Les représentations de l’au-delà en Grèce ancienne, depuis Homère jusqu’auIVe siècle après J.-C., posent la question de l’élaboration d’un espace imaginaire etde la perception du temps dans une société. Le choix de privilégier des cadresd’étude limités mais suffisamment documentés permet d’établir des stratessuccessives de représentation de l’au-delà, toutes dominées par l’angoisse du passagedans l’autre monde. La comparaison des sources littéraires et des sourcesépigraphiques met en lumière les sentiments par rapport à l’au-delà et par rapport à lamort. Si le fatalisme domine largement à travers les époques, l’émergenceprogressive d’un jugement des défunts dans l’au-delà apporte l’espoir. Par ailleurs,les épitaphes permettent de distinguer ce qui relève des représentations collectives etdes représentations individuelles . Dans ces dernières, une large place est faite auxsentiments familiaux et à l’espoir de conserver une vie sociale dans l’au-delà. Lesreprésentations élaborées par des groupes religieux accentuent cet espoir qui est lamarque de l’initié. Le judaïsme hellénisé et le christianisme inscrivent cette attentede l’au-delà pour le fidèle dans une théologie de la rétribution.Les stéréotypes tenaces associés à l’au-delà, qui sont le plus souvent héritésde grands auteurs, de grands textes ou encore de l’iconographie attique se retrouventfortement nuancés. Le voyage dans la barque de Charon ou la présence de Cerbère nesont que des représentations d’une époque donnée. L’au-delà n’est donc pas unespace figé mais, bien au contraire, il évolue en fonction de circonstances sociales etculturelles / Representations of afterlife in ancient Greece, from Homer to the fourthcentury AD, raise the question of the elaboration of an imaginary space and timeperception in a society. The decision to focus on limited but well documentedspecific studies allows the identification of successive layers of representation ofafterlife, all dominated by the fear of crossing into the netherworld. The comparisonbetween the literary texts and epigraphic materials highlights the feelings concerningafterlife and death. If fatalism dominates throughout the ages, the gradual emergenceof a judgment of the deceased in the afterlife brings hope. Moreover, the epitaphsmake it possible to distinguish what belongs to the collective representations fromwhat belongs to the individual. In those ones, emphasis is given to family feelingsand the hope of maintaining a social life in the hereafter. Representations elaboratedby religious communities emphasize that very hope, which is the mark of the insider.Hellenized Judaism along with Christianism engrave this expectation of the afterlifefor the believers in a theology of retribution.Persistent stereotypes associated with afterlife - which are mostly inheritedfrom great authors, great texts or Attic iconography - are highly qualified. The trip inCharon’s boat, or the presence of Cerberus are only representations of a given era.Afterlife is not a fixed space but, quite the opposite, it evolves according to socialand cultural circumstances

L’efficacité de certains agents anti-cancéreux, notamment les anthracyclines et l’oxaliplatine repose sur l'induction d’une mort cellulaire immunogène (MCI) pouvant conduire à une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Les cellules succombant à ce type particulier d'apoptose vont subir certaines modifications définies par un modèle spatio-temporel précis. Celui-ci est caractérisé par la mise en place de signaux d’apparition séquentielle, dont le plus précoce est l’exposition membranaire d’une protéine du réticulum endoplasmique, la calréticuline (CRT) qui constitue un signal de danger essentiel à la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques. Ensuite, à un stade apoptotique, la sécrétion d’adénosine triphosphate (ATP) dépendante de l'autophagie active l’inflammasome NLRP3 et induit la polarisation des cellules T CD8+ productrices d’IFN-. Enfin, au cours de la nécrose secondaire, le relargage d’un facteur pro-immunogène High-mobility group protein B1 (HMGB1) est indispensable à une présentation antigénique optimale aux cellules T CD4+ et CD8+, contribuant ainsi à l’activité tumoricide de la chimiothérapie et protégeant l’hôte d’une éventuelle rechute. De manière à identifier de nouvelles molécules capables d’induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique, un criblage à haut débit de bibliothèques de composés approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) a été réalisé grâce à l’utilisation de microscopie automatisée et de biosenseurs permettant la détection de l'exposition de la CRT, de la sécrétion d'ATP et du relargage d'HMGB1. Ce criblage multiparamétrique à haut débit a permis d’identifier les glucosides cardiotoniques (GCs), déjà bien connus pour leur activité cytotoxique préférentielle des cellules cancéreuses, comme étant des inducteurs efficaces de la MCI. Cette découverte a été validée par des méthodes alternatives in vitro, suivis d’une étude de la mécanistique d’induction de la MCI par les GCs. Les résultats ont mis en évidence une inhibition spécifique de la sous-unité α1 de la pompe Na + / K + ATPase, qui à son tour modifie l'homéostasie calcique de la cellule cible, un effet reproduit par les ionophores du Ca2 +. Nous avons ensuite montré que les CGs, en combinaison avec des chimiothérapies non immunogènes (cisplatine ou mitomycine C) pouvaient vacciner des souris syngéniques contre une ré-injection de cellules cancéreuses vivantes et que les effets antinéoplastiques de ces agents endommageants l’ADN pouvaient être potentialisés par les GCs dans les hôtes immunocompétents mais pas dans les souris immunodéficientes. Enfin, une analyse rétrospective de patients atteints de carcinomes et traités par un GC couramment utilisé en clinique dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, la digoxine (n=145) a révélé une amélioration significative de la survie globale par rapport à celle de patients non traités (n=290). Les patients ont été appariés en fonction de leur âge, sexe, type de cancer et principaux paramètres pronostiques. Des analyses plus approfondies ont ensuite révélées que la digoxine n’affectait pas la survie globale des patients déjà traités par des agents chimiothérapeutiques immunogènes mais celle des patients ayant reçu des agents autres que les anthracyclines ou l’oxaliplatine. / The efficacy of some anti-cancer agents, including anthracyclines and oxaliplatin is based on their capacity to induce immunogenic cell death (ICD) in tumor cells. This peculiar type of apoptosis is defined by a sequential emission of specific immunogenic signals from the dying tumor, which in their correct spatio-temporal appearance ignite a specific immune response against therapy resistant and dormant tumor (stem) cells. Thus the early membrane exposure of the ER-resident molecular chaperone calreticulin (CRT) constitutes a critical uptake signal for the engulfment of dying tumor cells by dendritic cells (DCs). Then, at later stages, the autophagy-dependent secretion of ATP and its binding to purinergic receptors on DCs activates the NLRP3 inflammasome. Subsequent release of IL-1 by DC triggers the polarization of IFN-γ producing CD8+ T cells. Finally, during secondary necrosis, the release of the pro-immunogenic high-mobility group box 1 (HMGB1) protein and its interaction with Toll like receptor 4 (TLR4) on DCs facilitates an optimal antigen presentation to T cells. Thus ICD contributes to the tumoricidal activity of chemotherapy and protecting the host from relapse. In order to identify thus far unknown inducers of ICD, a high content screening of compound libraries approved by the Food and Drug Administration (FDA) was conducted by means of robotized automated bioimaging combined with ICD biosensors allowing for the detection of CRT relocation, ATP secretion and HMGB1 release. This multiparametric approach led to the identification of cardiac glycosides (CGs), already well known for their preferential cytotoxic activity on cancer cells, as effective inducers of ICD. The hit compounds were validated by alternative methods in vitro, followed by a mechanistic study of GC induced ICD. Results indicated an on-target inhibition of the Na+/K+ ATPase subunit 1, which in turn interfered with the Ca2+-homeostasis of the target cell, an effect that could be mimicked by Ca2+ ionophores. We then showed in different mouse models that tumor cells killed with a combination of GC and non-immunogenic chemotherapy (cisplatin or mitomycin C) have the ability to immunize syngeneic mice against rechallenge with living cells. In addition the antineoplastic effects of these DNA damaging agents in vivo were increased by GCs in immunocompetent but not in immunodeficient mice. Finally, retrospective clinical analyses revealed that the administration of the GC digoxin during chemotherapy had a significant positive impact on overall survival in cohorts of breast, colorectal, head and neck, and hepatocellular carcinoma patients, especially when they were treated with agents other than anthracyclines and oxaliplatin.

Les sphingolipides (SLs) sont des composants essentiels de la membrane plasmique et des molécules bioactives impliquées dans la régulation de l'apoptose et de la motilité cellulaire induite par les récepteurs de mort (DR). Les altérations du métabolisme sphingolipidique sont fréquentes dans le cancer, incluant le mélanome et le cancer du sein, et semblent contribuer à la progression tumorale. Dans les cellules non cancéreuses, le céramide synthétisé de novo est principalement converti en sphingomyéline (SM) et, dans une moindre mesure, en glucosylcéramide (GlcCer). Notre étude indique que les SM synthases (SMS1 et SMS2) sont peu exprimées dans les biopsies de mélanome humain et une faible expression de SMS1 est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de mélanome métastatique. En conséquence, les cellules de mélanome humain ont une faible activité SMS et un contenu plus élevé de GlcCer que de SM. De plus, la restauration de l'homéostasie SM-GlcCer dans les lignées cellulaires de mélanome humain, en exprimant la SMS1 ou en inhibant la GCS, lève la résistance aux ligands pro-apoptotiques des DRs comme CD95L ou TRAIL. Une littérature récente indique que le CD95L pro-apoptotique transmembranaire peut être clivé en un ligand pro-migratoire soluble, le cl-CD95L. La signalisation de motilité des cellules cancéreuses induite par le cl-CD95L reste mal définie. Nous avons identifié la voie de la sphingosine-1-phosphate (S1P) comme une voie sphingolipidique régulée par cl-CD95L. Ainsi, dans les cellules de cancer du sein triple négatif (TNBC), le cl-CD95L induit une augmentation du taux de S1P associée à une augmentation de l'activité de la sphingosine kinase 1 (SK1) et à une diminution de l'activité de la sphingosine-1- phosphate lyase (SPL). L'ensemble de nos résultats souligne le rôle potentiel des SLs dans la régulation des voies de signalisation apoptotique et non-apoptotique activées par les DRs. La reprogrammation du métabolisme des SL pourrait sensibiliser les cellules cancéreuses à CD95L ou TRAIL et/ou inhiber la migration des cellules cancéreuses induite par cl-CD95L. Ces observations expérimentales pourraient permettre le développement de nouvelles approches pour le traitement du mélanome ou du cancer du sein. / Sphingolipids (SLs) are essential plasma membrane components and bioactive molecules implicated in the regulation of death receptor (DR)-mediated apoptosis and cell motility. SL metabolism alterations are frequent in cancer, including melanoma and breast cancer, and likely to contribute to cancer progression. In non-cancer cells, de novo synthesized ceramide is mainly converted to sphingomyelin (SM) and, to a lesser extent, glucosylceramide (GlcCer). Herein, we provide evidence that both SM synthases 1 (SMS1) and 2 (SMS2) were expressed at low levels in human melanoma biopsies and low SMS1 expression was associated with a worse prognosis for metastatic melanoma patients. Accordingly, human melanoma cell lines exhibited low SMS activity and expressed higher content of GlcCer than SM. Importantly, restoring the SM-GlcCer homeostasis in human melanoma cell lines, either by expressing SMS1 or by inhibiting GCS, overcame melanoma resistance to pro-apoptotic DR ligands such as CD95L or TRAIL. A growing body of evidence indicates that the transmembrane pro-apoptotic CD95L can be cleaved to release a pro-migratory soluble ligand, cl-CD95L. The motility signaling pathway elicited in cancer cells by cl-CD95L remains poorly defined. Here, we identified the S1P pathway as a SL pathway regulated by cl-CD95L. In Triple negative breast cancer (TNBC) cells, cl-CD95L induced an augmentation of S1P level associated with increased sphingosine kinase 1 (SK1) activity and decreased sphingosine-1-phosphate lyase (SPL) activity. Collectively, our results underscore the putative role of SLs in the regulation of DR-mediated apoptotic and nonapoptotic signaling pathways. Reprogramming SL metabolism in cancer can sensitize cancer cells to pro-apoptotic CD95L or TRAIL and/or impair cancer cell migration in response to the pro-migratory cl-CD95L. These findings could enable the development of new approaches for the treatment of melanoma and breast cancer.

Se tuer, se punir, se laisser tomber, ce sont autant de manières de traduire en actes ce que le sujet ne peut pas dire. Sous l’emprise de son héritage et des énoncés qui l’ont fait exister et l’ont laissé tomber dans ce monde, ce sujet est en quête de son histoire, voire de son destin, cette puissance parentale si encombrante qui donne le sens tragique et d’anticipation à l’existence. Bien que la mort ait ce caractère négatif, vide de contenu, elle n’en implique pas moins la disparition du sujet : l’énonciation de la mort dénonce. Le suicide constitue un paradoxe existentiel caractérisé par cette économie unique entre jouissance et auto-punition. Notre relation au destin est un travail d'écriture qui engage le sujet, l’acte de commencement et la hâte de sa fin. Voici l’un des constats cliniques : l’individu meurt de ses conflits internes. Cette thèse propose une réflexion théorique à travers différentes études cliniques qui ont surgi d’une pratique aux urgences psychiatriques avec une approche trans-nosographique. Le sadisme originaire montre cette tendance cruelle et agressive envers nous-mêmes. Les fantasmes masochistes expriment le sentiment de culpabilité, comme si le sujet avait commis un crime qui devait être expié par la douleur ; par la culpabilité inconsciente nous identifions ce besoin de punition. Cependant, il n’y a pas d’impulsion suicidaire sans impulsion meurtrière. L’injonction de mort travaille comme un mot d’ordre qui oblige le sujet à sortir de la scène sans oublier la complexité de ce qui d’un point de vue économique implique la satisfaction libidinale d’un suicide. Cette part d’énigme demeure un réel défi pour la psychanalyse, toutefois le sujet peut compter sur elle pour une autre écriture de son histoire. Comme une valse à mille temps, qui s'offre encore le temps, de s'offrir des détours du côté de l'amour, nous avons la conviction que le destin est muable et la subversion du sujet toujours possible. / Suicide, self-punishment, and giving up on oneself, are all acts that translate the ineffable. Controlled by one’s heritage and the discourse that bring the subject into existence or abandonment, a search is launched for one’s history or even destiny, the burdening parental authority which leads to a tragic anticipation of existence. If death has a texture of dull emptiness, it nonetheless strikingly denounces the end of a life. Suicide signals an extraordinary paradox, a unique blend of satisfaction and self-punishment. Destiny forces the subject to act out his beginning and expedite his end. Here is one of our clinical perceptions: the individual dies from his internal conflicts. This dissertation is a transnosographic analysis of case studies drawn from an emergency psychiatric unit. Primary sadism reveals cruel and aggressive treatment of oneself. Masochistic fantasies express guilt, as if the subject could only atone for his “crimes” through pain: unconscious guilt gives us this need for punishment. However, suicide always implies a wish to murder others. Death wish implies libidinal satisfaction. This enigmatic aspect remains a real challenge for psychoanalysis. Still, we believe that there is always time for the treatment to re-write one’s destiny and reverse suicidal tendencies.

Cette thèse de doctorat offre deux aspects de la recherche en épigraphie médiévale, à savoir la réalisation d'un corpus des inscriptions médiévales conservées et/ou concernant les diocèses d'Arras, de Cambrai, de Liège, de Thérouanne et de Tournai, et l'étude de ces inscriptions dans une perspective historique. Pour cela, les épigraphes ont été classées en quatre groupes: les inscriptions sur les objets archéologiques mérovingiens, les inscriptions funéraires (épitaphes, endotaphes et authentiques de reliques), les inscriptions relatives à l'histoire des bâtiments religieux et les inscriptions sur les objets liturgiques. Pour chaque catégorie, les formulaires des textes ont été analysés pour eux-mêmes, puis les uns par rapport aux autres. Ils ont ensuite été étudiés en tenant compte du contexte d'insertion (emplacement dans les édifices de culte, rapport avec d'autres textes ou avec des images, etc.). Le but de cette démarche est de déterminer la fonction des inscriptions médiévales et d'enrichir notre connaissance de l'histoire de la mort et de la liturgie au Moyen Age.

Le dossier testamentaire est une source exceptionnelle en matière d’histoire de la mort au Moyen Âge. Composé des écrits du testament, de l’inventaire après décès et du compte de l’exécution, il couvre toutes les étapes de l’administration de la mort, des fondements pré décès, aux articulations concrètes de la réalité post mortem. L’étude des dossiers de deux chanoines parisiens, Jean d’Hétomesnil (Sainte-Chapelle, 1381) et Jean Chuffart (Notre-Dame de Paris, 1451) a permis d’esquisser les dynamiques de tels documents. La cohérence idéologique et codicologique laisse d’abord apparaître l’état post mortem du réseau social des défunts. Défini par une mobilisation de ses constituants et axé sur la mémoire et la rédemption de l’âme, cet état résulte de l’activation des dispositions testamentaires. Ensuite, ce processus est exprimé à partir de la perspective de l’exécuteur testamentaire : elle souligne la somme de travail requise et les paramètres d’exécution. L’utilisation de ces documents permet ainsi de dépasser l’état spéculatif des dernières volontés et d’entrer dans la complexité de leur réalisation. En définitive, c’est la protection des exécuteurs et la démonstration du respect des dernières volontés dans un cadre d’autorité bien plus que la rédemption de l’âme qui ressort comme la motivation principale des dossiers testamentaires.

L'efficacité de certains agents anti-cancéreux, notamment les anthracyclines et l'oxaliplatine repose sur l'induction d'une mort cellulaire immunogène (MCI) pouvant conduire à une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Les cellules succombant à ce type particulier d'apoptose vont subir certaines modifications définies par un modèle spatio-temporel précis. Celui-ci est caractérisé par la mise en place de signaux d'apparition séquentielle, dont le plus précoce est l'exposition membranaire d'une protéine du réticulum endoplasmique, la calréticuline (CRT) qui constitue un signal de danger essentiel à la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques. Ensuite, à un stade apoptotique, la sécrétion d'adénosine triphosphate (ATP) dépendante de l'autophagie active l'inflammasome NLRP3 et induit la polarisation des cellules T CD8+ productrices d'IFN-. Enfin, au cours de la nécrose secondaire, le relargage d'un facteur pro-immunogène High-mobility group protein B1 (HMGB1) est indispensable à une présentation antigénique optimale aux cellules T CD4+ et CD8+, contribuant ainsi à l'activité tumoricide de la chimiothérapie et protégeant l'hôte d'une éventuelle rechute. De manière à identifier de nouvelles molécules capables d'induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique, un criblage à haut débit de bibliothèques de composés approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) a été réalisé grâce à l'utilisation de microscopie automatisée et de biosenseurs permettant la détection de l'exposition de la CRT, de la sécrétion d'ATP et du relargage d'HMGB1. Ce criblage multiparamétrique à haut débit a permis d'identifier les glucosides cardiotoniques (GCs), déjà bien connus pour leur activité cytotoxique préférentielle des cellules cancéreuses, comme étant des inducteurs efficaces de la MCI. Cette découverte a été validée par des méthodes alternatives in vitro, suivis d'une étude de la mécanistique d'induction de la MCI par les GCs. Les résultats ont mis en évidence une inhibition spécifique de la sous-unité α1 de la pompe Na + / K + ATPase, qui à son tour modifie l'homéostasie calcique de la cellule cible, un effet reproduit par les ionophores du Ca2 +. Nous avons ensuite montré que les CGs, en combinaison avec des chimiothérapies non immunogènes (cisplatine ou mitomycine C) pouvaient vacciner des souris syngéniques contre une ré-injection de cellules cancéreuses vivantes et que les effets antinéoplastiques de ces agents endommageants l'ADN pouvaient être potentialisés par les GCs dans les hôtes immunocompétents mais pas dans les souris immunodéficientes. Enfin, une analyse rétrospective de patients atteints de carcinomes et traités par un GC couramment utilisé en clinique dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, la digoxine (n=145) a révélé une amélioration significative de la survie globale par rapport à celle de patients non traités (n=290). Les patients ont été appariés en fonction de leur âge, sexe, type de cancer et principaux paramètres pronostiques. Des analyses plus approfondies ont ensuite révélées que la digoxine n'affectait pas la survie globale des patients déjà traités par des agents chimiothérapeutiques immunogènes mais celle des patients ayant reçu des agents autres que les anthracyclines ou l'oxaliplatine.

L'objectiu d'aquesta tesi ha estat buscar nous agents inductors de diferenciació, aturada del cicle cel·lular o mort cel·lular, per a les cèl·lules de neuroblastoma humà, més eficaços i més selectius que els fàrmacs utilitzats en la teràpia actual. Amb aquesta finalitat, hem estudiat l'efecte ex vivo en diferents línies cel·lulars de neuroblastoma humà de dos compostos, el pigment bacterià prodigiosina, i l'inhibidor general d'histona desacetilases de classe I/II tricostatina A. La PG ha mostrat tenir un efecte citotòxic i citostàtic en les línies de neuroblastoma. Indueix mort cel·lular per mecanismes apoptòtics dependents de caspases, i especialment en les cèl·lules de neuroblastoma tipus N, les fenotípicament més agressives. No obstant la inhibició de l'activació de les caspases no reverteix complertament la mort cel·lular, indicant la implicació d'altres mecanismes de mort cel·lular en el procés desencadenat per PG. L'aturada de la proliferació cel·lular és en canvi molt més acusada en les cèl·lules tipus S, tot i que és un fenomen observat en totes les cèl·lules estudiades. A més a més, en el present treball hem descrit com la PG, després de la seva entrada per difusió en la cèl·lula, s'acumula especialment en els mitocondris, induint un efecte desacoblant entre la cadena respiratòria i l'activitat de l'ATPasa-F0-F1 mitocondrial de les cèl·lules de neuroblastoma. Com a resultat, la producció d'ATP es veu disminuïda notablement però la taxa de consum d'oxigen no s'altera. Nosaltres suggerim que l'explicació a aquest fet podria trobar-se en l'habilitat que té la PG per a atrapar protons a pH fisiològic, modificant així els gradients de pH intracel·lulars, no tant sols els vesiculars i els lisosomals, si no també molt possiblement els intramitocondrials. Al capítol dos es descriuen els resultats de l'estudi del tractament de les cèl·lules de neuroblastoma amb TSA. El TSA indueix una aturada del cicle cel·lular en G2/M i apoptosi, però també autofàgia, procés fins al moment no descrit en aquestes cèl·lules com a resposta a l'exposició a HDIs, no havent-se observat diferències en aquests efectes entre les cèl·lules neuroblàstiques tipus N, S i I. En concordança amb estudis previs, la disminució de la proliferació i l'aturada en G2/M ha resultat ser conseqüència d'un procés independent de les caspases. Probablement associat a l'augment d'expressió de l'inhibidor de CDKs p21WAF/Cip1 i a l'activació de la via supressora de tumors del RB, tal i com suggereix la disminució de l'expressió de N-Myc, E2F-1 i Survivina, tots ells implicats en aquesta via, i a més a més marcadors de mal pronòstic en el neuroblastoma. Podent ser la disminució de la Survivina responsable per si sola del desencadenament de l'apoptosi. No obstant, l'efecte del TSA no ha estat el mateix en totes les línies cel·lulars de neuroblastoma estudiades, sent les cèl·lules SK-N-AS les més resistents. En aquestes cèl·lules, tot i activar-se els mateixos mecanismes que en la resta de cèl·lules estudiades, la disminució de la viabilitat és molt reduïda i, a les dosis utilitzades, sembla prevaldre un efecte citostàtic. És més, mentre en les cèl·lules LA1-55N, SK-N-JD i LA1-5S, apoptosi i autofàgia semblen estar induint-se simultàniament i col·laborar en la mort cel·lular induïda pel TSA, en les SK-N-AS els resultats suggereixen que aquests dos mecanismes tenen finalitats antagòniques, de manera que l'autofàgia promou la supervivència cel·lular. Així doncs, els resultats obtinguts indiquen que els dos compostos són capaços d'induir una disminució de la viabilitat cel·lular deguda a una aturada de la proliferació i/o a la mort cel·lular. A més a més, els resultats de l'exposició de les cèl·lules als dos compostos són prou diferents als produïts pels anticancerígens convencionals, com per considerar-se el seu assaig en diferents combinacions amb altres quimioteràpics. / "Characterization of cell death in human neuroblastoma cell lines."TEXT:The objective of this thesis was to look for new agents capable to induce differentiation, cell cycle arrest or cell death in neuroblastoma human cells, more efficient and selective than the ones use in actual therapy. With this purpose, we have studied the ex vivo effect of two compounds in different human neuroblastoma cell lines, the red pigment prodigiosin, and trichostatin A, a general inhibitor of histone deacetylases of class I/II. Prodigiosin showed a cytotoxic and cytostatic effect in neuroblastoma cells. It induced cell death through caspase-dependent apoptotic mechanisms, especially in N-type neuroblastoma cells, the more aggressive ones. We suggest this effect could be explained by prodigiosin ability to capture protons at physiologic pH, modifying the intracellular pH gradients.At the second chapter we described the effect of trichostatin A in this cell model. Trichostatin-A induces a G2/M-cycle arrest, apoptosis and authopagy in the three types of neuroblastoma cells, N-, I- and S-type. However, not all the cells exhibited the same sensibility, being the SK-N-AS cells the more resistant to this compound. Moreover, while in LA1-55N, SK-N-JD and LA1-5S cells apoptosis and autophagy seem to be induced simultaneously and to collaborate in TSA-induced cell death, in SK-N-AS cells these two mechanisms seem to have antagonic purposes, leading autophagy to cell survival.In conclusion, the results indicate that these two agents are able to induce a decrease in cell viability because of cell-cycle arrest and/or cell death. Furthermore, the consequences of the exposition of the cells to these compounds are different enough to the obtained by conventional therapy, to consider its assay with different combinations of other chemotherapy agents.

Peu à peu, depuis Descartes et Newton, la croyance laisse place au rationnel qui n'arrive toutefois pas à s'imposer dans l'esprit humain. Le présent mémoire tend à démontrer que, sans pervertir l'esprit scientifique, Annie Dillard, avec Pèlerinage à Tinker Creek, remet en dialogue le sacré et la science. Rattachée à la tradition des « American nature writers », Dillard adopte le genre essayistique pivotant autour d'une subjectivité centrale et centralisante. Dans cette double perspective, essai et subjectivité, nous suivons à la fois une narratrice en quête de connaissances sur le territoire circonscrit de la vallée de la rivière Tinker et l'auteure sur celui de l'essai. À travers ces déambulations, c'est également l'humain, dans son rapport au monde avec ses sens et son intellect en continuels ajustements, qui est étudié. S'il occupe, grâce à sa conscience, une place privilégiée parmi les espèces vivantes, le contact direct et immédiat avec la nature lui demeure interdit. La quête mystique, dont la narratrice fait l'expérience en s'abandonnant au présent et à ce qui l'entoure, tend cependant à replacer l'humain au coeur du vivant. Au-delà de ce temps toujours neuf, la parole, puisqu'elle n'est pas soumise à la linéarité temporelle, constitue l'ultime stratégie au problème du temps et de la mort qui lui est inévitablement rattachée. Invitant le lecteur à prendre part au pèlerinage afin qu'il change son regard sur le monde, le texte de Dillard a donné lieu, dans une perspective urbaine et environnementale, à un court essai (présenté au quatrième chapitre de ce mémoire) lui faisant écho. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Sacré, Science, Essai, Subjectivité, Humain, Connaissances, Mystique, Mort.

Ce travail de recherche a pour objet de réfléchir sur la situation des personnes en fin de vie. Il explore les transformations de l'appareil psychique et leurs conséquences sur le comportement humain au moment du trépas et même avant. Ces transformations qui touchent éminemment les modalités sensorielles de communication concernant autant le grand malade que ceux qui l'accompagnent, que ce soit les proches ou les intervenants. Après avoir référé à quelques unes des théories de Michel De M'Uzan, en l'occurrence, celle de l'appétence relationnelle et de la notion du double, nous en sommes venus à penser que le sens du toucher serait fortement concerné dans l'état de bien-être d'une personne au moment du trépas. Ces pistes conceptuelles ont conduit à aller rencontrer des personnes porteuses d'un pronostic de fin de vie. Le récit de vie a été la méthode utilisée; des concepts tirés de la phénoménologie, de la psychanalyse, mais aussi des travaux en socio-anthropologie de la maladie, en anthropologie des sens, ont servi à nous éclairer pour effectuer l'analyse et chercher à donner sens aux deux récits, lesquels ont nécessité chacun plusieurs rencontres. Si le coeur de ce mémoire tient dans ces récits, dans les associations mémorielles et les manières de composer avec leur situation, concernant nos deux collaborateurs, viennent s'ajouter des oeuvres picturales, lesquelles ont été crées en résonance avec ce qui s'était vécu au moment de ces rencontres. Nous renouons ainsi avec cette première signature, celle d'artiste visuelle. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Trépas, Maladie grave, Appétence relationnelle, Double, Appareil psychique, Toucher, Récit de vie, Phénoménologie.