Le cerveau est un système complexe, qui transforme les signaux d'entrée sensoriels en un comportement. Le traitement de l'information issue de l'environnement se distribue au niveau cortical dans un réseau d'aires spécialisées qui coordonnent leurs dynamiques à travers une activité neuronale spatio-temporelle cohérente. Cette coordination requiert une communication efficace entre les aires du cerveau et plusieurs hypothèses théoriques, souvent présentées comme alternatives, ont été proposées. Dans cette thèse, nous testons expérimentalement la présence d'avalanches neuronales, un mécanisme potentiel pour contrôler la communication neuronale, dans l'activité corticale des animaux anesthésiés et éveillés. A partir de ces observations expérimentales, nous proposons un nouveau cadre théorique qui réunit le concept de chaîne de synchronie ("synfire chain") et des oscillations gamma, deux autres hypothèses élémentaires dans la propagation de l'activité neuronale. Des simulations numériques sont présentées pour tester la validité du modèle présenté. Dans une première étude, nous avons enregistré de l'activité spontanée avec un peigne d'électrodes (16 électrodes) dans le cortex visuel primaire des chats anesthésiés (halothane) et recherché des lois de puissance et des corrélations à longue distance dans les potentiels de champs (LFP) ainsi que les potentiels d'action. Ces deux mesures peuvent être considérées comme une signature de la criticalité de la dynamique de l'activité neuronale, et caractérisent le processus d'avalanche dans les réseaux neuronaux. L'analyse des patterns de potentiels d'action, a permis d'extraire des lois de puissance dans les distributions d'avalanches - dans quatre des sept enregistrements - avec un exposant fractal de -1,8. Dans les mêmes enregistrements, les distributions de durée des avalanches ont été mieux expliquées par une loi de puissance que par une distribution exponentielle. Dans les trois autres expériences, ces distributions ont présenté une asymétrie ("skewness") expliquée par une loi de puissance et de distribution exponentielle. La corrélation moyenne a été plus forte et longue dans l'ensemble de données avec des lois de puissance que dans celles ou la loi de puissance a été absente. Étonnamment, à un niveau plus mésoscopique, des lois de puissance étaient présentes dans le LFP de six des sept enregistrements, même si des lois de puissance étaient absentes dans l'activité des potentiels d'action. En résumé, nous avons montré que l'activité de potentiels d'action peut parfois avoir des caractéristiques d'un état critique, tandis qu'à d'autres instants ou pour d'autres assemblées, le comportement d'avalanche était absent. Nous discutons la possibilité que le sous-échantillonnage puisse expliquer l'absence des lois puissance, mais nous proposons une autre hypothèse selon laquelle l'hétérogénéité des états dynamiques corticaux et la diversité des corrélations observées rendent chacun des comportements (critique vs non critique) à leur tour plus dominant. Dans une deuxième étude, nous avons poursuivi notre étude de la dynamique spontanée corticale et enregistré des données avec des peignes d'électrodes dans le cortex visuel primaire (32 électrodes chez le chat anesthésié avec de l'isofluorane, et 96 électrodes chez le singe éveillé) en l'absence de stimulations visuelles. Nous avons développé une nouvelle méthode permettant de séparer les différents états corticaux basés sur les spectres de puissance LFP. Nous avons donc identifié jusqu'à cinq états différents. Dans l'activité des potentiels d'action, ces états ont montré des différences dans leur dynamique collective avec des états synchronisés et désynchronisés. Une analyse d'avalanche neuronale a révélé que l'activité désynchronisée est associée avec une distribution plus asymétrique ("skewed"), tandis que l'activité synchronisée montre des distributions d'avalanche proches d'une loi de puissance. Le même résultat a été trouvé pour les statistiques établies à partir des intervalles entre potentiels d'actions. Par contre, les distributions dans le LFP ont été toujours proches d'une loi de puissance, même si la taille de la queue des distributions était légèrement modulée par l'état cortical. En outre, nous avons montré que les corrélations entre les électrodes pour le LFP étaient beaucoup plus élevées que dans l'activité des potentiels d'action. Enfin, ces résultats étaient similaires entre les différentes espèces et ne différait pas entre les enregistrements anesthésiés et éveillés. En conclusion, nous avons montré chez les animaux anesthésiés et éveillés que les statistiques dans l'activité des potentiels d'action peuvent révéler des avalanches neuronales conditionnelles de l'état cortical. Ces conclusions suggèrent la coexistence de dynamiques à la fois critiques et non critiques dans le cortex. La modulation des distributions est en général beaucoup plus faible pour le LFP, qui est en moyenne plus corrélé et tend à révéler un régime dynamique proche de la criticalité. L'origine de cette forte corrélation n'est pas complètement élucidée, mais la conduction de volume pourrait jouer un rôle. Dans une troisième étude, nous étudions deux autres cadres théoriques pour la communication neuronale, l'un s'appuyant sur l'existence de chaînes de propagation de synchronie ("synfire chain") et l'autre s'appuyant sur le rôle des oscillations dans la cohérence d'activité au sein des réseaux corticaux (CCT). Dans la chaîne de synchronie, la synchronisation est générée grâce à un entraînement des autres neurones, tandis que la synchronisation dans CCT est creée par des oscillations neuronales. Dans ce travail, nous proposons un nouveau cadre réunificateur, dans laquelle les oscillations cohérentes sont une manifestation de la synchronisation dans une chaîne synchronie dont la propagation directe ("feedforward") n'est pas de force initiale suffisante pour transmettre de l'activité synchronisée. Ces connections faibles sont compensées par l'amplification et la synchronisation de l'excitation s'établissant au cours des cycles successifs d'une oscillation résonnante. Nous introduisons le concept de chaînes d'oscillation, ce qui représente la propagation d'une oscillation cohérente au travers d'une hiérarchie de couches faiblement connectées soumise au bombardement direct d'une chaîne de synchronie. Nous introduisons l'hypothèse supplémentaire d'un processus de plasticité synaptique dépendant des oscillations. Ce processus adaptatif permet de transformer le processus oscillatoire en une chaine de synchronie, une fois que les poids synaptiques excitateurs ont dépassé une efficacité seuil. Notre théorie propose donc que les chaînes de synchronie peuvent être vues comme un cas particulier de chaînes oscillatoires. Cette hypothèse a été testée par des simulations numériques des réseaux neuronaux faiblement connectés, qui permettent de détecter la présence de chaînes d'oscillation liées à la propagation de la synchronisation. Les simulations montrent que les chaînes d'oscillation peuvent être converties en chaînes de synchronie en augmentant les poids synaptiques et que l'émergence de chaînes d'oscillation dépend des propriétés de résonance du réseau neuronal. Ces résultats proposent une nouvelle interprétation de la communication à travers la synchronisation dans les réseaux neuronaux et établissent un lien original entre les oscillations cohérentes, les chaînes de synchronie et la plasticité synaptique associative. En résumé, nous avons utilisé des techniques expérimentales et de modélisation pour étudier différents modes de communication dans les réseaux neuronaux. Expérimentalement, nous avons montré que les réseaux neuronaux affichent à la fois une dynamique désynchronisée et une activité synchronisée avec des signes d'un état critique, indiquant que l'expression de "criticalité" dans la dynamique corticale peut changer en fonction de l'état collectif du réseau. Nous montrons par ailleurs par une approche théorique que les chaines de synchronisation pourraient provenir d'un renforcement adaptatif de la synchronisation crée dans les oscillations cohérentes. Chacun de ces deux modes de communication est utilisé pour différents valeurs de poids synaptiques et la plasticité synaptique associative peut être la clé pour transformer la dynamique des oscillations en des chaines de synchronie.

Découvrir les environs tout en marchant à l'aide d'un appareil mobile est désormais possible en associant les nouvelles technologies telles que la réalité augmentée (RA) et les services basés sur la localisation. De nombreuses applications mobiles ont été conçues à cet effet récemment. Les environs d'un utilisateur en mouvement sont présentés sur l'écran de son appareil mobile en utilisant les données de géo-localisation et elle peut interagir avec son environnement grâce à une couche d'information numérique superposée sur la scène capturée. Toutefois, la quantité d'informations géo-référencées produites et accessibles augmentant chaque jour, il y a un besoin croissant d'une approche générique qui vise à présenter l'information de manière structurée et adaptée aux différents domaines d'application et à la diversité des profils des utilisateurs.Notre travail se concentre sur la définition d'un modèle de données pour les objets 3D destiné à être intégré dans des applications de RA mobiles. Le modèle de données que nous proposons donne accès à l'information spatio-temporelle et thématique disponible sur les objets du monde réel. Alors que la réalité augmentée semble être bien adaptée pour la recherche d'informations à partir de la localisation, la plupart des approches basées sur la RA se concentre sur des scénarios spécifiques à un domaine d'application. D'autre part, le nuage des données ouvertes et liées (LOD Cloud en anglais) est un ensemble en constante extension de données structurées et publiées sur le Web. Il contient donc de grandes quantités d'informations à références spatio-temporelles qui peuvent être exploitées par les applications mobiles et présentées en utilisant la RA pour favoriser l'interaction. Dans notre recherche, ce nuage du Web des Données sert de source principale d'information au cours de l'expérience de découverte des environs à l'aide de la RA proposée à l'utilisateur.À cette fin, nous publions sur le Web les objets 3D correspondant aux objets du monde réel en utilisant notre modèle de données, ce qui permet de les lier avec le nuage du Web des Données. De fait, un objet du monde réel peut être représenté selon trois dimensions d'information : thématique (qui décrit les rôles ou fonctions de l'objet), spatiale (à travers sa géométrie 3D), et temporelle (par la période qui correspond à son existence). De plus, chaque changement dans la vie d'un objet du monde réel est représenté dans le modèle par des informations sémantiques. En conséquence, sur son appareil mobile, l'utilisateur visualise une vue de RA construite avec des modèles 3D légers et transparents. Il peut interagir avec ces objets de RA afin d'accéder aux informations relatives aux objets du monde réel correspondants qui se trouvent aux alentours et vers lesquels il pointe son téléphone mobile. Ces objets de RA permettent à l'utilisateur de construire mentalement la relation référentielle entre les objets virtuels et réels, tandis que le développeur de l'application mobile peut créer des expériences basées sur des thématiques différentes disponibles à travers sur le nuage du Web des Données (architecture, histoire, gastronomie, loisirs, etc.).En nous appuyant sur cette base de connaissances conceptualisée, nous proposons une architecture appelée ARCAMA-3D (Réalité Augmentée et 3D pour les applications mobiles sensibles au contexte), dont les modules permettent aux concepteurs et développeurs de créer leurs propres applications de RA pour différents domaines en étant en mesure d'étendre le modèle de données, de lier les modèles 3D avec d'autres ensembles de données ouvertes et liées disponibles dans le nuage, et d'alimenter ces applications de découverte à partir de sources de données spécifiques. Notre proposition est illustrée sur le cas d'étude que constitue le Monastère Royal de Brou, en France, à travers un scénario de cas d'utilisation pour un utilisateur visitant ce monument historique. / Discovering the surroundings while walking using a mobile device is now possible by coupling new technologies such as Augmented Reality (AR) and location-based services. Many mobile applications have been designed for that purpose recently. The surroundings of the user are presented on the screen of her mobile device using the location data and she can interact with her environment through a digital information layer superimposed on the captured scene. However, since the amount of geo-referenced information increases every day, there is a growing need for a generic approach that aims at presenting information in a structured manner and adapted to different application domains and users profiles.Our work focuses on the definition of a data model for 3D objects to be used in mobile AR applications. The data model we propose prioritizes access to available spatiotemporal and thematic information about real-world objects. While Augmented Reality appears to be well-suited for searching location-based information, most of the AR approaches focus on domain specific scenarios and we observe that there is no generic data model dedicated to information search and discovery that could be re-used in various AR applications. On the other hand, Linked Open Data (LOD) cloud is an ever-growing set of structured and interlinked datasets published on the Web. It contains vast amounts of spatiotemporal information that can be exploited by location-based mobile applications and presented using AR for fostering interaction. In our research, the LOD cloud serves as a basis for information retrieval during the AR experience of the user.For this purpose, we first publish 3D objects that correspond to real-world objects (buildings, monuments, etc.) on the Web by using our data model and interlink them with data sources on the LOD cloud. Then, using our data model, any real-world object can be represented by three informational dimensions: themes (describing the roles or functions of this object), space (through its 3D geometry), and time (the period linked to its existence). Each change in the life of a real-world object is represented in the model by semantic information following the LOD publishing principles. This allows a binding between the content of our data model and the LOD cloud. As a consequence, on her mobile device, the user visualizes an AR view built with light and transparent 3D models. She can interact with these AR objects in order to access to information related to the corresponding real-world objects of her surroundings she is pointing at. These AR objects allow the user to mentally construct the referential relationships between virtual and real-world objects, while the mobile application developer can create experiences based on different concepts found on the cloud (thematic and temporal concepts, etc.). This way, the LOD cloud, as a growing and updated structured source of semantic data, becomes the main source of information and facilitates knowledge discovery in AR applications.Using this conceptualized knowledge base, we propose our architecture, called ARCAMA-3D (Augmented Reality for Context Aware Mobile Applications with 3D), whose modules allow application designers and developers to create their own AR applications for different domains by being able to extend the data model, bind 3D models with other data sources on the LOD cloud, cover a selected part of LOD and feed their application only with these specific data sources. We develop our ideas working on the case study of the Royal Monastery of Brou, in France, and implement a use case scenario for a user visiting the monastery.

Dans ce travail de thèse, on s’intéresse au traitement endovasculaire de l’anévrisme de l’aorte abdominale (EVAR). Cette technique mini-invasive couramment utilisée et connaît une croissance importante depuis 10 ans. Elle repose sur l’exclusion du sac anévrismal par le déploiement au niveau de l’anévrisme d’une ou plusieurs endoprothèses introduites par voies fémorales. Au cours de l’intervention, plusieurs types d’outils de rigidité variable sont introduits pour permettre la navigation de l’endoprothèse. La structure vasculaire subit alors des déformations importantes. Ces déformations sont en général sans incidence sur le bon déroulement de l’intervention. Cependant dans certains cas, notamment pour les patients présentant des anatomies défavorables (fortes tortuosités ou angulations, important degré de calcification, longueur importante des artères iliaques communes et externes) les déformations produites par l’insertion des guides rigides peuvent avoir des conséquences sur le déroulement de l’intervention. Actuellement leur anticipation repose principalement sur l’expérience du chirurgien. La simulation mécanique semble être un outil adapté pour fournir des indicateurs plus objectifs et utiles au praticien lors du planning de son intervention : cette pratique permettrait en guidant et sécurisant le geste chirurgical de diminuer potentiellement les risques de complications peropératoires et postopératoires. La première étape du travail a consisté à développer un modèle mécanique de la structure aorto-iliaque et une méthode de simulation permettant de répondre au problème mécanique posé. Ce modèle a été paramétré de façon patient-spécifique à partir des données préopératoires disponibles. Puis la deuxième étape du travail a consisté à valider la modélisation développée en la confrontant à des données peropératoires réelles obtenus sur 28 cas de patients opérés au CHU Rennes. L’ensemble des méthodes développées à enfin été intégré à un module de démonstration du logiciel EndoSize® (Therenva, France). / Endovascular Aneurysm Repair (EVAR) is a mini-invasive technique that is commonly used to treat Abdominal Aortic Aneurysms (AAA). It relies on the exclusion of the aneurysm sac by introducing one or more stent-grafts through the femoral arteries and deploying them inside the aneurysm. During the procedure, several tools of varying stiffness are introduced to enable the delivery of the stent graft to its deployment site. During this process, the vascular structure undergoes major deformations. Usually, these have no consequence on the smooth progress of the procedure. However, in some instances, particularly when the patient presents an unfavorable anatomical profile (major tortuousness or angulation, deep calcification, long length of the common and external iliac arteries), the deformation caused by the insertion of stiff guidewires can have major consequences. Today, their prediction relies mainly on the surgeon’s experience. Numerical simulation appears to be an appropriate tool to give the practitioner more objective and more useful indicators when planning the procedure: guiding the surgical act and making it safer using such an approach would potentially reduce the risks of intraoperative and postoperative complications. In the first step of the work, we developed a mechanical model of the aorto-iliac vascular structure and a simulation methodology to answer the mechanical problem. This patient-specific model has been parametrized based on available preoperative data. Then the second step of the work consisted in the validation of this model by confronting the simulation results to real intraoperative 3D data that were collected on 28 cases of patients operated at the University Hospital of Rennes. All the methods that were developed during this PhD were integrated in demonstration module of EndoSize® software (Therenva, France).

Au Sahel, la répartition des pluies irrégulière dans le temps et dans l’espace engendre une forte interaction variété x année et variété x lieu. Pour déterminer les variétés les plus productives en espérance en fonction des lieux, il faudrait de nombreuses années d’expérimentation en chaque lieu, ce qui prendrait beaucoup de temps.Une alternative est de maximiser la production prédite à l’aide d’un modèle de culture décrivant la croissance et le développement de cultures en interaction avec leurs conditions agro-environnementales.La production à maximiser est moyenne sur une distribution de probabilitéd’entrées environnementales, spécifique du lieu, alors que les paramètres variétaux qui maximisent cette production définissent un but de sélection que l’on appelle idéotype.Dans ce travail, nous voulons déterminer une carte d’idéotypes de sorgho. Nous sommes donc confrontés à un problème d’optimisation d’un modèle complexe. Une méthode classiquement utilisée dans ce contexte est la méthode Efficient Global Optimization (EGO), fondée sur un métamodèle de krigeage. Ici, une telle approche n'est pas adaptée. En effet, la distribution des entrées météorologiques suit un modèle stochastiquedont les paramètres varient continûment dans l’espace en suivant un gradient Nord-Sud. L’optimisation des paramètres variétaux est alors conditionnelle à ces paramètres de climat. D’autre part, la fonction à maximiser n’est connue que par un nombre limité de simulations, donc à une erreur près.Notre cadre de travail concerne donc l'optimisation conditionnelle d'une fonction bruitée. Les extensions existantes de l'algorithe $EGO$ ne prennent pas en charge ce cadre. Dans cette thèse, un nouveau critère pour l'optimisation conditionnelle d'une fonction bruitée est proposée et étudié. Une métaphore de l'optimisation conditionnelle est la recherche d'une ligne de crête. A partir de simulations sur des fonctions test, une étude des performances de ce nouveau critère est proposée, de même qu'une comparaison avec le critère habituellement utilisé pour la recherche de ligne de crête. Les résultats de cette étude montrent l'intérêt de notre critère.L'application à la cartographie d'idéotypes de sorgho a été testée sur l'espace couvert par le Sénégal, le sud du Mali et le Burkina Faso. Elle a consisté à maximiser le rendement espéré en fonction de 4 paramètres du modèle Samara : la longueur de la phase végétative, la longueur maximale des racines, le potentiel de réserve des tiges, et la mortalité des feuilles. Les résultats de cette optimisation recoupent en partie l'analyse de sensibilité menée sur ces mêmes paramètres. / In the Sahel region, the irregular rainfall distribution in time and space generates variety x year and variety x location interactions. Therefore, determining variety with the best expected yield would take many years of experimentation in each location.Alternatively, the best variety could be identified by maximizing the predicted yield using a crop simulation model that describes growth and development of a crop in interaction with agro-environmental conditions.The average yield depends on the probability distribution of environmental inputs, which is location specific, while the cultivar parameters that maximizethis yield define the ideotype, i.e. the selection target.In this work, we want to draw the map of sorghum ideotypes in Sub Saharan Africa. To face the problem of optimizing a complex model, an algorithm conventionally used in this context is the Efficient Global Optimization method (EGO), based on kriging as a surrogate model. Here, the distribution of meteorological inputs follows a stochastic model whose parameters varycontinuously in space along a North-South gradient. Consequently, the optimization of varietal parameters is conditional on these climate parameters. Moreover, the function to maximize is noisy, because expectation and quantilesare merely estimated with a limited number of simulations. We aimed at adapting the EGO algorithm to the conditional optimization of a noisy function. Extensions exist either for the optimization of noisy functions or for the conditional optimization of deterministic functions, ie the search for the values of a subset of parameters that optimize the function conditionally to the values taken by another subset, which are fixed. A metaphor for conditional optimization is the search for a crest line. No method has yet been developed for the conditional optimization of noisy functions: this is what we propose in this thesis. Testing this new method on test functions shows that, in case of a high level of noise on the function, the PEQI criterion that we propose is better than the PEI criterion usually implemented in such a situation.The application of this new optimization method sorghum ideotypes parameters mapping has been tested in the area covered by Senegal, southern Mali and Burkina Faso. It consisted in maximizing the expected yield with respect to 4 parameters of Samara model: vegetative phase length, maximum root length, stem reserve potential, and leaf mortality. The results of this optimization partly coincide with the sensitivity analysis conducted on these same parameters.

Parmi les différentes techniques permettant d'assembler à la fois mécaniquement et électriquement les puces empilées, le collage direct de surfaces mixtes Cu-SiO2 représente l'option la plus prometteuse à ce jour. En effet, cette méthode permet d'atteindre la densité d'interconnexions de 10^6/cm² visée par l'industrie, tout en offrant une faible résistivité de contact et une excellente fiabilité. Les méthodes d’assemblages actuelles reposent sur l’utilisation d’outils de Pick&place par l’intermédiaire desquels les puces sont positionnées mécaniquement. Cette technique rencontre néanmoins de plus en plus de difficultés à concilier précision d’alignement et cadence d’assemblage. Cette thèse propose d’adresser cette problématique au travers de la mise au point d’un procédé d’auto-assemblage assisté par capillarité et collage direct. Grâce à l’utilisation des forces de capillarités, il est possible de réaliser l’alignement des puces de façon spontanée : on parle alors d’auto-assemblage. La première partie de ce manuscrit présente une analyse synthétique des méthodes d’assemblages et d’interconnexions existantes et statue sur l’état de maturité de chaque procédé. Cette partie permet par la même occasion d’introduire les mécanismes de collages SiO2-SiO2 sur lesquels repose la méthode d’assemblage développée dans ce manuscrit. Un design de puce permettant la mise en œuvre du procédé d’auto-assemblage est ensuite établit dans la seconde partie. La capacité de la puce à confiner le film de liquide apparait comme l’élément moteur du processus d’auto-alignement. Des auto-assemblages présentant des valeurs d’alignement inférieur au micromètre sont ainsi obtenus, tout en conservant un procédé répétable. La mise en place de simulations numériques permettant de modéliser l’effet d’auto-alignement est présenté dans la troisième partie. Ce modèle a ensuite été généralisé a des puces de formes polygonales. Enfin la dernière partie présente le transfert du procédé d’auto-assemblage a des puces présentant des surfaces de cuivre et d’oxyde de silicium. L’utilisation de ce type de puce a notamment permis de valider la viabilité électrique du processus d’auto-assemblage. / Among the various techniques allowing to assemble both mechanically and electrically stacked chips, the direct bonding of Cu-SiO2 mixed surfaces is the most promising option to date. Thanks to this method, the interconnection density of 106/cm² aimed by the industry is achievable, while providing a low contact resistivity and excellent reliability.Current assemblies’ processes are based on Pick&place tools thanks to which the dies are mechanically placed.Nevertheless, these tools have difficulties to council high throughput and high alignment accuracy. This thesis proposes to address this issue through the development of a process of self-assembly assisted by capillary forces and direct bonding.Through the use of capillaries forces, it is possible to achieve spontaneously chips alignment: it is called self-assembly. The first part of this manuscript presents a synthetic analysis of the different assemblies and interconnections technics and decides on the maturity of each process.As the same time, this section allows to introduce the SiO2 -SiO2 bonding mechanisms underlying the assembly method developed in this manuscript.A specific chip design is then established in a second part allowing deploying self-assemblies with SiO2 full sheet chips.The ability of the chip to confine the liquid film appears as the driving element of the self- alignment process. Self- assemblies with alignment values lower than one micrometer are obtained while maintaining a repeatable process. The introduction of numerical simulations to model the self-alignment effect is presented in the third part. This model was then generalized has polygonal shaped chips. Finally the last part presents the transfer of the self- assembly process on SiO2-Cu patterned chips.The use of this kind of chip has enabled to validate the electrical viability of the self-assembly process.

La Granulomatose Septique Chronique (CGD) est une maladie génétique rare de l’immunodéficience innée affectant les cellules phagocytaires (neutrophiles, macrophages). Elle est causée par des mutations dans les sous-unités du complexe NADPH oxydase formé du cytochrome b558 membranaire (NOX2 associé à p22phox) et de facteurs cytosoliques (p47phox, p67phox et p40phox). La déficience de ce complexe enzymatique va conduire à l’absence de formation de formes réactives de l’oxygène (FRO) microbicides et donc à l’apparition d’infections graves et récurrentes très tôt dans l’enfance. La chimioprophylaxie à vie permet de protéger ces patients mais peut être responsable d’effets indésirables. La seule thérapie curative est la transplantation de moelle osseuse mais tous les patients ne peuvent en bénéficier, et la thérapie génique n’est pas encore envisageable. Il y a donc un manque réel de nouvelles thérapies pour cette maladie. Cependant pour développer de nouveaux traitements, il faut disposer de modèles physiopathologiques pertinents. Or, les modèles existants sont imparfaits ou manquants. Le but de notre travail est donc de produire des modèles cellulaires et animaux de la CGD pour développer dans un second temps, une nouvelle approche thérapeutique basée sur l’utilisation de protéoliposomes.Grâce à leurs propriétés de pluripotence et d’auto-renouvellement à l’infini, les cellules souches pluripotentes induites (iPS) sont un outil puissant pour la modélisation physiopathologique. Ainsi, à partir de fibroblastes de patients atteints de CGD reprogrammés en cellules iPS, nous avons mis au point un protocole efficace de différenciation hématopoïétique in vitro en neutrophiles et macrophages. Nous avons montré que ces cellules phagocytaires sont matures et reproduisent parfaitement le phénotype déficient en FRO des patients CGD. Nous avons donc obtenu des modèles cellulaires pertinent modélisant trois formes génétiques de CGD, la CGD liée à l’X et deux formes autosomiques récessives, CGDAR22 et CGDAR47.Nous avons ensuite réalisé la preuve du concept de l’efficacité de protéoliposomes thérapeutiques sur les macrophages modélisés de la forme CGDX, la forme génétique la plus fréquente (70 % des cas) due à l’absence du cytochrome b558 membranaire (NOX2/p22phox). Grâce à une collaboration avec la start-up Synthelis SAS, des liposomes contenant le cytochrome b558 au niveau de la membrane lipidique ont été produits dans un système d’expression acellulaire basé sur l’utilisation d’extraits d’Escherichia coli. Ces liposomes NOX2/p22phox sont capables de reconstituer une enzyme NADPH oxydase fonctionnelle in vitro et de délivrer le cytochrome b558 à la membrane plasmique des macrophages CGDX qui présentent alors une restauration de l’activité NADPH oxydase avec la production de FRO.Enfin, nous nous sommes proposés de générer des souris dites « humanisées » par transplantation de cellules souches hématopoïétiques CD34+ capables de prise de greffe et de reconstitution hématopoïétique dans des souris immunodéficientes. A partir de cellules iPS saines, nous avons réussi à produire des cellules hématopoïétiques CD34+ possédant un potentiel hématopoïétique in vitro. Cependant, malgré des résultats encourageants, aucune prise de greffe in vivo n’a pu être réellement confirmée à ce jour.Pour conclure, nous avons donc montré au cours de ce projet, la production de modèles cellulaires de trois formes génétiques de CGD à partir de cellules iPS. Puis le modèle de macrophages CGDX nous a permis de faire la preuve de l’efficacité d’une nouvelle thérapie in vitro, une « enzymothérapie substitutive liposomale », qui pourrait à terme, offrir une alternative thérapeutique pour le traitement des infections aigües pulmonaires des patients CGD réfractaires aux traitements antibiotiques et antifongiques conventionnels. / Chronic Granulomatous Disease (CGD) is a rare inherited pathology of the innate immune system that affects the phagocytic cells (neutrophils, macrophages). This disease is caused by mutations in the subunits of the NADPH oxidase complex composed of the membrane cytochrome b558 (NOX2 associated with p22phox) and the cytosolic components (p47phox, p67phox et p40phox). Dysfunction in this enzymatic complex leads to the absence of microbicidal reactive oxygen species (ROS) and therefore to the development of recurrent and life-threatening infections in early childhood. Life-long prophylaxis is used to protect these patients but it may be responsible for side effects. Bone marrow transplantation is the only curative treatment but it can not be proposed to all the patients. In addition, gene therapy is not possible up to now. So there is a real lack of new therapies for this disease. However, to develop new therapeutic approaches, relevant physiopathological models must be available. Actually, existing models are imperfect or missing. Thus, the goal of our work is to produce cellular and animal models of CGD to develop a new proteoliposome-based therapy.Induced pluripotent stem cells (iPSCs) are a powerful tool for physiopathologic modeling due to their pluripotency and self-renewal properties. Using CGD patient-specific iPSCs regrogrammed from fibroblasts, we developped an efficient protocol for in vitro hematopoietic differentiation into neutrophils and macrophages. We showed that the phagocytic cells produced are mature and reproduce the ROS-deficient phenotype found in CGD patients. Thus, we obtained relevant cellular models for three genetic forms of CGD: X-linked CGD and the two autosomal recessive forms AR22CGD and AR47CGD.Then, we demonstrated the proof-of-concept of the efficacy of therapeutic proteoliposomes on X-CGD iPS-derived macrophages. Indeed, X-CGD is the main form of the disease (70% of cases) and is caused by the absence of the membrane cytochrome b558 (NOX2/p22phox). Thanks to a collaboration with the start-up Synthelis SAS, liposomes integrating the cytochrome b558 into lipid bilayers were produced in an E. coli-based cell-free protein expression system. These NOX2/p22phox liposomes were able to reconstitute a functional NADPH oxidase enzyme in vitro and to deliver the cytochrome b558 at the plasma membrane of X-CGD macrophages, leading to restore the NADPH oxidase activity with a ROS production.Finally, we proposed to generate « humanized » mice models with a human immune system after transplantation of CD34+ hematopoietic stem cells able to engraft and reconstitute long-term hematopoiesis in immunodeficient mice. Using healthy iPSCs, we successfuly produced CD34+ hematopoietic cells with in vitro hematopoietic potential. However, no in vivo engraftment was really confirmed yet.In conclusion, during this project, we produced cellular models of three genetic forms of CGD using patient-specific iPSCs. Then, X-CGD macrophages were used to demonstrate in vitro the efficacy of a new therapy. This « liposomal replacement enzymotherapy » could, in the future, represents a curative alternative against life-threatening lung infections refractory to conventional antibiotic and antifungal therapy.

Les structures composites sont de plus en plus présentes dans le domaine aéronautique. Le perçage, procédé qui permet le montage de fixations pour assembler ces structures, peut induire des défauts tels que délaminages, écaillages, arrachements de fibres ou surchauffes au niveau de l’alésage.Dans la littérature les auteurs s’intéressent principalement aux défauts créés en entrée et en sortie de trou. Aussi, cette recherche s’est focalisée sur les défauts de paroi crées par l’opération de perçage. Une caractérisation qualitative et quantitative a été proposée et le lien entre ces défauts et la tenue mécanique a été évalué.L’état de surface des parois est quantifié via sa rugosité qui mesure globalement les défauts générés lors du perçage. Jusqu’à présent, la qualité de la surface est estimée par un critère de rugosité géométrique Ra issu de la culture métallique. Il présente un certain nombre d’incohérences pour les perçages des composites. Dans ce travail de thèse, les relations entre les paramètres de perçage, le matériau de l’outil, sa géométrie et la qualité des alésages mesurée par les critères normalisés d’état de surface ont été établies. Un critère de qualité des parois de trou pour les matériaux composites autre que les critères normalisés a été proposé.La nature intime de la surface de contact influence clairement la qualité du transfert de charge par contact localisé. Dans un premier temps, l’influence des défauts de paroi sur la tenue en matage quasi-statique a été établie, ensuite, la tenue en compression quasi-statique des stratifiés C/E liée à la présence de défauts de paroi a été étudiée. Une analyse de la tenue en fatigue des stratifiés percés liée à la présence des défauts d’état de surface a aussi été réalisée. Enfin, une analyse numérique originale par éléments finis incluant une représentation géométrique des défauts observés, a permis de mieux cerner la cinétique d’endommagement des stratifiés percés liés à la présence de défauts de paroi / Composite materials are finding an increasing number of applications in the aerospace industry. The drilling is the process that allows the fasteners installation. The drilling operation can induce defects such as delamination, fibers and matrix pull-out and matrix burning.Previous studies focused mainly on the defects created at the hole entry and exit. Only few of these studies concern the hole wall drilling defects. In this study, we focused on the hole wall defects created by the drilling operation. A qualitative and quantitative characterization of defects was proposed and the relationship between these defects and the mechanical strength was evaluated.The hole surface finish is quantified by the roughness criterion Ra, that comes from metallic culture. Because of their heterogeneous nature, composite materials do not present the same defects patterns as metallic materials. The question that arises is whether the roughness may have an influence on the mechanical behavior of composite materials. In this study, the relation between the drilling parameters, the drill material, its geometry and the hole quality quantified with normalized parameters has been established. A criterion used to quantify the hole surface finish of composites have been proposed.The inner nature of the contact surface clearly influences the load transfer quality. As a first step, the influence of the hole wall defects on the quasi-static bearing behavior has been established, then the compressive behavior linked to the presence of hole wall defects have been studied. An analysis of the fatigue behavior of drilled laminates due to the presence of hole wall defects have been conducted.Finally, a numerical analysis by finite elements including an original geometric representation of the defects observed, has allowed to further clarify the damage kinetics of drilled laminates linked to the presence of drilling defects.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de la modélisation de systèmes biologiques complexes. En premier lieu (travail en collaboration avec l'équipe de biologistes de Louis Casteilla), nous introduisons un modèle individus-centré pour étudier l'émergence de structures cellulaires de forme lobulaire dans un réseau organisé de fibres. Une étude paramétrique sur les résultats numériques ainsi que des méthodes de traitement d'images sur les données biologiques nous permettent de montrer que l'émergence de structures biologiquement cohérentes peut être reproduite par un modèle basé essentiellement sur des règles mécaniques entre les cellules et le réseau de fibres. L'originalité de ce modèle réside dans la modélisation de structures géométriques complexes (réseaux de fibres) par un ensemble d'unités élémentaires connectées interagissant à l'aide de fonctionnelles simples. Cette nouveauté a donné lieu à d'autres types de travaux en cours présentés comme perspectives directes de ce travail. Les deuxième et troisième parties portent sur la dérivation d'un modèle cinétique puis macroscopique pour étudier la matrice extra-cellulaire dans sa globalité. L'originalité de notre résultat réside dans l'obtention d'un système d'équations fermé décrivant l'évolution de la distribution des fibres individuelles et des liens de fibres. La limite hydrodynamique de l'équation cinétique est obtenue à l'aide de techniques non conventionnelles dû au un manque d'équation de conservation pour le système étudié. Dans le cas d'une densité homogène de fibres, nous prouvons l'existence de solutions au modèle macroscopique, et les simulations numériques montrent une bonne correspondance entre le modèle macroscopique et son homologue microscopique. Finalement (travail en collaboration avec S. Motsch), nous nous intéressons à l'influence d’interactions de type répulsion cellules-cellules dans un modèle de croissance tumorale. Nous montrons que le modèle macroscopique dérivé des équations microscopiques fait apparaître une instabilité et proposons une version modifiée de l'équation macroscopique que nous sommes capables de relier à la dynamique cellulaire. Les simulations numériques montrent la bonne correspondance entre les deux modèles. / In a first part (work in collaboration with the team of biologists of L. Casteilla) we propose an Individual based model for studying the emergence of lobule-like structures of cells in an organized fiber network. A parametric analysis on the numerical results as well as image processing methods on the biological images enable us to show that biologically-relevant structures can be reproduced by a model mostly based on cell-fiber mechanical interactions. The originality of this model mainly relies in the modelling of complex geometrical structures such as fiber networks as sets of connected elementary units interacting through simple functionals. This novelty has been used to build other types of models presented as direct perspective of this work. The second and third parts lie in the derivation of kinetic and macroscopic models for an interconnected fiber network, closely linked to the microscopic one. The originality of this work lies in the obtained closed system of two evolution equations: one for the distribution of individual fibers and one for the fiber links. In the case of homogeneous fiber density, we show existence of stationary solutions to the macroscopic equation, and numerical simulations show the good correspondence between the microscopic and macroscopic models. Finally (work in collaboration with S. Motsch), we are interested in the role of cell-cell interactions in the invasion properties (speed, geometry...) of a growing mass of cells. We show that the macroscopic model derived from the microscopic one features instabilities, and we propose a modified macroscopic model that we are able to link to the particle dynamics. The numerical simulations show the relevance of the macroscopic model to describe the microscopic dynamics at large scale.

Ce travail s’attache aux espaces pastoraux d’altitude dans la longue durée et s’intègre dans le cadre de recherches menées en archéologie pastorale dans les Pyrénées. Il repose sur une démarche ethnoarchéologique et vise à une meilleure compréhension des pratiques de ces espaces, à travers deux axes, soit l’élaboration d’un corpus de sites pastoraux d’altitude inédit et la constitution d’un référentiel actuel de parcours de troupeaux. L’objectif est d’envisager les territoires pastoraux, leurs recompositions et surtout d’identifier leur corrélats matériels permettant de les approcher à la fois dans l’actuel et dans la longue durée. Les cabanes et les enclos qui président au déploiement des troupeaux sont envisagés en relation à d’autres sources, à savoir les résultats des disciplines paléoenvironnementales et les sources planimétriques. Les territoires pastoraux sont enfin confrontés aux sources écrites conservées par les communautés valléennes depuis le Moyen âge. / This study takes an interest in pastoral altitude areas in the long term and integrates itself into the framework of pastoral archaeological research in the Pyrenees. It rests on ethnoarchaeological approach and aims to a better understanding of the practices in these areas through two axes i.e. the elaboration of a pastoral altitude areas’ corpus and the making of a system of reference regarding to the distances travelled by herds. The aim is to consider the pastoral territories, their reconstructions and above all the identification of the material correlates which enables pastoral territories’ present and long-term approach. Shacks and pens governing held’s deployment are considered in connection with other sources i.e. paleoenvironmental and planimetric. At last pastoral areas are compared to written sources preserved by the valley’s communities since the Middle Ages.

Approche multi-échelle pour l’étude de la réaction de N-acylation enzymatique d’acides aminés La réaction de N-acylation d’acides aminés ou de peptides permet l’obtention de dérivés de ces molécules présentant des propriétés bioactives et/ou techno-fonctionnelles, avec une biodisponibilité, une hydrophobie et une stabilité accrue. Les acides aminés acylés ont été largement décrits comme constituant une classe d'agents tensioactifs avec d'excellentes propriétés de surface, des activités biologiques intéressantes, un faible potentiel de toxicité et un faible impact environnemental. Actuellement réalisée de manière chimique à l’échelle industrielle, l’acylation de ces acides aminés ou peptides présente des contraintes en termes de sélectivité réactionnelle et d’innocuité vis-à-vis de l’environnement ainsi qu’en termes de coût de retraitement des effluents polluants. Une alternative à cette voie chimique est l’utilisation d’enzymes capables de catalyser ces réactions d’acylation. Dans la littérature, différents couples d’enzymes et de solvants ont déjà été décrits. Néanmoins, les performances réactionnelles de ces systèmes demeurent parfois limitées. L’objectif de cette thèse a donc été l’amélioration du procédé d’acylation par une approche à différentes échelles. À l’échelle moléculaire, une étude a été réalisée avec la lipase B de Candida antarctica (CALB). Une approche de modélisation moléculaire a été utilisée afin de mettre au point une méthodologie associant des simulations de docking et des calculs d’interaction permettant d’améliorer la compréhension et permettre la prédiction de la régiosélectivité de CALB lors de l’acylation de la lysine par différents acides gras. Des études ont également été conduites à l’échelle réactionnelle, notamment avec la recherche de nouveaux biocatalyseurs de type aminoacylases dans l’extrait brut de Streptomyces ambofaciens. La régiosélectivité et les performances de la réaction catalysée par ces enzymes ont été comparés à celles de CALB. Les résultats ont mis en évidence un potentiel très prometteur des aminoacylases de S. ambofaciens concernant la synthèse d’acide aminés/peptides acylés. En effet, en plus de leur aptitude à réaliser la réaction d’acylation en milieu aqueux, ces enzymes possèdent une régio-sélectivité qui diffère de celle de CALB. Cette régio-sélectivité orientée vers les groupements N-terminaux est un atout très peu décrit à ce jour, car elle permet d’acyler ces molécules sans modifier les chaînes latérales des acides aminés ou des peptides et donc leurs fonctionnalités. Dans la dernière partie de ces travaux, des études à l’échelle procédé ont été menées. Tout d’abord, l’immobilisation des aminoacylases sur des matériaux mésoporeux silicatés a été réalisée et différentes méthodes d’immobilisation ont pu être comparées. Cette étude a permis de proposer une méthode d’immobilisation des aminoacylases de S. ambofaciens par physisorption, permettant de conserver l’activité spécifique pendant au moins 3 cycles. Puis, dans une dernière partie, l’intensification de la réaction d’acylation en réacteur micro-ondes ou microstructurés a été abordée. Les expérimentations réalisées dans un réacteur chauffé par irradiation micro-onde ont montré que ce type de réacteur était adapté à la réaction d’acylation catalysé par CALB sous sa forme immobilisée commerciale (Novozym435®) en solvant organique, ce qui n’est pas le cas avec des aminoacylases de S. ambofaciens libres, en milieux aqueux. Pour cette réaction, d’autres méthodes d’intensification ont été envisagées, notamment en réacteur microstructuré de type microfluidique. L’efficacité du mélange étant primordiale notamment en milieu biphasique, celle-ci a pu être améliorée avec un taux de conversion supérieur dans ce réacteur comparativement à un réacteur classique agité mécaniquement / N-acylation of amino acids or peptides results in bioactive and/or functional molecules showing increased bioavailability, hydrophobicity and stability. Acylated amino acids have been broadly described as being a kind of surfactant with great surface chemistry properties, interesting biological activities, weak toxicity and low environmental impact. Acylation of amino acids or peptides is being performed chemically at industrial scale. It creates constraints in term of reaction selectivity, environmental safety and cost of polluted wastewater treatment. Enzymatic catalysis is an alternative to chemical acylation reaction. Several enzyme/solvent pairs have already been described in the literature. Their performance are however somewhat limited. The objective of this thesis work was thus to improve the capacity of acylation processes at different scales. At the molecular scale, a study was performed using Candida antarctica’s (CALB) lipase B. Molecular modeling was used to create a methodology coupling docking simulation and interaction calculus that would allow for a better understanding of CALB regioselectivity during lysine acylation by different fatty acids. Studies were also conducted at the reaction level, especially by searching for new aminoacylase-type of biocatalysts in Streptomyces ambofaciens raw extract. Regioselectivity and performance of these enzyme’s catalytic reactions were compared to those of CALB. Results brought into light a promising potential from S. ambofaciens’ aminoacylases in synthesizing acylated amino acids/peptides. Indeed, on top of their ability to catalyse acylation reaction in aqueous solution, these enzymes have a different regioselectivity compared to CALB’s. Regioselectivity targeting N-terminal groups is a rarely researched phenomenon allowing acylation to be performed without modifying amino acids or peptides lateral chains and hence their functionality. In the last part part of this work, studies at process scale were performed. Aminoacylase were first immobilized on mesoporous silicates and several immobilisation methods were compared. Using physisorption, a method for the immobilisation of S. ambofaciens’ aminoacylases was developed to reach a conserved specific activity during 3 cycles. Finally, intensification of acylation reaction was examined in microwave or microstructured reactors. First, an experimental set up was performed in an heated reactor using microwaves irradiation. This kind of reactor was demonstrated as being adapted to acylation reaction using a commercial immobilized form of CALB (Novozym435®) as catalyst in organic solvent. The microwave reactor was however not suited for free S. ambofaciens aminoacylase in aqueous solution. For that latter reaction, intensification had to be approached through other aspects of the process. Hydrodynamic appeared indeed as an important aspect for this reaction occurring in a biphasic medium composed of fatty acids and aqueous solution. A microstructured microfluidic reactor was hence tested. Conversion yield were increased with this system. This study demonstrated how mixing quality was an important factor for acylation reaction and could be a way to intensify the enzymatic process at larger scale