Diese Schrift faßt in zwei Abschnitten eigene Beiträge zur Einführung der lokalisierten Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) in die diagnostische Medizin zusammen. Im ersten Teil wird beschrieben, wie die biochemischen Metabolite N-Azetylaspartat, Kreatin und Phosphokreatin, cholin-enthaltende Verbindungen und Laktat durch die Einführung der stimulierten Echo-Akquisitionsmethode (STEAM) als Lokalisationstechnik in die diagnostische Magnetresonanzspektroskopie in definierten Hirnregionen gesunder Versuchspersonen nichtinvasiv zugänglich gemacht und erstmals in Form von In-vivo-Konzentrationen quantifiziert werden konnten. Daraufhin wird gezeigt, wie die Weiterentwicklung der robusten STEAM-Technik zu kurzen Echozeiten das Signal-zu-Rauschverhältnis und damit die Messung kleinerer Untersuchungsvolumina erheblich verbesserte. Zudem wurde dadurch die Erkennung und Quantifizierung weiterer Metabolite wie z. B. des myo- und scyllo-Inosits, des Glutamats und Glutamins, des N-Azetylaspartylglutamats und der Glukose ermöglicht. Diese Methode setzte damit zusammen mit der verwendeten linearen Kombinationsmethode (LCModel) zur Konzentrationsbestimmung den spektralen Qualitätsstandard des gesamten letzten Jahrzehnts. Ferner werden die parallelen Pionierarbeiten zu Hirnerkrankungen fokaler und generalisierter Art beleuchtet. Diese Anwendungen der lokalisierten STEAM-Protonenspektroskopie in Einzelvolumentechnik zur Messung umschriebener Prozesse umfassen zerebrale Tumore und Infarkte, Plaques der multiplen Sklerose sowie andere entzündliche und degenerative Läsionen. Auch die lokalisierte STEAM-Phosphorspektroskopie und nichtzerebrale Anwendungen wie die lokalisierte Protonenspektroskopie von Faserbündeln des Skelettmuskels und der Niere bauen weitgehend auf diesem Fortschritt in der Methode auf. Zusätzlich werden Anwendungen bei generalisierten Erkrankungen gestreift, speziell angeborenen Stoffwechselerkrankungen des Kindesalters wie mitochondrialen und lysosomalen Defekten, Stoffwechselentgleisungen bei Diabetes mellitus und Leberzirrhose, psychiatrischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz. Die weitere Verbreitung dieser Erkenntnisse in die klinische Diagnostik wird entscheidend von der Beachtung des hier eingeführten Qualitätsmaßstabs und der darauf aufbauenden absoluten Metabolitquantifizierung abhängen. Der zweite Teil dieser Arbeit faßt ausgehend von funktionellen protonenspektroskopischen Untersuchungen des visuellen Kortex bei photischer Aktivierung Fortschritte zusammen, die bei der Entwicklung und Anwendung der suszeptibilitätsempfindlichen MR-Tomografie zur Messung physiologischer Hirnaktivierung mit dem Modell der visuellen Stimulation erzielt wurden. Während die Belastung des Energiestoffwechsels im angeregten striatären Kortex anhand abgesunkener Gewebespiegel von Glukose und angestiegener Laktatkonzentrationen mithilfe der zeitaufgelösten Spektroskopie beobachtet werden konnte, gelang die Demarkierung der Ausdehnung der Hirngewebeaktivierung mithilfe der T2*-gewichteten FLASH-MRT, die begleitende Verminderungen des paramagnetischen Desoxyhämoglobins im funktionell aktiven Gewebe mit Anstiegen der Bildsignalintensität wiedergibt. Schließlich werden Untersuchungen beschrieben, die die Empfindlichkeit dieses endogenen, sauerstoffspiegelabhängigen Suszeptibilitätskontrastes für die Wirkung verschiedener Medikamente bzw. pharmakologischer Stimulantien zeigen, die direkt oder indirekt über bestimmte vaskuläre Rezeptoren wirken. Diese Untersuchungen befördern wiederum ein neues Gebiet der Bildgebung, die pharmakologische MRT. / This work has two main parts that summarize pioneering contributions to localized magnetic resonance spectroscopy (MRS), functional magnetic resonance tomography (fMRI), and the introduction of these modalities into diagnostic medicine. First, it is described how biochemical metabolites such as the intracellular pools of N-acetylaspartate, creatine and phosphocreatine, choline-containing compounds, and lactate have been made accessible to noninvasive detection and to the quantification of their respective concentrations in vivo in defined cerebral regions of healthy subjects by utilizing the stimulated echo-acquisition mode (STEAM) localization technique. Then it is shown that further development of the robust STEAM technique to short echo times not only increased the signal-to-noise of the measurement, thereby providing access to smaller volumes-of-interest, but also allowed for the detection and quantification of additional metabolites such as myo- and scyllo-inositol, glutamate, glutamine, N-acetylaspartylglutamate, and glucose. Thus, together with the adoption of the linear combination method (LCModel) for concentration calculation, this method has set the standard for spectroscopic state-of-the-art in the field well over the last decade. Moreover, pioneering achievements have been highlighted with regard to applications in brain diseases of focal and generalized nature. Pertinent applications of localized single-volume STEAM proton spectroscopy to circumscribed processes include cerebral tumors, cerebral infarction, multiple sclerosis plaques, and other inflammatory and degenerative lesions. Also localized STEAM phosphorus spectroscopy and non-cerebral applications including localized proton spectroscopy of skeletal muscle and kidney largely depend on the short-echo time STEAM technique. In addition, applications in generalized disorders have been explored, which include inborn errors of metabolism in childhood, such as mitochondrial and lysosomal defects, metabolic disturbances in diabetes mellitus and liver cirrhosis, and psychiatric diseases such as Alzheimer's dementia. The further utilization of these novel methods in clinical diagnostics will heavily depend on quality measures and the mastering of a true quantification procedure as demonstrated. Second, this work summarizes achievements made in developing and applying both proton MR spectroscopy and susceptibility-sensitized MR imaging to measure physiologic brain activation using visual stimulation as a model. Whereas metabolic stress, brought upon the bioenergetic steady state in the responding striate cortex, was detected by decreased parenchymal glucose and increased lactate using time-resolved spectroscopy, mapping the extent of parenchymal activation was found to be possible by increases of image intensity in T2*-weighted FLASH MRI made sensitive to concomitant decreases of paramagnetic deoxyhemoglobin in the functionally active tissue. Finally, studies are described, which show the sensitivity of this endogenous, susceptibility-sensitive contrast, now generally known as BOLD effect, to various drugs or pharmacologic stimuli acting either directly or indirectly on vascular receptors. These latter studies open up again a new field of imaging, dubbed pharmacologic MRI.

Brustkrebs stellt eine der am häufigsten vorkommenden Krebserkrankungen bei Frauen weltweit dar. Jährlich erkranken in Deutschland ca. 47.000 Frauen neu an Brustkrebs, ca. 18.000 fallen dieser Krankheit im gleichen Zeitraum zum Opfer. Die Brustkrebsdiagnostik basiert auf klinische und verschiedene bildgebende Methoden, die Magnetresonanztomographie (MRT) weist dabei die höchste Sensitivität speziell bei der Erkennung kleiner Tumore unter 5 mm auf. Im Hinblick auf zukünftige Verbesserungen der MR-Bildgebung wird bereits vermutet, dass im Jahr 2010 ca. 50% der neudetektierten Brustkrebse kleiner als 10 mm sein werden. Zur Erhöhung der Diagnosesicherheit werden suspekte Läsionen sowie unklare bildgestützte Befunde zusätzlich mittels Biopsie abgeklärt. In Bezug auf den Stand der Technik ist die sichere Biopsie von Tumoren unter 10 mm Größe jedoch schwierig. Mit dem Ziel, die MR-gestützte Biopsie im Hinblick auf eine höhere Effizienz und Präzision zu verbessern, wurde ein neuer Prototyp für minimal invasive Biopsien speziell in geschlossenen MR-Tomographen entwickelt. Dieses MR-kompatible System basiert auf verschiedene Neukonzeptionen, mit einem automatischen Positioniersystem und Biopsieinstrument zur Ausführung der Intervention. Die extrem hohen Anforderungen an dieses System konnten nur durch spezielle Konstruktionen und Kinematiken, sowie durch MR-kompatible Materialien, Aktoren und Sensoren gelöst werden. Das System ist modular aufgebaut und unterstützt Brustbiopsien sowohl von cranial oder caudal im direkten Anschluss an die Tumorerkennung mit einer neuen doppelseitigen MR-Brustspule. Ein großer Vorteil dieses neuen Ansatzes liegt in der hohen Präzision und der Möglichkeit, sowohl die bildgebende Diagnostik als auch die Biopsie während eines Untersuchungstermines durchzuführen. Die vorklinische Erprobung in einem 1,5 T Hochfeld-MRT zeigte, dass die Zielabweichungen des Instrumentes geringer als 1 mm waren, so dass Interventionen mit hoher Genauigkeit und Reproduzierbarkeit durchführbar wären. Das System implementiert benutzerfreundliche Oberflächen für die Interventionsplanung und für die Gerätesteuerung. Das vorliegende Dissertation stellt die Konzepte und Ergebnisse dieser neuen Biopsieeinrichtung vor und nimmt Bezug auf zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen, insbesondere im Hinblick auf die Anwendung von Materialien und Aktoren im MRT-Magnetfeld. / Breast cancer is one of the most common cancer diseases which women suffer world wide. The incidence rate of breast cancer in Germany goes along with about 47.000 women per year, 18.000 fatal casualties were ascertained in the same period. The breast cancer diagnostic is based on clinical and different imaging methods, whereas Magnetic Resonance Imaging (MRI) is the most sensitive imaging modality in the detection of especially small lesions under 5 mm. Due to improvements of breast imaging - especially MRI - it has been predicted that by the year 2010 about 50% of newly diagnosed breast cancers will be less than 10 mm in size. However, to assure the image based breast cancer diagnosis, biopsies of tumor tissue are often necessary in order to avoid false specified results. With reference to the state of the art, it is still difficult to achieve sufficient accurate MRI-supported biopsies for tumor sizes of under 10 mm. To improve the MR-controlled diagnostic in respect of increasing the efficiency and precision of the biopsy method, a new apparatus for minimal invasive breast biopsies particularly for the use inside closed bore MRI-scanner was developed. This MR-compatible device is based on new concepts which meet the extremely high requirements on interventions in strong magnetic fields through special designs and kinematic concepts and the application of MR-compatible materials, actors and sensor systems. It is of a modular structure and consists mainly of an automated positioning unit and an integrated intervention tool. This new system makes it possible to do the breast interventions either from the cranial or the caudal position directly after tumor detecting with the use of a new double breast coil. A major advantage of this approach is the high accuracy and the possibility to realize image diagnostic and biopsy in one session. As the preclinical evaluation with a 1.5 T MRI-scanner showed, the deviation of the intervention device regarding instrument positioning to a located target was less than 1mm, so that interventions could be carried out precisely and reproducible. Furthermore there were no image interferences due to the additional materials in the MRI-isocenter. The system implements a user-interface for intervention planning on up-to-date MR images and device control. Besides the concepts and results of the new biopsy device, the present dissertation refers to numerous scientific investigations with a focus on material and actuator application in the magnetic field of a MRI-scanner.

Nach einem ausführlichem Überblick über den Kenntnisstand der Genetik und Neurowissenschaft von allgemeiner Intelligenz und einer methodischen Anmerkung zur Notwendigkeit der Berücksichtigung latenter Variablen in den kognitiven Neurowissenschaften am Beispiel einer Reanalyse publizierter Ergebnisse wir das am besten etablierte Gehirnkorrelat der Intelligenz, die Gehirngröße, aus evolutionsgenetischer Perspektive neu betrachtet. Schätzungen des Koeffizienten additiv-genetischer deuten an, dass es keine rezente direktionale Selektion auf Gehirngröße gegeben hat, was ihre Validität als Proxy für Intelligenz in evolutionären Studien in Frage stellt. Stattdessen deuten Korrelationen der Gesichtssymmetrie älterer Männer mit Intelligenz und Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit an, dass organismusweite Entwicklungsstabilität eine wichtige Grundlage von unterschieden in kognitiven Fähigkeiten sein könnte. Im zweiten Teil dieser Arbeit geht es vornehmlich um die Alterung kognitiver Fähigkeiten, beginnend mit einem allgemeinen Überblick. Daten einer Stichprobe von über 130 Individuen zeigen dann, dass die Integrität verschiedener Nervenbahnen im Gehirn hoch korreliert, was die Extraktion eines Generalfaktors der Traktintegrität erlaubt, der mit Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit korreliert. Der einzige Trakt mit schwacher Ladung auf diesem Generalfaktor ist das Splenium des Corpus Callosum, welches mit Veränderungen der Intelligenz über 6 Jahrzehnte korreliert und den Effekt des Bet2 adrenergischem Rezeptorgens (ADRB2) auf diese Veränderung mediiert, möglicherweise durch Effekte auf neuronale Komopensationsprozesse. Schließlich wird auf Basis neuer Analyseverfahren für Magnetresonanzdaten gezeigt, dass vermehrte Eiseneinlagerungen im Gehirn, vermutlich Marker für zerebrale Mikroblutungen, sowohl mit lebenslang stabilen Intelligenzunterschieden als auch mit der altersbedingten Veränderung kognitiver Fähigkeiten assoziiert sind. / After an extensive review of what is known about the genetics and neuroscience of general intelligence and a methodological note emphasising the necessity to consider latent variables in cognitive neuroscience studies, exemplified by a re-analysis of published results, the most well-established brain correlate of intelligence, brain size, is revisited from an evolutionary genetic perspective. Estimates of the coefficient of additive genetic variation in brain size suggest that there was no recent directional selection on brain size, questioning its validity as a proxy for intelligence in evolutionary analyses. Instead, correlations of facial fluctuating asymmetry with intelligence and information processing speed in old men suggest that organism-wide developmental stability might be an important cause of individual differences in cognitive ability. The second half of the thesis focuses on cognitive ageing, beginning with a general review. In a sample of over 130 subjects it has then been found that the integrity of different white matter tracts in the brain is highly correlated, allowing for the extraction of a general factor of white matter tract integrity, which is correlated with information processing speed. The only tract not loading highly on this general factor is the splenium of the corpus callosum, which is correlated with changes in intelligence over 6 decades and mediates the effect of the beta2 adrenergic receptor gene (ADRB2) on cognitive ageing, possibly due to its involvement in neuronal compensation processes. Finally, using a novel analytic method for magnetic resonance data, it is shown that more iron depositions in the brain, presumably markers of a history of cerebral microbleeds, are associated with both lifelong-stable intelligence differences and age-related decline in cognitive functioning.

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