Made available in DSpace on 2015-09-17T15:24:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-07-16. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:48:25Z : No. of bitstreams: 1 000736658.pdf: 1214770 bytes, checksum: af2c76477f3e5f2e40db225797efe558 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / The trans-resveratrol (RES) is an important substance in prevention and treatment of skin carcinogenesis. Though, the RES has low bioavailability and rapid metabolism when it administered orally, these factors could be circumvented by its dermal administration using solid lipid nanoparticles (SLNs). The aim of this study was to develop SLN with RES for use in antitumor therapy of melanoma. SLNs composed of stearic acid (SA) or polyoxyethylene stearate (40) (PS40); poloxamer 407; soy phosphatidylcholine (SPC) and the aqueous phase were made by sonication and it were added or not of 0.1% RES. The particle size, polydispersity index (PdI) and zeta potential were analyzed by dynamic light scattering (DLS). The SLNs were analyzed by field emission gun scanning electron microscope (FEG-SEM) and differential scanning calorimetry (DSC). An analytical method using HPLC-DAD was developed to quantify the RES. In vitro release and skin permeation/retention of SLN plus RES were conducted, as well as evaluation of depigmenting potency. The results concerning the average size, PdI and zeta potential of SLNs showed that formulations consisting of polyoxyethylene stearate (40) had a lower average diameter, ~20 nm, the addition of soy phosphatidylcholine promoted increases PdI and the formulations exhibited zeta potential smaller than -6mV. The DSC analysis showed no endothermic peak of the SLN with RES. Microscopic analysis suggest that material formed has nanometer distribution. The analytical method proved satisfactory in relation to RDC n° 899/2003 for RES. The formulations had release kinetics according Weibull's models and it were permeated through the skin up to 45% after 24 hours. The formulation with RES and free RES were more effective than kojic acid in tyrosinase inhibition. The results suggest that formulations had potential for use in antitumor therapy of melanoma.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:51:01Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-20Bitstream added on 2014-08-13T17:59:35Z : No. of bitstreams: 1 000776589.pdf: 2857888 bytes, checksum: d897ae9d66a070240898f1eb97648046 (MD5) / Introdução: O melanoma cutâneo é o mais agressivo dos cânceres de pele. Sua incidência vem aumentando em todo o mundo e vários fatores têm sido atribuídos a este aumento. Estudos sobre o melanoma cutâneo com base em dados de registros populacionais são escassos no Brasil. Objetivos: Descrever os coeficientes de incidência (1996-2011) por melanoma cutâneo na cidade de Jaú, segundo: sexo, ano de diagnóstico, faixa etária, localização anatômica, estadio e tipo histológico. Descrever os coeficientes de mortalidade (1996-2011) por melanoma cutâneo na cidade de Jaú, segundo: sexo, ano do óbito e faixa etária. Analisar a tendência dos coeficientes de incidência (1996-2011), segundo: ano de diagnóstico, sexo e estadio. Analisar a tendência dos coeficientes de mortalidade (1996-2011) por melanoma cutâneo na cidade de Jaú, segundo: ano do óbito e sexo. Métodos: Foram analisados 162 casos novos de melanoma cutâneo diagnosticados no período de 1996 a 2011 fornecidos pelo Registro de Câncer de Base Populacional de Jahu e 39 óbitos por melanoma cutâneo ocorridos entre 1996 e 2011 fornecidos pelo Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde (SIM-MS). Foram calculados os coeficientes bruto e padronizado de incidência e de mortalidade, foi analisada a tendência destes coeficientes através do modelo de regressão. Resultados: O coeficiente médio de incidência (1996-2011) para o sexo feminino foi de 5,1 por 100.000 e para o sexo masculino foi de 4,8 por 100.000. Ambos não apresentaram tendência de crescimento ou queda no período (estabilidade). O coeficiente médio de mortalidade (1996-2011) para o sexo feminino foi de 1,4 por 100.000 e para o sexo masculino foi de 2,2 por 100.000, ambos também não apresentaram tendência de crescimento ou queda. Os coeficientes de incidência para os casos diagnosticados na fase inicial da doença, estadio 0, apresentaram tendencia de crescimento (r2=0,73; ... / Introduction: The cutaneous melanoma is the most aggressive of the skin cancers. Its incidence is increasing all over the world and many factors are being assigned to this increase. Studies on cutaneous melanoma based on population-based registries are scarce in Brazil. Objectives: Describe the incidence rates (1996-2011) by cutaneous melanoma in the city of Jaú, according: sex, year of the diagnosis, age, anatomic location, stage and histological type. Describe the mortality coefficients (1996-2011) by cutaneous melanoma in the city of Jaú, according: sex, year of death and age. Analyze the tendency of the incidence coefficients (1996-2011), according: year of diagnosis, sex and stage. Analyze the tendency of the mortality coefficients (1996-2011) by cutaneous melanoma in the city of Jaú, according: year of death and sex. Methods: 162 new cases of cutaneous melanoma diagnosed in the period from 1996 to 2011 were analyzed and they were provided by the Population-Based Cancer Registry of Jaú and 39 deaths by cutaneous melanoma occurred between 1996 and 2011 provided by the Mortality Information System of the Ministry of Health (SIM-MS). The crude and the standardized coefficients of incidence and mortality were calculated, the tendency of those coefficients were analyzed through the regression model. Results: The average incidence coefficient (1996-2011) for the feminine sex was 5.1 from 100,000 and for the masculine sex was 4.8 from 100,000. Both didn’t present tendency of increasing or decreasing in the period (stability). The average mortality coefficient (1996-2011) for the feminine sex was 1.4 from 100,000 and for the masculine sex was 2.2 from 100,000, both also didn’t present tendency of increasing or decreasing. The incidence coefficients for the cases diagnosed in the initial phase of the disease, stage 0, presented growing tendency (r2=0.73; p=0.03) and the cases of stage I and II, presented decreasing tendency (r2=0.98; ...

Introdução: O melanoma cutâneo representa apenas 4% dos tumores cutâneos, porém é responsável por 79% das mortes por câncer de pele. Alguns sintomas estão diretamente relacionados à tensão psicológica e à qualidade de vida dos pacientes, o que reforça a necessidade de avaliar a qualidade de vida em todas fases da doença, a fim de predizer o curso do tratamento e até mesmo a sobrevida dos pacientes. Objetivo: Avaliar a QoL dos pacientes diagnosticados com melanoma, em seguimento no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), através da aplicação de um questionário (FACT-G). Avaliar a relação dos índices de QoL com fatores relacionados aos aspectos sociais dos pacientes e fatores relacionados ao tumor. Método: Estudo descritivo, transversal que incluiu todos os pacientes em seguimento no Serviço de Dermatologia do HCPA entre julho e dezembro de 2006. O questionário utilizado foi o FACT-G devidamente validado e traduzido para o português. Os escores variavam de 0 a 108 e as perguntas foram subdivididas em 4 domínios: físico, social/familiar, emocional e funcional. As variáveis estudadas foram: gênero, idade, escolaridade, estado civil, ocupação, tempo do diagnóstico, espessura de Breslow, nível de Clark, forma clínica, a presença de metástase/recorrência e a presença de história familiar. Resultados: 60 pacientes foram incluídos no estudo: 24 homens e 36 mulheres. As mulheres e homens obtiveram escores semelhantes, 79.7 e 78.3 pontos, respectivamente. A idade média foi de 55.6 anos. A contagem máxima foi de 98 pontos e a mínima, 23. As idades dos pacientes tiveram uma correlação baixa com o QoL. A profissão do paciente não foi associada com a mudança nos escores do questionário. O nível de escolaridade até primeiro grau apresentou um diminuição dos escores quando levado em consideração a diferença mínima importante para o questionário FACT-G. A localização, o tipo clínico, espessura de Breslow e o nível de Clark não foram estatisticamente significativos no estudo. Os pacientes com história familiar de melanoma apresentaram maiores escores de qualidade de vida em 3 das 4 categorias avaliadas; o bem-estar físico, emocional e funcional (P<0.01). Pacientes casados mostraram melhor qualidade de vida (82.42) que os solteiros (70,28), P<0.01. Os pacientes com metástase obtiveram uma menor pontuação no questionário no domínio bem-estar funcional. Conclusões: Os fatores relacionados ao tumor, assim como sexo, idade, situação de emprego não foram preditores de QoL na amostra. Pacientes com metástases apresentaram pior QoL no domínio bem estar funcional. Pacientes casados têm mais conforto e apoio emocional para lidar com o diagnóstico de melanoma. Os pacientes com história familiar de melanoma tiveram diferenças significativas em seus escores quando comparados com pacientes sem história familiar. A baixa escolaridade se relacionou com uma pior QoL. / Introduction: Cutaneous melanoma (CM) is responsible for only 4% of the skin cancers, but it causes more than 79% of the deaths by these diseases. Some symptoms are directly related to psychological stress and low quality of life in the patients, which emphasizes the necessity of a quality of life (QoL) evaluation in all phases of the disease. That can also predict the course of the treatment and even the survival rate of the patients. This study evaluated the QoL of a sample of patients with melanoma, during their follow-up at the Department of Dermatology of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), throughout the application of a questionnaire (FACT-G), to evaluate the differences in the QoL according to the staging of the tumor, gender, time of diagnosis, affected part of the body, instruction level, marital and professional status. Methods: A descriptive and transversal study was undertaken with patients with CM from July to December, 2006. The used questionnaire was the FACT-G (Functional Assessment Cancer Therapy - General), version 4.0, already validated and translated into Portuguese. Its scores ranges from 0 to 108 and the questions are divided into 4 domains: physical, social/family, emotional and functional well-being. The studied variables were: gender, age, level of study, marital status, occupation, time of the diagnosis, Breslow thickness, Clark´s level, clinical type, the presence of metastasis, familial history, and the recurrence of the lesions. Results: 60 patients were included in the study: 24 men and 36 women. The mean age was 55,6 years. Women and men had similar QoL scores: 79,7 and 78,3, respectively. The maximum score was 98 points and the minimum was 23. The patients’ ages had a low correlation with the QoL. The occupation of the patient was not related with the scores of the questionnaire. The low instruction level was related with a worse score when it was considered the Minimal Important Difference for the questionnaire FACT-G. The localization, clinical type, Breslow thickness and Clark’s level were not statistically significant in the study. Patients with familial history of melanoma had better scores (P<0.01). Married patients showed better scores (82,42) than single ones (70,28), P<0.01. Patients with metastasis had statistically different scores in the “functional” category compared to non-metastasis patients. Conclusions: The factors related to the tumor, as well as gender, age, occupation were not predictors of QoL in the sample. Patients with metastasis showed worse QoL in functional well being. Married patients had more comfort and emotional support to deal with the diagnosis of melanoma. Patients with a family history of melanoma were significant differences in their scores when compared with patients without a family history. The low education level was related to a worse QoL.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-05-11T17:13:37Z No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueLobackLopesdeAraújo.pdf: 2808063 bytes, checksum: 927e10f3e7f200b69b3c0dbe06c4b134 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-05-26T18:23:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueLobackLopesdeAraújo.pdf: 2808063 bytes, checksum: 927e10f3e7f200b69b3c0dbe06c4b134 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-26T18:23:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueLobackLopesdeAraújo.pdf: 2808063 bytes, checksum: 927e10f3e7f200b69b3c0dbe06c4b134 (MD5) Previous issue date: 2017-05-26 / O Câncer de Pele Não Melanoma (CNPM) o tipo de câncer que possui maior incidência no Brasil e no mundo. O ácido anacárdico (AA) é um composto proveniente da casca da castanha do caju (Anacardium occidentale) que vem atraindo grande interesse nos últimos anos devido ás suas propriedades antitumorais, antibióticas, gastroprotetoras e antioxidantes. O açaí (Euterpe oleracea Mart.) também vem atraindo a atenção de pesquisadores, por ser rico em polifenóis com atividades como supressão tumoral, antiproliferativo e pró-apoptótica. Grande parte desses fitoquímicos que possuem atividades terapêuticas são pouco solúveis em soluções aquosas, o que dificulta sua administração e absorção no organismo. Desta forma, a encapsulação desses compostos em nanoestruturas se torna uma alternativa plausível para potencializar seus efeitos biológicos. Diante do exposto, o presente projeto de pesquisa tem como objetivo avaliar os efeitos de combinações entre o ácido anacárdico (AA) derivado da casca da castanha do caju (Anacardium occidentale) e o óleo de açaí (Euterpe oleracea Mart.), livres ou nanoestruturados, no tratamento de câncer de pele não melanoma in vitro. Os testes de estabilidade mostraram que a nanoemulsão à base de óleo de açaí (AçNE) apresentaram gotículas com diâmetro hidrodinâmico de ± 140 nm, com índice de polidespersão de 0,229, potencial de superfície de ± 17,6 mV e pH 7 por 120 dias. Foi possível modificar a superfície das AçNE adicionando polímeros de quitosana (CH), polietileno glicol (PEG) e fosfolipídios catiônicos DOTAP (1,2-Dioleoiloxi-3-(trimetilamónio) propano). Tais formulações não apresentaram efeito citotóxico nas linhagens A431 e HaCaT, independentemente do tipo de superfície. Os tratamentos AçNE associado ao AA provocaram uma significativa redução na viabilidade das células A431, porém não foi observado efeito de sinergismo entre os mesmos. Em contrapartida, quando ambos compostos foram adicionados na forma não-nanoestruturada, observou-se redução de 90% da viabilidade de células A431 em 24 horas. Dados de citometria de fluxo indicam que a combinação dos compostos livres resulta em morte celular por apoptose e bloqueio do ciclo celular. O presente estudo sugere que a combinação de óleo de açaí e AA é uma promissora alternativa terapêutica antitumoral a ser mais explorada em estudos futuros. / Non-Melanoma Skin Cancer (CNPM) is the type of cancer that has the highest incidence in Brazil and worldwide. Anacardic acid (AA) is a compound derived from cashew nuts (Anacardium occidentale) that has attracted great interest in recent years due to its antitumor, antibiotic, gastroprotective and antioxidant properties. Açaí (Euterpe oleracea Mart.) has also attracted the attention of researchers, because it is rich in polyphenols which shows great activity as a tumor suppressor, antiproliferative and pro-apoptotic. Most of these phytochemicals that have therapeutic activities are poorly soluble in aqueous solutions, which hinders their administration and absorption in the body. In this way, the encapsulation of these compounds in nanostructures becomes a plausible alternative to enhance their biological effects. Thus, the present research project has the objective of evaluating the effects of anacardic acid (AA) derived from cashew nut shell (Anacardium occidentale) and açaí oil (Euterpe oleracea Mart.), free or nanostructured, in the treatment of non-melanoma skin cancer in vitro. The stability tests showed that the açaí oil-based nanoemulsion (AçNE) showed droplets with a hydrodynamic diameter of ± 140 nm, with a polydispersion index of 0.229, surface potential of ± 17.6 mV and pH 7 for 120 days. It was possible to modify the surface of the AçNE by adding polymers of chitosan (CH), polyethylene glycol (PEG) and cationic phospholipids DOTAP (1,2-Dioleoyloxy-3- (trimethylammonium) propane). Such formulations showed no cytotoxic effect on the A431 and HaCaT cell lines, regardless of surface type. The AçNE treatments associated with AA caused a significant reduction in the viability of A431 cells, but no synergism was observed between them. On the other hand, when both compounds were added in the non-nanostructured form, a 90% reduction in the viability of A431 cells was observed in 24 hours. Flow cytometry data indicate that the combination of the free compounds results in cell death by apoptosis and cell cycle block. The present study suggests that the combination of acai oil and AA is a promising alternative antitumor therapy to be further explored in future studies.

Orientador: Marlus Chorilli / Coorientador: Patrícia Severino / Banca: Gislaine Ricci Leonardi / Banca: Leonardo Fernandes Fraceto / Resumo:O trans-resveratrol (RES) é importante na prevenção e no tratamento da carcinogênese cutânea. Mas, ele apresenta baixa biodisponibilidade e rápida metabolização, fatores que poderiam ser contornados pela sua incorporação em nanopartículas lipídicas sólidas (NLSs) para aplicação tópica. O objetivo foi desenvolver NLS com RES para emprego na terapia antitumoral do melanoma. Foram obtidas NLSs compostas por ácido esteárico (AE) ou estearato de polioxietileno (40) (EP40); poloxamer 407; fosfatidilcolina de soja (FCS) e fase aquosa, acrescidas ou não de 0,1% de RES, produzidas por sonicação. O tamanho das partículas, o índice de polidispersidade (PdI) e o potencial zeta foram analisados. As NLSs foram submetidas à microscopia eletrônica de varredura de efeito de campo (MEV-FEG) e à análise de calorimetria exploratória diferencial (DSC). Um método analítico utilizando CLAE-DAD foi desenvolvido para a quantificação do RES. Foram conduzidos ensaios de liberação, permeação e retenção cutânea, bem como avaliação despigmentante in vitro de NLSs acrescidas de RES. Os resultados referentes ao tamanho médio, PdI e potencial zeta das NLSs mostraram que formulações compostas por EP40 apresentaram menor diâmetro médio, ~20 nm, a adição de FCS nas formulações promoveu aumento da PdI e as formulações exibiram potencial zeta menores que -6mV. As análises de DSC mostraram ausência do pico endotérmico do RES nas NLS com RES. As análises microscópicas sugeriram formação de material com distribuição nanométrica. O método analítico se mostrou satisfatório em relação à RDC n° 899/2003 para a quantificação do RES. As formulações apresentaram cinéticas de liberação segundo o modelo matemático de Weilbull e permearam a pele em até 45% após 24 horas. As formulações contendo RES e o RES livre mostraram-se mais eficazes que o ácido kójico na inibição da enzima tirosinase. Os resultados sugerem ... / Abstract: The trans-resveratrol (RES) is an important substance in prevention and treatment of skin carcinogenesis. Though, the RES has low bioavailability and rapid metabolism when it administered orally, these factors could be circumvented by its dermal administration using solid lipid nanoparticles (SLNs). The aim of this study was to develop SLN with RES for use in antitumor therapy of melanoma. SLNs composed of stearic acid (SA) or polyoxyethylene stearate (40) (PS40); poloxamer 407; soy phosphatidylcholine (SPC) and the aqueous phase were made by sonication and it were added or not of 0.1% RES. The particle size, polydispersity index (PdI) and zeta potential were analyzed by dynamic light scattering (DLS). The SLNs were analyzed by field emission gun scanning electron microscope (FEG-SEM) and differential scanning calorimetry (DSC). An analytical method using HPLC-DAD was developed to quantify the RES. In vitro release and skin permeation/retention of SLN plus RES were conducted, as well as evaluation of depigmenting potency. The results concerning the average size, PdI and zeta potential of SLNs showed that formulations consisting of polyoxyethylene stearate (40) had a lower average diameter, ~20 nm, the addition of soy phosphatidylcholine promoted increases PdI and the formulations exhibited zeta potential smaller than -6mV. The DSC analysis showed no endothermic peak of the SLN with RES. Microscopic analysis suggest that material formed has nanometer distribution. The analytical method proved satisfactory in relation to RDC n° 899/2003 for RES. The formulations had release kinetics according Weibull's models and it were permeated through the skin up to 45% after 24 hours. The formulation with RES and free RES were more effective than kojic acid in tyrosinase inhibition. The results suggest that formulations had potential for use in antitumor therapy of melanoma. / Mestre

Made available in DSpace on 2015-06-20T02:07:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000470792-Texto+Completo-0.pdf: 1695613 bytes, checksum: bfea5d57cf26d524d5b14d7d3ac84cdc (MD5) Previous issue date: 2014 / Melanoma is one of the most aggressive malignant tumors, and its incidence has been increasing steadily in recent years. Usually in the early stages, treatment for melanoma is local surgery with reasonable efficiency. However, treatments such as chemotherapies for advanced melanoma have limited benefits, prolonging the patient's life in a few months. Thus the search for more effective therapies for melanoma is necessary. More recent studies suggest that tumor immune response conducted by subtypes of CD4+ T helper cells subsets have an important role in cancer control. According to tumor infiltrating Th17 and Treg cellsand the cytokines they secrete the tumor microenvironment profile may be suggested anti or pro-tumor activities or exerted by these cells. In this study, we investigated the transcriptional markers of CD4+Foxp3+ T cells and CD4+RORγt+ T cells in draining lymph nodes of animals throughout the melanoma tumor growth and evaluate whether the combined action of cisplatin (cis-diamino-dichloro-platin, CDDP) and TLR2 (peptidoglycan) or TLR3 (acid-Polyribosilic Polyribocytidilic) or TLR4 (lipopolysaccharide) agonists, can change these parameters. The animals were injected with melanoma cell line B16F10 and according tumor progression the tumor draining lymph node (TDLN) were excised for analysis of Treg and Th17 cells by flow cytometry. Furthermore, we analyzed the survival of animals treated with combined therapies. We found an increase in the percentage and absolute number of Th17 and Treg cells in TDLN according tumor progression, which was consistent with previous studies. Our results indicate that treatment with cisplatin promotes tumor growth by increasing Treg and Th17 cells. Treatment with CDDP plus TLR2 agonist significantly decreases the percentage of Th17 cells in TDLN. We demonstrated here, that combinated CDDP and TLR3 or TLR4 agonist therapy impairs tumor growth and modulate the frequency of these cells by decreasing the percentage of CD4+Foxp3+ T cells. In addition, this combination also showed a modest increase insurvivalof the melanoma bearing mice. These results showed that TLRs agonists may be used in combination with cisplatin as a potential adjuvant capable impair tumor growth in melanoma bearing mice. / Melanoma é um dos tumores malignos mais agressivos, e sua incidência vem aumentando continuamente nos últimos anos. Geralmente em estágios iniciais, o tratamento para melanoma é local, por cirurgia, com razoável eficácia. Contudo, os tratamentos para melanoma em estágios avançados por quimioterapia têm benefícios limitados, prolongando a vida do paciente em poucos meses. Assim se faz necessária a busca por terapias mais efetivas para melanomas. Estudos mais recentes sugerem que a resposta imunológica tumoral realizada pelos subtipos de células T CD4+ auxiliares possuem papel importante no controle do câncer. Conforme o infiltrado tumoral de células Th17 e Treg e o perfil de citocinas que elas secretam no microambiente tumoral, pode-se sugerir atividades anti ou pró-tumorais exercidas por essas células. Neste estudo, nós investigamos os marcadores transcricionais de células T CD4+Foxp3+ e células T CD4+RORγt+ em linfonodos drenantes de animais com melanoma ao longo do crescimento tumoral e avaliamos se a ação combinada de cisplatina (cis-diamino-dichloro-platin, CDDP) com agonistas de TLR2 (Peptidoglicano) ou TLR3 (ácido Polyribosilic-Polyribocytidilic) ou TLR4 (Lipopolissacarídeo) podem alterar esses parâmetros. Os animais foram injetados com células de melanoma linhagem B16F10 e conforme a progressão tumoral os linfonodos drenantes tumorais (TDLN) foram excisados para análise de células Th17 e Treg por citometria de fluxo. Além disso, analisamos a sobrevida dos animais com a ação combinadas das terapias. Encontramos um aumento na porcentagem e número absoluto de células Th17 e Treg no TDLN conforme a progressão tumoral o qual foi condizente com estudos anteriores. Nossos resultados indicam que o tratamento apenas com cisplatina, promove o crescimento tumoral através do aumento de células Th17 e Treg. O tratamento de cisplatina com agonista de TLR2 diminui consideravelmente a porcentagem de células Th17 no TDLN. Demonstramos aqui que a combinação de terapias utilizando CDDP juntamente com agonistas de TLR3 ou TLR4, prejudica o crescimento tumoral e pode modular a frequência dessas células através da diminuição na porcentagem de células TCD4+Foxp3+. Adicionalmente, essa combinação também mostrou um modesto aumento na sobrevivência dos animais. Esses resultados mostram que agonistas de TLRs podem ser utilizados em combinação com cisplatina como potencial adjuvante capaz de induzir inibir o crescimento tumoral em modelo de melanoma murino.

Orientador: Ramon Kaneno / Banca: Sílvio Luis de Oliviera / Banca: Maria Notomi Sato / Banca: Ana Lúcia Spinardi-Barbisan / Banca: Marcelo de Franco / Resumo: Animais selecionados de acordo com a intensidade da sua resposta inflamatória aguda (AIR) à poliacrilamida, foram inoculados s.c. com células de melanoma B16F10 ou S91. Aos 7, 14 ou 30 dias, os animais foram sacrificados para obtenção do baço e avaliação do número de células T, Treg, NK e NKT, por citometria de fluxo, e do perfil de algumas citocinas (ELISpot). Os resultados demonstraram que os animais AIRmax apresentaram maior incidência do melanoma B16F10, associado ao aumento do número de células Treg, e também incidência elevada do melanoma S91, associada ao aumento da produção IL-10 e redução de IFN-g, em relação aos animais AIRmin. Estes resultados permitem inferir que a sensibilidade ao desenvolvimento de melanomas pode ser resultado de alterações nos mecanismos regulatórios da resposta imune, que neste caso, inibiram o desenvolvimento de uma resposta eficiente nos animais AIRmax. / Abstract: Not available. / Doutor

Orientador: Ana Gabriela Sálvio / Banca: Luciana Patrícia Abbade / Banca: Luiz Augusto Marcondes Fonseca / Resumo: Introdução: O melanoma cutâneo é o mais agressivo dos cânceres de pele. Sua incidência vem aumentando em todo o mundo e vários fatores têm sido atribuídos a este aumento. Estudos sobre o melanoma cutâneo com base em dados de registros populacionais são escassos no Brasil. Objetivos: Descrever os coeficientes de incidência (1996-2011) por melanoma cutâneo na cidade de Jaú, segundo: sexo, ano de diagnóstico, faixa etária, localização anatômica, estadio e tipo histológico. Descrever os coeficientes de mortalidade (1996-2011) por melanoma cutâneo na cidade de Jaú, segundo: sexo, ano do óbito e faixa etária. Analisar a tendência dos coeficientes de incidência (1996-2011), segundo: ano de diagnóstico, sexo e estadio. Analisar a tendência dos coeficientes de mortalidade (1996-2011) por melanoma cutâneo na cidade de Jaú, segundo: ano do óbito e sexo. Métodos: Foram analisados 162 casos novos de melanoma cutâneo diagnosticados no período de 1996 a 2011 fornecidos pelo Registro de Câncer de Base Populacional de Jahu e 39 óbitos por melanoma cutâneo ocorridos entre 1996 e 2011 fornecidos pelo Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde (SIM-MS). Foram calculados os coeficientes bruto e padronizado de incidência e de mortalidade, foi analisada a tendência destes coeficientes através do modelo de regressão. Resultados: O coeficiente médio de incidência (1996-2011) para o sexo feminino foi de 5,1 por 100.000 e para o sexo masculino foi de 4,8 por 100.000. Ambos não apresentaram tendência de crescimento ou queda no período (estabilidade). O coeficiente médio de mortalidade (1996-2011) para o sexo feminino foi de 1,4 por 100.000 e para o sexo masculino foi de 2,2 por 100.000, ambos também não apresentaram tendência de crescimento ou queda. Os coeficientes de incidência para os casos diagnosticados na fase inicial da doença, estadio 0, apresentaram tendencia de crescimento (r2=0,73; ... / Abstract: Introduction: The cutaneous melanoma is the most aggressive of the skin cancers. Its incidence is increasing all over the world and many factors are being assigned to this increase. Studies on cutaneous melanoma based on population-based registries are scarce in Brazil. Objectives: Describe the incidence rates (1996-2011) by cutaneous melanoma in the city of Jaú, according: sex, year of the diagnosis, age, anatomic location, stage and histological type. Describe the mortality coefficients (1996-2011) by cutaneous melanoma in the city of Jaú, according: sex, year of death and age. Analyze the tendency of the incidence coefficients (1996-2011), according: year of diagnosis, sex and stage. Analyze the tendency of the mortality coefficients (1996-2011) by cutaneous melanoma in the city of Jaú, according: year of death and sex. Methods: 162 new cases of cutaneous melanoma diagnosed in the period from 1996 to 2011 were analyzed and they were provided by the Population-Based Cancer Registry of Jaú and 39 deaths by cutaneous melanoma occurred between 1996 and 2011 provided by the Mortality Information System of the Ministry of Health (SIM-MS). The crude and the standardized coefficients of incidence and mortality were calculated, the tendency of those coefficients were analyzed through the regression model. Results: The average incidence coefficient (1996-2011) for the feminine sex was 5.1 from 100,000 and for the masculine sex was 4.8 from 100,000. Both didn't present tendency of increasing or decreasing in the period (stability). The average mortality coefficient (1996-2011) for the feminine sex was 1.4 from 100,000 and for the masculine sex was 2.2 from 100,000, both also didn't present tendency of increasing or decreasing. The incidence coefficients for the cases diagnosed in the initial phase of the disease, stage 0, presented growing tendency (r2=0.73; p=0.03) and the cases of stage I and II, presented decreasing tendency (r2=0.98; ... / Mestre

There is an increasing evidence that alterations in chromatin remodeling play an important role in tumorigenesis. The SWI/SNF chromatin remodeling complexes contribute to the regulation of gene expression by altering the local chromatin structure. Depending on the context, they can act as either transcriptional activators or repressors. All SWI/SNF subcomplexes contain one of two ATPase subunits, Brm (Brahma) or Brg1 (Brahma related gene 1), which provide the energy for remodeling. Malignant melanoma is an aggressive cancer and is known for its notorious resistance to conventional anticancer therapies. MITF (microphthalmia-associated transcription factor) plays an essential role in melanoma biology and is placed on the central crossroad in the regulation of melanocyte development, differentation, maintenance of lineage identity, and survival of both normal and malignant melanocytes. Our results show that the active SWI/SNF complex is strictly required for the expression of MITF. This complex is also required for expression of some transcriptional MITF targets. The survival of melanoma cells is absolutely dependent on functional SWI/SNF complex and all subunits of this complex are expressed at high levels in melanoma cell lines. Primarily, Brg1-containing subcomplexes are more important for MITF...

Introdução: A incidência do melanoma cutâneo (MC) está crescendo mais rapidamente que a de qualquer outro câncer. Devido ao seu potencial para metástases e à falta de terapias efetivas para a maioria dos pacientes em estágio avançado, o diagnóstico precoce do MC é crucial. Alguns dos fatores prognósticos mais importantes no MC são a espessura de Breslow e a presença de metástase linfonodal. O Tecnécio-99m-sestamibi (MIBI) é um radiofármaco usado rotineiramente em cintilografias miocárdicas e tem conhecidas propriedades para detecção de tumores malignos, incluindo câncer de mama, tumores cerebrais e melanomas primários e metastáticos. Objetivo: Avaliar a correlação entre a espessura de Breslow e a intensidade da captação de MIBI (IC-MIBI) em lesões primárias de MC. Métodos: Foram selecionados pacientes com lesões clinica e dermatoscopicamente suspeitas de MC. Os pacientes receberam uma injeção intravenosa de 740 – 1110 MBq (20 mCi) de MIBI. Após 10 minutos, o equipamento gamma-probe foi usado para detectar a IC-MIBI na lesão cutânea e em 2 pontos equidistantes na pele normal. A razão entre as contagens radioativas na lesão e a média da pele normal foi considerada a IC-MIBI. A seguir, pacientes realizaram SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) do local da lesão e da região linfonodal correspondente. Exérese da lesão cutânea e exame anatomopatológico foram então realizados. Pacientes portadores de lesões com Breslow > 1 mm ou < 1mm com ulceração/regressão espontânea realizaram biópsia do linfonodo sentinela. Resultados: Dezesseis pacientes com 20 lesões foram estudados (8 homens, 8 mulheres, de 34 – 81 anos, média 61 anos). Quatorze lesões eram melanomas e 6 eram nevos melanocíticos (NM). Cinco lesões eram melanomas in situ. A média da espessura de Breslow foi de 0,45 mm (variação: 0,30 – 14,90 mm). A média da IC-MIBI foi 1,54 (±0.58) contagens radioativas nos MC e 1,04 (±0.10) nos NM (P = 0.007). Houve forte correlação positiva entre a IC-MIBI e a espessura de Breslow (rs = 0.74, P= 0.003). Analisando as lesões em categorias de Breslow, houve diferença estatisticamente significativa (P < 0.001) entre as lesões com Breslow < 1mm (IC-MIBI = 1.23 ± 0.28 contagens radioativas) e Breslow > 1 mm (IC-MIBI = 2.32 ± 0.32 contagens radioativas). Nenhum dos NM apareceu nas imagens de SPECT. Dos MC, 4 lesões, que apresentavam Breslow > 1mm, apareceram nas imagens de SPECT. Conclusão: Neste estudo, embora tenha demonstrado uma diferença significativa entre melanomas finos (< 1mm) e espessos (> 1mm), a IC-MIBI no local da lesão não foi diferente entre NM e melanomas finos ou in situ. Por isso, MIBI parece ser útil principalmente em melanomas espessos, o que também foi confirmado pela positividade do SPECT apenas nestes casos. Entretanto, a possibilidade de correlacionar a IC-MIBI com categorias de Breslow pode facilitar os procedimentos cirúrgicos, permitindo a remoção de melanomas com margens cirúrgicas adequadas e a realização ou não de biópsia de linfonodo sentinela em um mesmo momento cirúrgico, reduzindo morbidade e custos. / Introduction: Given its propensity to metastasize, and lack of effective therapies for most patients with advanced disease, early detection of melanoma is a clinical imperative. The most important prognostic factors are Breslow thickness and nodal metastases. Technetium-99m-sestamibi (MIBI) is a radiopharmaceutical used routinely for cardiologic scintigraphy and has also well-known tumor-seeking properties. It has been used successfully to detect various tumors, including breast cancer, brain tumors, and primary and metastatic melanoma. Objetive: This study has been designed in order to evaluate the correlation between Breslow thickness and MIBI uptake by primary CM lesions. Methods: Patients were recruited by a dermatologist on the grounds of a clinically and dermoscopically suspicious melanocytic lesion. Patients received intravenous injection of 740 – 1110 MBq (20 mCi) of MIBI. After 10 minutes, gamma-probe was used to detect the intensity of MIBI uptake by the cutaneous lesion and at two equidistant points on normal skin. The ratio number of radioactive counts at cutaneous lesion / mean of radioactive counts at normal skin was considered to determinate the MIBI uptake intensity (MIBI-UI). Then, SPECT imaging of the lesion site and respective lymph node region was obtained. After scintigraphy, exeresis of the cutaneous lesion and histological analysis were performed. Lesions with Breslow thickness > 1 mm or < 1 mm with ulceration/spontaneous regression underwent sentinel lymph node biopsy. Results: Sixteen patients with 20 lesions were investigated (8 males, 8 females, age range 34 – 81 years, mean 61 years). Fourteen lesions were CM and 6 were melanocytic nevi (MN). Five lesions were melanoma in situ. Breslow thickness median was 0.45 mm (range 0.30 - 14,9 mm). The mean MIBI-UI was 1.54 (±0.58) radioactive counts in CM and 1.04 (±0.10) radioactive counts in MN (P = 0.007). There was strong positive correlation between MIBI-UI and Breslow thickness (rs = 0.74, P= 0.003). Grouping the lesions on Breslow categories, there was a statistically significant difference (P < 0.001) between lesions with Breslow thickness < 1 mm (MIBI-UI = 1.23 ± 0.28 radioactive counts) and Breslow thickness > 1 mm (MIBI-UI = 2.32 ± 0.32 radioactive counts). None of the MN appeared at SPECT images. Of melanomas, 4 (28,6%) were SPECT positive at cutaneous site. All those were Breslow thickness > 1 mm. Conclusion: On this study, although there is a significant difference between thin (< 1 mm) and thick (> 1 mm) melanomas, MIBI intensity at the lesion site is not different between benign nevus and in situ or thin melanomas. Then, MIBI seems to be useful mainly in thick melanomas, as also confirmed by the positivity of the SPECT image only in these cases. However, the possibility of correlating MIBI uptake intensity with Breslow categories may facilitate surgical procedures, allowing to remove melanomas with appropriated surgical margins and to perform or not sentinel lymph node biopsy in the same surgical time, reducing morbidity and cost.