La surinfection par HDV/ HBV est la forme la plus grave d'hépatite virale chronique et affecte entre 15-20 millions de patients au niveau mondial. HDV n'est pas susceptible aux traitements anti-HBV et le taux de réponse à l'IFNα est <25%. Malgré une progression plus rapide de la maladie hépatique, la majorité des patients présente une suppression de la réplication du HBV. Les détails des interactions entre HDV, HBV et le système immunitaire inné des cellules infectées restent inconnus. Les objectifs de ces travaux de thèse ont été: i) l'étude de l'infection par HDV et son interaction avec la réponse innée cellulaire; ii) l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-HDV; iii) l'exploration de l'interaction entre HDV et HBV. L'approche expérimentale a été basée sur l'infection de cellules dHepaRG, capables d´entretenir des cycles réplicatifs complets de HBV et HDV et ayant une réponse immunitaire innée physiologique. Nous avons observé que: i) l'infection par HDV est associée à un réplication forte dans un nombre limité de cellules, et à une induction de l'expression des ISGs; ii) le traitement des cellules infectées par HDV avec de l'IFNα ne conduit pas à une induction accrue des ISGs et a une faible activité antivirale. Quelques agonistes de PRR, notamment activant la voie NF-kB, induisent une forte diminution de la réplication de HDV; iii) malgré le faible nombre de cellules infectées, HDV et ses protéines induisent une diminution de la réplication de HBV. Ces travaux ouvrent des perspectives importantes concernant la caractérisation de la pathogénèse de l'hépatite delta et l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques immuno modulatrices / HDV/HBV superinfection is the most aggressive form of chronic viral hepatitis and is estimated to affect 15-20 million patients worldwide. HDV is not susceptible to available direct anti-HBV drugs and sustained response to IFNα therapy occurs in less than 1/4 of patients. Despite the faster progression of liver disease, most HDV/ HBV infected patients present a suppression of HBV replication. The details of the interactions between HDV, HBV and the host cell innate immune response remain largely unexplored and research efforts have been limited by the lack of infection models. The aims of this thesis work were: i) to study HDV infection and the interplay with the host innate immune response; ii) to identify novel therapeutic strategies for the inhibition of HDV; iii) to further explore HDV/ HBV interference. The experimental strategy was based on infection of dHepaRG cells, which are known to be permissive to both HBV and HDV full replicative cycles and to present physiological innate immune responses. We observed that: i) HDV infection is associated with a strong, yet transient replication, a potent induction of the expression of ISGs; ii) IFN-α treatment of HDVinfected cells does not induce a further increase of ISG expression and has a modest antiviral activity. Conversely, some PRR agonists, in particular those inducing the NFkB pathway, induce a strong decline in HDV replication; iii) despite the low number of coinfected cells, HDV as well as its encoded proteins exert a repressive effect on HBV replication. Our work opens an array of perspectives on the pathogenesis of hepatitis delta and the identification of novel immune modulatory therapeutic strategies

Les estrogènes exercent une modulation des fonctions cérébrales, du développement au vieillissement. Nous avons d'abord étudié l'implication des récepteurs estrogéniques ERa et ERB dans l'effet de l'estradiol au cerveau dans un modèle de rattes ovariectomisées. Nous avons choisi l'approche des agonistes spécifiques des récepteurs estrogéniques. Au niveau du système dopaminergique, sur le récepteur D2 et sur le transporteur DAT, nous avons montré que ERP est le récepteur impliqué dans l'augmentation de la densité de ces marqueurs induite par l'estradiol au striatum. Au niveau du DAT, nous avons montré que le tamoxifène et le raloxifène reproduisait l'effet de l'estradiol chez des rattes ovariectomisées à long terme. Nous avons ensuite rapporté que sur le système glutamatergique, notamment sur les récepteurs ionotropiques NMDA et AMPA, ERa est le récepteur impliqué dans la diminution de la densité de AMPA et des niveaux d'ARNm de (ïluR2 au niveau du cortex, striatum et noyau accumbens. Sur NMDA, ERa est impliqué dans l'augmentation de la densité du récepteur ainsi que des niveaux d'ARNm de la sous-unité NMDAR2B induite par l'estradiol dans la sous région CA1 hippocampique. Cependant au niveau du cortex, il semble que ni ERa ni ERB ne soit impliqué dans la diminution de la densité de NMDA induite par l'estradiol. Nous avons par la suite observé que chez des rattes ovariectomisées à long ternie, ce modèle reproduisant la ménopause, l'estradiol induit une modulation de la densité et du couplage du récepteur 5-111',A au raphé, similaire à celui de certains antidépresseurs. Au niveau du cortex, l'estradiol ne module pas la densité mais le couplage du récepteur 5-HT1A. Les SERM tamoxifène et raloxifène n'ont pas reproduit l'effet de l'estradiol sur ce récepteur. A l'hippocampe l'estradiol induit des effets plus discrets. Enfin nous avons observé que l'estradiol augmente les niveaux d'ARNm de la préproenképhaline (PPE) au striatum et au noyau accumbens via ERa et ERB. Le tamoxifène et le raloxifène induisent eux aussi une augmentation des niveaux de PPE. Nous avons donc soulevé un coin du voile sur l'effet mécanistique de l'estradiol au cerveau via des effets génomiques ou non génomiques, médiés par Ella, ERB ou autre. D'autres études complémentaires permettront de compléter ces travaux.

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L'augmentation des débits à 10Gbps et 40Gbps dans les télécommunications<br />optiques couplée à des besoins de portées supérieures à 150 km privilégie l'emploi de la<br />modulation externe, et en particulier, des modulateurs électro-optiques. Les circuits de<br />commande des modulateurs optiques apparaissent alors comme un élément clé de ces<br />systèmes de transmission.<br />Les premiers chapitres permettent, suite à une présentation des systèmes et architectures les<br />plus couramment utilisés, de définir les spécifications en performances requises pour les<br />circuits de commande de modulateurs externes et en particulier des modulateurs électrooptiques.<br />Une étude complète des amplificateurs distribués, et de leurs différentes<br />configurations, est menée. Ces amplificateurs, par leur produit gain-bande passante élevé,<br />répondent en effet au mieux aux exigences définies. Les amplificateurs conçus ont été réalisés<br />à partir de transistors PHEMT sur arséniure de gallium, de 0.15 μm de longueur de grille.<br />Afin de simplifier la mise en boîtier et de résoudre les désagréments de la polarisation<br />classique des amplificateurs distribués, deux nouveaux circuits de polarisation intégrés ont été<br />développés. Tout d'abord une nouvelle charge active, tenant lieu de terminaison de la ligne de<br />sortie de l'amplificateur distribué, permet de polariser et de conserver l'adaptation en sortie de<br />l'amplificateur distribué lors d'une variation du courant de polarisation, pour d'un contrôle de<br />gain par exemple. Egalement un dispositif intégré de sources de courant connectés à la ligne<br />de sortie de l'amplificateur distribué, appelé té de polarisation actif, a été étudié. La<br />réalisation d'un circuit de commande, par le report et la mise en boîtier d'un amplificateur<br />distribué utilisant le té de polarisation actif, a été validée par des mesures de paramètres [S] et<br />des diagrammes de l'oeil électriques et optiques.

Dans cette thèse, nous avons développé une nouvelle technique de microscopie holographique digitale hétérodyne pour détecter et localiser en trois dimensions des nanoparticules d'or utilisées comme marqueurs biologiques dans des cellules vivantes. On combine la géométrie hors-axe et l'interférométrie par décalage de phase, où deux modulateurs Acousto-Optique minutieusement synchronisés sont utilisés, afi n d'obtenir des hologrammes sans alias. La détéction hétérodyne permet d'atteindre la limite de bruit théorique (shot-noise). Nous avons aussi élaboré une méthode de reconstruction numérique astucieuse : les images reconstruites ne souff rent pas de distortions longitudinales, les parmètres de reconstruction sont obtenus sans avoir besoin de les mesurer en e ffectuant une calibration expérimentale supplémentaire, la compensation des aberrations et les corrections de courbure de phase sont automatiquement obtenus. Nous avons pu imager et localiser, pour la première fois dans le contexte de la microscopie holographique digitale, des billes d'or de 40 nm de diamètre, attachées aux récepteurs transmembrannaires intégrine de fibroblastes 3T3 vivantes avec une précision de localization de 5 nm latéralement et 100 nm en profondeur quand un moyennage sur 32 images est eff ectué. De plus, une exploration 3D, dans un volume relativement grand (90x90x90) microm, de la totalité du champ diff usé est obtenu. Finalement, nous avons pu caractériser les régimes de di ffusion des marqueurs d'or et des structures cellulaires en analysant la forme 3D des motifs de diff usion correspondants qui sont facilement accessible par holographie digitale.

L'évolution de l'électronique de puissance depuis ces dernières années est le résultat des enjeux énergétiques actuels qui exigent, entre autres, des architectures de conversion d'énergie capables de traiter des puissances de plus en plus importantes. Parmi les éléments les plus caractéristiques de cette évolution, l'avancement technologique des composants semi-conducteurs (nouveaux composants SiC ou GaN) ainsi que la conception de nouvelles architectures de convertisseurs statiques jouent un rôle important. Parmi ces architectures, différentes associations basées sur la connexion en série et en parallèle de cellules de commutation classiques ont été proposées. Ces associations permettent d'augmenter la puissance traitée par les convertisseurs sans accroitre les contraintes au niveau des interrupteurs. Elles permettent également l'obtention de signaux de sortie d'une meilleure qualité avec des fréquences apparentes de découpage plus importantes. Ces architectures utilisent des éléments de stockage d'énergie qui diminuent les contraintes au niveau des interrupteurs mais qui exigent, en revanche, une régulation précise des grandeurs de tension ou de courant propres à ces éléments. Pour l'association en série, les tensions des condensateurs doivent rester autour d'une fraction de la tension du bus d'entrée. Pour l'association en parallèle, le courant de sortie doit être réparti équitablement entre les différents bras afin d'éviter les phénomènes non linéaires propres aux éléments magnétiques utilisés dans les inductances (séparées ou magnétiquement couplées). Dans la première partie de cette thèse, nous présentons les généralités de l'association en série et parallèle des cellules de commutation. La modélisation des éléments magnétiques utilisés pour la mise en parallèle est également détaillée dans le but d'identifier de possibles sources de déséquilibre sur la répartition du courant de sortie. Une modélisation matricielle est appliquée pour simplifier la relation entre les variables propres à chaque association et les ordres de commande de toutes les cellules. Cette modélisation matricielle sera la base des stratégies de commande que nous avons développées dans la suite de nos travaux. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous présentons les différentes stratégies de commande pouvant être appliquées sur ces convertisseurs. Les premières stratégies sont basées sur une approche classique utilisant un modulateur, un générateur d'ordres de commande et des régulateurs de type linéaire pour la régulation des variables internes et externes de chaque association. En termes de modulateurs, nous présentons principalement un modulateur de type PS (Phase Shifted), tandis que quelques applications et résultats sont présentés pour un modulateur de type PD (Phase Disposition). D'autres stratégies basées sur la commande prédictive sont également présentées. La première est la stratégie MPC qui utilise une fonction de coût pour choisir l'état optimal du convertisseur pour chaque période d'échantillonnage. Cette stratégie a été introduite récemment dans le domaine des convertisseurs statiques et présente des avantages liées à la facilité de sa mise en place ainsi qu'aux réponses du système lors des régimes transitoires. La deuxième stratégie, basée sur la commande prédictive, utilise des instants de commutation variables, une fonction de coût simplifiée et une machine d'état. Cette dernière permet de gérer les ordres de commande de toutes les cellules de commutation en fonction des variables à réguler. En plus des avantages liés à la stratégie MPC, sa mise en place est bien plus simple car elle fonctionne à une fréquence de découpage fixe et s'adapte facilement à différents points de fonctionnement. Dans la dernière partie de cette thèse, nous présentons l'implantation expérimentale de ces stratégies afin de valider leur performance sur les convertisseurs multicellulaires. / In the last years, the development in the power electronics field is the result of the current energy challenges. These challenges require power converters able to work with increasingly important powers. Among the most characteristic elements of this development, we can find the technological advancements of the semiconductor devices (based principally in SiC and GaN) and the conception of new power converters topologies. These new power converter topologies are principally based on the serial and parallel association of classical commutation cells. With these associations, the energy treated by the converter can be increased using the current semiconductor technology. The quality of the output signals can also be improved with higher apparent switching frequencies. These associations use elements for storing energy, such as inductors or capacitors. They equally allow the reduction of the constraints on the switches given the higher voltages and currents. However, the use of these elements requires a good control of the capacitors' voltage for the serial connection and a good distribution of the output current among the different phases for the parallel connection. In the parallel connection, when we use Inter Cells Transformers (ICT) instead of classical inductors, all the phase currents reduce their ripples while their frequency is reduced. Nevertheless, some differences between all the phases' currents can entail non-linear phenomena, producing perturbations and instabilities in the system. In the serial connection, the capacitor voltages must stay around a fraction of the input voltage in order to get an optimal multilevel output voltage. In the first part of this thesis, we present the generalities of the serial and parallel association of classical commutation cells. Different models of magnetic elements are used for getting a better representation of an ICT; these models are used for finding possible sources of currents imbalances. A matrix model is used to simplify the relationship between the control variables with the control of each commutation cell. In the second part of this thesis, some control strategies that can be applied with these converters are presented. The first strategy is based on a conventional approach that uses a modulator, a state machine for generating the commands of each cell and linear regulators for controlling the internal and external variables (output voltage and currents, capacitors in the serial association and the distribution of the current for the parallel connection). In terms of modulators, we present primarily a PS (Phase Shifted) modulator while some applications and results are presented for a PD (Phase Disposition) modulator. Other strategies based on predictive control are also presented. The first of these strategies is the classical MPC (model predictive control) strategy that uses a cost function to select the optimal state of the converter for each sampling period. This strategy has recently been introduced in the field of static converters and it has several advantages related to the facility of its implementation and the optimal transient responses. The second strategy uses variable switching instants, a simplified cost function and a state machine. The state machine is used to manage the capacitors' voltages and the differential currents (differences between the phase currents) while the cost function is used for controlling the output voltage and current. This strategy is simpler to be implemented, presents fast transient responses and works with a fixed switching frequency in different operating points. In the last part of this thesis, we present the experimental implementation of these strategies in order to validate their performance in the power converters based in the serial and parallel association of classical commutation cells.

Les Formes réactives de l’oxygène (FRO) ont un rôle bien établi dans l’oncogénèse en augmentant les capacités de prolifération et d’invasion des cellules tumorales. Mais les FRO exercent aussi un effet important sur le microenvironnement tumoral, en particulier en participant à l’échappement des tumeurs au système immunitaire. Une modulation pharmacologique de l’équilibre oxydo-réductif tumoral est donc susceptible d’influencer la progression tumorale. Il a été montré que l’induction pharmacologique d’un stress oxydant dans les cellules tumorales peut induire un effet cytotoxique mais ses effets sur le microenvironnement sont moins bien connus. L’objectif de nos travaux était d’étudier l’effet d’une modulation du stress oxydant sur les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral et in fine de préciser les conséquences potentielles sur la progression tumorale. L’arsenic trioxyde (As2O3), inducteur de FRO, présentait à faible dose, dénuée d’effet cytotoxique direct sur les cellules malignes, un effet antitumoral dans un modèle de cancer colique murin. Cet effet était lié à une déplétion sélective en lymphocytes T régulateurs (Tregs) et était médié par la génération d’anions superoxyde (O2°-) et de monoxyde d’azote (NO), eux même responsables de la formation de peroxynitrite. Les Tregs présentaient un niveau basal de FRO plus élevé que les autres populations lymphocytaires, qui pourrait expliquer leur plus grande sensibilité à un surcroît de stress oxydant induit par l’As2O3. Un cytotoxique antitumoral, la vinorelbine, s’est également montré capable d’exercer un effet sur le microenvironnement tumoral. Par co-cultures, nous avons montré que la vinorelbine induisait un effet bystander toxique sur les cellules immunitaires effectrices voisines des cellules tumorales. In vivo, le prétraitement par vinorelbine de cellules malignes implantées à la souris était responsable d’une perte de la réactivité anti-tumorale des cellules mono-nuclées. Cet effet était dépendant de la production d’O2°- et de NO par les cellules malignes. Un modulateur du stress oxydant, le mangafodipir, inhibait cet effet, permettant ainsi de restaurer la réponse immunitaire antitumorale locale. Notre travail a donc permis de mettre en évidence que des modulateurs du stress oxydant peuvent agir sur le microenvironnement, et spécialement sur les cellules immunitaires. Ils pourraient être utilisés en clinique pour restaurer la réponse immunitaire antitumorale. Une meilleure compréhension du rôle du stress oxydant dans la défaillance de l’immunité antitumorale est nécessaire. / Several reports have demonstrated the involvement of reactive oxygen species (ROS) in carcinogenesis, through promotion of cancer cell proliferation and invasion. But ROS could also have consequences on non cancerous cells which are part of the tumor microenvironment, such as immune cells. Therefore, a pharmacological modulation of oxidative stress can induce a cytotoxic effect on tumor cells but its consequences on microenvironment are unknown. The aim of our studies was to evaluate the effects of a pharmacological modulation of oxidative stress on immune cells from the tumor microenvironment. At low dose, Arsenic trioxide (As203), an oxidative stress modulator, was shown to exert antitumor effects in colon tumor-bearing mice. We observed that this effect was related to As203-induced regulatory T cells (Tregs) -selective depletion in vitro and in vivo and was mediated by oxidative and nitrosative bursts. The differential effect of As203 on Tregs versus other CD4 cells was related to difference in the cells’redox status. We also observed that vinorelbine, an anticancer agent, could interfere with the antitumor immune response. We showed that vinorelbine could alter the function of immune cells surrounding tumor cells by a bystander toxic effect against tumor effector cells. In vivo experiment in A549 tumor bearing nude mice showed that adoptive transfer of A549 immune splenocytes was not able to delay tumor growth when vinorelbine-pretreated A549 cells were used for immunization. This effect was mediated by ROS and was inhibited by an oxidative stress modulator, mangafodipir, which restored antitumor immune function. Therefore, our work showed that oxidative stress modulators can influence tumor microenvironment and more specifically, immune cells. They could be used to restore antitumor immune response.

La récente remise en question de l'usage de la thérapie hormonale de substitution, dû au risque accru de cancer du sein et de maladie coronarienne, renforce l'intérêt de l'utilisation des modulateurs spécifiques du récepteur des estrogènes (« SERMs »), composés dont l'action antiestrogénique tissu-spécifique peut protéger le sein et l'utérus alors que la composante estrogénique peut prévenir l'ostéoporose. D'autre part, on observe actuellement un intérêt grandissant pour le remplacement des androgènes, suite à l'observation de séquelles physiques et psychologiques imputables au déficit androgénique chez un certain nombre de femmes ménopausées, et de-là pour le remplacement de la DHEA, dont les niveaux très diminués à la ménopause mènent à la réduction des androgènes produits par conversion intracrine périphérique, cette diminution contribuant pour une bonne partie au déficit androgénique de la ménopause. Nos études histomorphologiques et immunohistochimiques examinant les effets de la combinaison d'un SERM à activité antiestrogénique pure, l'Acolbifène, avec l'estradiol, chez un modèle animal de déprivation hormonale complète, soit la rate ovariectomisée, ont confirmé l'efficacité de l'action antiestrogénique au niveau mammaire et utérin, s'ajoutant à l'action combinée bénéfique au niveau de la densité osseuse et du cholestérol et, possiblement, à l'action estrogénique bénéfique de l'estradiol au niveau du cerveau. Avec la même approche, nous avons étudié les effets de l'administration de la DHEA à dose pharmacologique en application topique à long terme sur la peau de la rate OVX au niveau de deux organes affectés en ménopause, soit la peau elle-même et le vagin. Ces travaux ont démontré que la DHEA exerce plusieurs effets bénéfiques, principalement androgéniques, au niveau des différentes couches tissulaires chez les deux organes étudiés. Finalement, par la mise au point d'une formulation permettant d'appliquer la DHEA en intravaginal, nous avons démontré la faisabilité de l'application locale de doses physiologiques de DHEA pouvant renverser l'atrophie vaginale induite par l'ovariectomie chez la rate, et ce, avec peu ou pas d'effets systémiques.

Les polymères électro-optiques devraient permettre de réaliser à terme des modulateurs de meilleures performances au moindre coût que ceux à base des cristaux inorganiques comme LiNbO3 et des semi-conducteurs comme GaAs. Cette thèse porte sur la conception de la structure optique et hyperfréquence d'un modulateur Mach-Zehnder sur polymère, en vue de démontrer la faisabilité de sa réalisation à base du polymère électro-optique PIII (PGMA/DR1). L'étude de la structure optique à l'aide du logiciel OptiBPM a permis d'abord de dimensionner la section droite du guide d'onde monomode avec un fort taux de confinement, afin de minimiser l'absorption de l'onde évanescente par l'électrode métallique et la tension de commande du modulateur. L'étude des jonctions Y a abouti à un compromis entre les pertes par absorption du polymère PIII et celles par courbure, tout en respectant la distance minimum requise entre les deux bras de l'interféromètre Mach-Zehnder permettant d'éviter que le champ appliqué à un bras ne déborde sur l'autre. Afin de réduire le coût de fabrication des modulateurs et de faciliter leur caractérisation sur wafer avec des pointes CPW, nous avons étudié des transitions coplanaire et microruban très large bande sans via-holes ni motif dans le plan de masse. Les résultats de mesures et de simulations effectuées à l'aide du logiciel HFSS sont en très bon accord pour les transitions aussi bien sur le substrat commercial NH9338 que sur le polymère SU8 en couche mince de 8 µm. Les simulations prévoient une bande passante de 420 MHz à 60 GHz pour une transition GCPW-MS-GCPW sur le polymère NOA61 en couche mince avec une métallisation d'argent de 6 µm.

Une des caractéristiques histopathologiques de la maladie d'Alzheimer (AD) est la présence de plaques amyloïdes formées par les peptides amyloïdes β (Aβ) de 40 et 42 résidus, qui sont les produits de clivage par des protéases de l'APP. Afin de comprendre le rôle des variations structurelles du TM dans le traitement de l'APP, les peptides APP_TM4K ont été étudiés dans la bicouche lipidique en utilisant l’ATR-FTIR et ssNMR. Tandis que la structure secondaire globale du peptide APP_TM4K est hélicoidale, hétérogénéité de conformation et d'orientation a été observée pour le site de clivage γ et , que peuvent avoir des implications dans le mécanisme de clivage et donc dans la production d’Aβ. Les peptides Aβ s'agrègent pour produire des fibrilles et aussi de manière transitoire d'oligomères neurotoxiques. Nous avons constaté qu'en présence de Ca2+, l’Aβ (1-40) forme de préférence des oligomères, tandis qu'en absence de Ca2+ l'Aβ (1-40) s’agrège sous forme de fibrilles. Dans les échantillons sans Ca2+, l’ATR-FTIR révèle la conversion des oligomères en feuillets β antiparallèles en la conformation caractéristique des fibrilles en feuillets β parallèles. Ces résultats nous ont amené à conclure que les Ca2+ stimulent la formation d'oligomères d'Aβ (1-40), qui sont impliqués dans l’AD. Les positions et une orientation précise de deux nouveaux médicaments puissants modulateurs de la γ-sécrétase - le benzyl-carprofen et le sulfonyl-carprofen  dans la bicouche lipidique, ont été obtenus à partir des expériences des ssNMR. Ces résultats indiquent que le mécanisme probable de modulation du clivage par la y-sécrétase est une interaction directe avec le domaine TM de l’APP. / A histopathological characteristic of Alzheimer’s disease (AD) is the presence of amyloid plaques formed by amyloid β(A) peptides of 40 and 42 residues-long, which are the cleavage products of APP by proteases. To understand the role of structural changes in the TM domain of APP, APP_TM4K peptides were studied in the lipid bilayer using ATR-FTIR and ssNMR. While the overall secondary structure of the APP_TM4K peptide is helical, conformational and orientational heterogeneity was observed for the y- and for the -cleavage sites, which may have implications for the cleavage mechanism and therefore the production of Aβ. Starting from its monomeric form, Aβ peptides aggregate into fibrils and / or oligomers, the latter being the most neurotoxic. We found that in the presence of Ca2 +, Aβ (1-40) preferably forms oligomers, whereas in the absence of a2 + Aβ (1-40) aggregates into fibrils. In samples without Ca2 +, ATR-FTIR shows conversion from antiparallel β sheet conformation of oligomers into parallel β sheets, characteristic of fibrils. These results led us to conclude that Ca2 +stimulates the formation of oligomers of Aβ (1-40), that have been implicated in the pathogenesis of AD. Position and precise orientation of two new drugs  powerful modulators of γ-secretase  benzyl-carprofen and carprofen sulfonyl  in the lipid bilayer were obtained from neutron scattering and ssNMR experiments. These results indicate that carprofen-derivatives can directly interact with APP. Such interaction would interfere with proper APP-dimer formation, which is necessary for the sequential cleavage by β -secretase, diminishing or greatly reducing Aβ42 production.