep even when clinically stable under pharmacological treatments. In the present thesis, sleep studies aim at measuring central nervous system dysfunctions that can be involved in the pathophysiology of schizophrenia. The present thesis includes three studies. These studies report results on sleep in patients with schizophrenia in a three levels analysis with three different groups of patients. The first level is subjective and describes sleep habits using a questionnaire administered to outpatients with schizophrenia clinically stable under pharmacological treatments. The second level of analysis is objective and evaluates sleep architecture using a meta-analysis of polysomnographic studies in untreated patients with schizophrenia. The third level is microstructural and uses electroencephalogram (EEG) spectral analysis to characterize REM sleep in never-treated patients with first-episode schizophrenia. The first study shows that, when evaluated using a sleep habits questionnaire, outpatients with schizophrenia clinically stable under pharmacological treatments report increased time to fall asleep, have earlier bedtime, later risetime, spend more time in bed and do more naps compared to healthy participants. Also, similarly to healthy participants, most patients with schizophrenia report normal wake time after sleep onset, are normally satisfied about their sleep and feel normally refreshed in the morning. The second study reveals that, objectively, when polysomnographic studies evaluating untreated patients with schizophrenia are submitted to a meta-analysis, patients with schizophrenia have increased sleep latency, reduced total sleep time, reduced sleep efficiency and increased wake time after sleep onset compared to healthy participants. Patients in acute drug withdrawal show more severe sleep disturbances in these variables compared to never treated patients. Only never treated patients show decreased stage 2 sleep duration compared to healthy participants. The meta-analysis does not reveal significant differences between groups in regards to slow wave sleep and paradoxical sleep variables. The third study about REM sleep EEG spectral analysis shows decreased relative alpha spectral amplitude in frontal, central and temporal cortical regions and increased relative beta2 spectral amplitude in the occipital region in never treated patients with first-episode schizophrenia compared to healthy participants. Absolute alpha spectral amplitude correlates positively with negative symptoms in the frontal, central and temporal regions and negatively with positive symptoms in the occipital region. No significant correlation has been observed between beta2 spectral amplitude and clinical symptoms of schizophrenia. These results are discussed following the possibility that dysfunctions in the mechanisms of vigilance would be involved in the pathophysiology of schizophrenia.

Des études de liaison et d’association génétiques ont permis d’identifier certains des facteurs de risque génétiques aux maladies inflammatoires de l’intestin (MII) dans la région chromosomique 3p21. Dans cette région, le polymorphisme nucléotidique simple (SNP) codant non-synonyme du gène MST1, rs3197999, encodant pour la mutation R689C, a été associé et répliqué à la fois à la colite ulcéreuse (CU) et à la maladie de Crohn (MC). Un autre SNP, corrélé à des SNP codants non-synonymes du gène MST1R, a également été associé à la MC. Afin de déterminer si d’autres variantes des gènes MST1 et MST1R sont associés à la CU, nous avons testé pour association des SNP de ces gènes. Seul un proxy de R689C a montré un signal d’association significatif aux MII, ce qui suggère que R689C est la variante causale aux MII dans le gène MST1. En cherchant à déterminer si la région 3p21 contenait plusieurs signaux d’association mutuellement indépendants, trois SNP ont été identifiés comme possible facteurs de risque indépendants, et ont été génotypés dans des cas de CU et de MC et des témoins, puis nos résultats d’association ont été combinés à ceux provenant de trois autres cohortes indépendantes. Les trois SNP, R689C (MST1), rs6802890 et rs7629936 (CDHR4), sont associés aux MII, mais une étude d’association conditionnelle suggère qu’il existe en fait deux signaux d’association mutuellement indépendants dans la région 3p21. Le signal principal provient de R689C, une mutation de la protéine MSP. Cette protéine a un rôle dans l’inflammation chez les macrophages murins, et la migration, la cicatrisation et la survie chez les cellules épithéliales. Dans cette étude, le rôle de la MSP a été investigué dans des modèles de macrophages humains et de cellules épithéliales de côlon, et seule la phosphorylation d’AKT, un acteur dans la voie de signalisation de la survie cellulaire, a été modulée par la MSP dans nos modèles. Ce projet a donc permis d’apporter des connaissances sur les facteurs de risques génétiques aux MII dans la région 3p21, en identifiant 2 signaux d’association indépendants, et en nous informant sur le rôle de MST1, duquel provient le signal d’association principal, chez les cellules humaines. / Linkage studies and association studies allowed the discovery of some of the genetic risk factors of inflammatory bowel disease (IBD) in the chromosomal region 3p21. In this region, the non-synonymous coding single nucleotide polymorphism (SNP) rs3197999, situated in the gène MST1 and encoding for the mutation R689C, has been associated to UC and CD multiple times, and an other SNP, correlated to non-synonymous coding SNPs in the gene MST1R, has also been associated to CD. In order to verify if other variants of MST1 and MST1R are associatied to UC, we tested the association of some of their SNPs. Apart from R689C, only its proxy showed a significative association signal to IBD. It suggests that R689C might be the causal variant of IBD in the region 3p21. In the aim to determine if the region 3p21 has multiple independant association signals, 3 SNPs have been identified, from the results of a published meta-analysis of UC genome-wide association studies, as being possibly independant risk factors for UC based on their correlation. Their association to IBD and their independance have been tested by genotyping them in a cohort composed of controls, and UC and CD cases. The results of the association tests have been combined, in a meta-analysis, to the results of 3 other independent association studies. The 3 SNPs, R689C (MST1), rs6802890 and rs7629936 (CDHR4) are associated to IBD, but the results of the subsequent conditional association tests suggest that there is only 2 independant association signals in the region 3p21. The main signal is raising from R689C, a mutation of the protein MSP. According to published studies, this protein has a function in the inflammation in murine macrophages, and also in the scattering, wound healing and survival of epithelial cells. In this thesis, we investigated the role of MSP in human macrophage models and in human côlon epithelial cells, and it has been show that MSP modulates the phosphorylation of AKT, an actor in the pathway of cellular survival. This project brought some knowledges about the IBD genetic risk factors in the region 3p21. We identified 2 independent association signals to IBD in this region, and the main signal is coming from a SNP in MST1, a gene which has a role, based on our results, in the survival in human colon epithelial cells.

Dans ce travail, un modèle d'appréciation quantitative des risques microbiens a été développé pour proposer des mesures de maitrise sanitaire et les relier à des métriques du risque. A partir d'observations réalisées dans un hôpital, nous avons pu caractériser le procédé de fabrication et de distribution de deux plats de boeuf en sauce, de manière à prédire l'évolution du danger Clostridium perfringens tout au long de ce procédé en utilisant les outils de la microbiologie prévisionnelle. Dans le modèle d'exposition, nous avons construit un modèle décrivant la germination puis la croissance de Clostri- dium perfringens pendant deux étapes du procédé, et un modèle décrivant la destruction thermique finale des cellules végétatives de Clostridium perfrin- gens. Ensuite, pour estimer un risque de diarrhée lié à la consommation de ces plats, nous avons construit un modèle dose réponse. De manière à pouvoir prédire la gamme des situations possibles, nous avons cherché à décrire, dans chacun des modèles, la variabilité de la réponse biologique modélisée en utilisant des données issues de méta analyse, obtenues dans des conditions variées. L'utilisation de l'inférence bayésienne sur des données issues de méta analyse nous a permis de décrire séparément variabilité et incertitude, suivant les recommandations des instances internationales. Des simulations de Monte Carlo à deux dimensions sur l'ensemble du procédé nous ont ensuite permis d'estimer le risque moyen de maladie lié à la consommation des plats et d'estimer l'incertitude sur ce risque moyen. Ces simulations nous ont aussi permis d'identifier deux étapes importantes pour la maitrise du risque et de proposer, pour chacune de ces étapes, des mesures de maitrise sanitaire, dont nous avons ensuite mesuré l'efficacité.