Ferrocenylsubstituierte Thiophene: Synthese, Charakterisierung und Polymerisation Technische Universität Chemnitz, Fakultät für Naturwissenschaften Dissertation 2011, 140 Seiten Die Vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und dem Reaktionsverhalten von metallocenylhaltigen Thiophenen. Dabei wurden die erhaltenen Metallocenylthiophene mittels Eisen(III)salzen oxidativ polymerisiert und copolymerisiert. Für eine gezielte Synthese von polymeren Verbindungen wurden oligomere Modellverbindungen dargestellt und die erhaltenen Ergebnisse auf eine vielfältig Funktionalisierung in 2- und/oder 5-Position der Thiophenmonomere angewendet. Die somit erhaltenen neuen Monomere lassen verschiedene Polymerisationen und Copolymerisationen, z. B. über eine Negishi-Kreuzkupplungsreaktion zu. Die somit erhaltenen Polymere und Copolymere liegen in der neutralen Form vor und weisen eine regioselektive Kopf-Schwanz-Verknüpfung auf. Es ist damit ein verarbeitbares Polymer zugänglich, welches sowohl im oxidierten Zustand als auch im neutralen Zustand als Polymer-CNT-Hybridmaterial Leitfähig ist.:Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Abkürzungen 1.Einleitung 2.Kenntnisstand 2.1 Leitfähige Polymere 2.1.1 Leitfähigkeit in Kunststoffen 2.1.2 Polymere auf Basis von Heterocyclen 2.1.3 Poly(3-alkylthiophene) 2.1.4 Poly(3,4-ethylendioxythiopen) 2.1.5 Übergangsmetall-Polythiophen-Hybridmaterialien 2.1.5.1 Metallhaltige Polythiophene des Typ I 2.1.5.2 Metallhaltige Polythiophene Typ II 2.1.5.3 Metallhaltige Polythiophene des Typs III 3.Ergebnisse und Diskussion 3.1 Metallocenyfunktionalisierte Thiophene 3.1.1 Synthese und Charakterisierung 3-metallocenylsubstituierter Thiophene 3.1.2 Polymerisation von 3-Metallocenylthiophenen 3.1.3 Synthese und Chrakterisierung von 3-(4-(ferrocenyl)phenyl)thiophen (15) 3.1.4 Optimierung der oxidativen Polymerisation von 3-Ferrocenylthiophen (5) 3.2 Copolymerisationen von 3-Ferrocenylthiophen (5) 3.2.1 Copolymerisation von 5 mit 3-Hexylthiophen (17) 3.2.2 Copolymerisation von 5 mit 3,4-Ethylendioxythiophen (19) 3.2.3 Leitfähigkeitsuntersuchungen von Poly(3-metallocenylthiophenen) 3.3 Synthese und Charakterisierung von in 2- und / oder 5- Position substituierten 3-Ferrocenylthiophenen 3.3.1 Bromierung von 3-Ferrocenylthiophen (5) 3.3.2 Formylierung von 3-Ferrocenylthiophen (5) 3.3.2.1 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen-2-carbaldehyd (29) 3.3.2.2 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen-5-carbaldehyd (30) 3.3.2.3 Synthese von 2-Dimethoxymethyl-3-ferrocenylthiophen (31) 3.3.2.4 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen-2,5-dicarbaldehyd (34) 3.3.2.5 Synthese von 5-Methyl-3-ferrocenylthiophen (35) 3.3.2.6 Synthese von 5-Methyl-3-ferrocenylthiophen-2-carbaldehyd (40) 3.3.2.7 Charakterisierung der aldehydfunktionalisierten 3-Ferrocenylthiophene 3.3.3 Hydroxymethylierung von 3-Ferrocenylthiophen (5) 3.3.3.1 Synthese von hydroxymethylierten 3-Ferrocenylthiophenen 42-44 3.3.4 Synthese von metallocenylhaltigen oligomeren Modellsystemen 3.3.4.1 Synthese von Trimeren unter Verwendung verschiedener Dibromthiophene 3.3.4.2 Synthese von 1,4-bis(2-(3-ferrocenylthiophen-2-yl)vinyl)benzen (55) 3.3.5 Charakterisierung der oligomeren Modellsysteme 50, 51 und 55 3.4 Einführung löslichkeitsvermittelnder Gruppen in 3-Ferrocenylthiophen (5) 3.4.1 Synthese von 3-(1’-Butylferrocenyl)thiophen (60) 3.4.2 Synthese von 2-Brom-4-(1’-butylferrocenyl)thiophen (62) 3.4.3 Charakterisierung der Butylferrocenylthiophene 60 und 62 3.5 Polymerisation und Copolymerisation der synthetisierten Monomere 3.5.1 Polymerisation von 2-Brom-4-ferrocenylthiophen (22) zu 64 3.5.2 Polymerisation von 3-Ferrocenyl-5-methylthiophen-2-carbaldehyd (40) zu 67. 3.5.3 Polymerisation von 3-Ferrocenylthiophen-2,5-dicarbaldehyd (34) zu 70 3.5.4 Polymerisation von 3-Ferrocenyl-5-hydroxymethylthiophen (43) zu 75 3.5.5 Polymerisation von 2-Brom-4-(1’-butylferrocenyl)thiophen (62) zu 77 3.5.6 Copolymerisation von 3-Ferrocenylthiophen-2,5-dicarbaldehyd (34) mit 52 zu 78 3.5.7 Copolymerisation von 3-Ferrocenylthiophen (5) und 2,5-Dibrom-3,4-ethylendioxythiophen (48) zu 81 3.5.8 Copolymerisation von 3-(1’-Butylferrocenyl)thiophen (60) und 2,5-Dibrom-3,4- ethylendioxythiophen (48) zu 85 3.5.9 Dotierung und Leitfähigkeitsuntersuchungen der synthetisierten Polymere 10, 64, 67, 75, 77, 78, 81 und 85 3.6 Cyclovoltammetrische Untersuchungen 3.6.1 Cyclovoltammetrische Untersuchungen ausgewählter Verbindungen 3.7 UV-Vis-spektroskopische Eigenschaften ausgewählter Verbindungen 3.8 Einbettung von Carbonanotubes (CNTs) in Polythiophen-Filme 3.8.1 Herstellung der Polymer-CNT-Hybridmaterialien und verwendete Geräte 3.8.2 Charakterisierung der Polymer-CNT-Hybridmaterialien 3.8.2.1 Optische Charakterisierung 3.8.2.2 Leitfähigkeitsmessungen 4.Experimenteller Teil 4.1 Arbeitstechniken und verwendete Geräte 4.1.1 Arbeitstechniken 4.1.2 NMR-Spektroskopie 4.1.3 Elementaranalyse 4.1.4 Schmelzpunktbestimmung 4.1.5 IR-Spektroskopie 4.1.6 UV-Vis-Spektroskopie 4.1.7 ESI-TOF-Massenspektrometrie 4.1.8 Cyclovoltammetrie 4.1.9 Einkristallröntgenstrukturanalyse 4.2 Verwendete Ausgangsverbindungen 4.3 Synthesevorschriften 4.3.1 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen (5) 4.3.2 Synthese von 3-Ruthenocenylthiophen (9) 4.3.3 Synthese von Poly(3-ferrocenylthiophen) (10) 4.3.4 Synthese von Poly(3-ruthenocenylthiophen) (11) 4.3.5 Synthese von (1-Ferrocenyl-4-thienylbenzen) (15) 4.3.6 Synthese von Oligo(1-Ferrocenyl-4-thienylbenzen) (16) 4.3.7 Synthese des Copolymers aus EDOT und 3-Ferrocenylthiophen (20) 4.3.8 Synthese von 2-Brom-4-ferrocenylthiopen (22) 4.3.9 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen-2-carbaldehyd (29) 4.3.10 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen-5-carbaldehyd (30) 4.3.11 Synthese der Dimethoxymethyl-3-ferrocenylthiophene 31 und 32 4.3.12 Synthese von 3-Ferrocenylthiophen-2,5-dicarbaldehyd (34) 4.3.13 Synthese von 3-Ferrocenyl-5-methylthiophen (35) 4.3.14 Synthese von 3-Ferrocenyl-5-methylthiophen-2-carbaldehyd) (40) 4.3.15 Allgemeine Synthesevorschrift für Hydroxymethyl-funktionalisierte 3-ferrocenylthiophene (42, 43 und 44) 4.3.16 Allgemeine Synthesevorschrift für die Herstellung der Terthiophene 49, 50 und 51 4.3.17 Synthese von 1,4-Bis((E)-2-(3-ferrocenylthiophen-2-yl)vinyl)-benzen) (55) 4.3.18 Synthese von 3-(1’-Butylferrocenyl)thiophen (60) 4.3.19 Synthese von 2-Brom-4-(1’-Butylferrocenyl)thiophen (62) 4.3.20 Polymerisationen von 2-Brom-4-ferrocenylthiophen (64) 4.3.21 Polymerisationen von 3-Ferrocenyl-5-methylthiophen-2-carbaldehyd (67) 4.3.22 Polymerisationen von 3-ferrocenyl-2,5-dicarbaldehyd (70) 4.3.23 Polymerisationen von 5-Hydroxymethyl-3-ferrocenylthiophen (75) 4.3.24 Polymerisationen von 2-Brom-4-(1’-Butylferrocenyl)thiophen (77) 4.3.25 Copolymerisationen von 3-ferrocenyl-2,5-dicarbaldehyd (34) mit 52 zu 78 4.3.26 Copolymerisationen von 3-(Ferrocenyl)thiophen mit EDOT (81) 4.3.27 Copolymerisationen von 3-(1’-Butylferrocenyl)thiophen mit EDOT zu 85 4.4 Meßdaten zu den Röntgenstrukturanalysen 5.Zusammenfassung und Ausblick 6 Dank Literaturverzeichnis Selbstständigkeitserklärung Lebenslauf Liste der Publikationen, Poster und Vorträge

La synthèse de composés organiques par des voies respectueuses de l'environnement et d'un coût modéré est aujourd'hui un défi majeur. Le recours à des complexes organométalliques qui permettent l'approche et la réaction de différents substrats est une solution attractive. Cette étude s'intéresse aux complexes formés à partir de métaux de groupe 10, stabilisés par des ligands de type diphosphine, et plus particulièrement à la formation d'espèces réduites très réactives. L'activation du phosphore blanc est ainsi présentée, puis cette démarche est étendue à la synthèse de nanoparticules de phosphures métalliques, obtenues à partir de nanoparticules métalliques. Enfin, un complexe bien défini de nickel au degré d'oxydation (0) permet d'activer le dioxyde de carbone, des liaisons C H, ou encore de catalyser des réactions de couplages croisés de type Negishi, résultats tout à fait remarquables.

<p dir="ltr">Vinylidenes are highly reactive intermediates that undergo a variety of chemical reactions. Our group has pioneered the in-situ generation of vinylidenes from bench stable 1,1-dichloroalkenes using transition metal catalysts and an exogenous reductant.</p><p dir="ltr">Herein, we demonstrate the intramolecular insertion of vinylidenes into Si–H bonds for the synthesis of unsaturated silacycles of different ring sizes. It is well known that the replacement of carbon for silicon are of significant interest to medicinal chemists as a strategy for improving the potency or pharmacokinetic properties of biologically active compounds. This method provides convenient access to trisubstituted vinyl silanes which are synthesized intermolecularly, including those that can be used as nucleophilic partners in Hiyama cross-coupling reactions. Finally, deuterium isotope labelling experiments reveal interesting mechanistic features of the reaction.</p><p dir="ltr">The second chapter of the thesis further highlights the reactivity of vinylidenes through utilizing a cobalt catalyst. Vinylidene complexes can be added into an alkyne intramolecularly followed by a cobalt to zinc transmetalation step. The resulting organozinc intermediate can be trapped with various electrophiles. Further, by altering the reaction condition, the cobaltacycle intermediate can be accessed using π systems to form different cycloadducts.</p>

No description available.

La régulation de l'apoptose fait partie des nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. L'apoptose est l'autodestruction programmée des cellules qui, suite à un besoin physiologique, permet de réguler le développement des cellules. Dans de nombreux cancers, ce mécanisme est inhibé par une surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 comme Bcl-xL et Mcl-1. Ce phénomène entraîne le développement des cellules tumorales et des résistances aux chimiothérapies. Dans cette optique, notre équipe à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles a développé un criblage de plantes tropicales sur ces cibles. Des écorces d'une annonacée de Malaisie, Meiogyne Cylindrocarpa, a été isolé un sesquiterpène dimère, la meiogynine A, présentant une bonne affinité vis-à-vis de Bcl-xL (Ki = 10.7 M). Sa synthèse totale a été réalisée au laboratoire afin de déterminer sa configuration absolue et d'étudier les premières relations structure activité. Un de ses diastéréoisomères a également présenté une bonne affinité vis-à-vis de la protéine Bcl-xL.Afin d'étudier et d'approfondir les premières relations structure activité, la modulation de la meiogynine A a été réalisée. La synthèse des diénophiles acides a été optimisée afin de conduire majoritairement aux diénophiles précurseurs des composés actifs. Différents triènes ont également été synthétisés au laboratoire en vue de modifier la partie Sud de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi pu être obtenus et ont été évalués biologiquement sur des tests in vitro et ex vivo. Des études de modélisation moléculaire et de RMN structurale ont également été réalisées.

Les maladies tropicales négligées, causées par des trypanosomes telles que la leishmaniose, la trypanosomiase africaine (maladie du sommeil) et la trypanosomiase américaine (la maladie de Chagas), imposent une morbidité et un taux de mortalité graves ayant un grand impact sur les populations les plus pauvres. Les traitements contemporains de ces maladies sont limités en raison des effets secondaires toxiques et de l’émergence des souches résistantes. Dans le but de répondre au besoin croissant de traitement, l’exploration de nouveaux agents antiprotozoaires est donc plus que nécessaire. La recherche décrite dans cette thèse vise à développer une nouvelle thérapie pour traiter ces infections parasitaires en ciblant de multiples fonctions vitales pour la survie du parasite. Une série de peptides, petites molécules et combinaison de peptides et petites molécules conjugués ont été préparés et étudiés. Par exemple, les lipopeptides almiramides N-méthylés présentent une activité antiparasitaire avec un indice thérapeutique élevé en ciblant le glycosome, un organite typique des trypanosomes. Une étude de la relation structure-activité a été réalisée pour examiner l’influence de la N-méthylation et de la conformation sur l’activité contre diverses souches de Leishmania et sur la cytotoxicité. La synthèse et l’analyse biologique de vingt-cinq analogues ont démontré que les dérivés portant un acide aminé Na-méthylé aux deux extrémités présentaient une activité supérieure à celle des peptides perméthylés et une puissance relativement élevée contre les souches résistantes. Le remplacement des résidus d’acides aminés dans le peptide par un α-amino γ-lactam (Agl) et N-aminoimidazalone (Nai) réduit l’activité antiparasitaire; cependant, les amides peptidiques possédant des résidus d’Agl à la deuxième position conservaient une puissance significative dans les séries non méthylées et perméthylées. L’étude systématique des effets de la N-méthylation et de la géométrie de tour sur l’activité antiparasitaire a montré la pertinence d’un conformère étendu sur les résidus centraux et la mobilité conformationnelle par isomérisation des amides tertiaires et la géométrie des tours aux extrémités des peptides actifs. L’alcaloïde naturel anisomycine a été étudié en raison de son importance en tant qu’inhibiteur de la synthèse des protéines avec une vaste activité antiparasitaire. L’évaluation des relations structure-activité antiprotozoaires de l’anisomycine a été réalisée en modifiant les groupements fonctionnels du cycle de pyrrolidine ainsi que sa partie aromatique. L’examination de la cytotoxicité et l’activité antiprotozoaire contre diverses souches de Leishmania en comparant avec le produit naturel ont révélé une stratégie de préparation d’analogues à forte puissance et à faible toxicité pour l’hôte. L’étude préliminaire de l’activité antiprotozoaire et de la sélectivité a favorisé ii l’exploration de conjugués phénoliques de l’anisomycine. Une série d’analogues de l’anisomycine ont été synthétisés en conjuguant l’anisomycine sur des peptides almiramides et des résidus d’acides aminés qui peuvent respectivement cibler les fonctions glycosome et transporteur du parasite. La cytotoxicité et l’activité antiprotozoaire contre diverses souches de Leishmania, Trypanosoma brucei et Trypanosoma cruzi ont démontré que la conjugaison de divers acides aminés et résidues insaturées donnait des agents antiparasitaires prometteurs qui ciblaient sélectivement les différents parasites avec une cytotoxité minimale en comparaison avec celle du produit naturel. L’activité antiprotozoaire de l’anisomycine et de ses dérivés a incité à poursuivre l’exploration des relations structure-activité pour le développement d’un traitement antiparasitaire. Compte tenu de l’utilité de l’anisomycine dans cette étude, une synthèse formelle du produit naturel a été développée. En utilisant la (2S,4R)-4-hydroxyproline comme précurseur chiral peu coûteux, une voie de synthèse a été développée impliquant le couplage Negishi. L’introduction dans les analogues de la décacéoxy-anisomycine a également été réalisée par un protocole similaire. Les études de relation structure-activité des peptides almiramides et des analogues de l’anisomycine décrites dans cette thèse ont ouvert une voie prometteuse pour le développement de nouveaux agents antiparasitaires à haute puissance et à faible toxicité pour l’hôte. En ciblant plusieurs points d’intervention, les nouveaux agents offrent la promesse de ralentir les modes de résistance. En outre, la synthèse d’analogues désacétoxy-anisomycine a ouvert la porte à des intermédiaires clés pour une exploration plus approfondie des dérivés de l’anisomycine et pour améliorer la synthèse de prototypes thérapeutiques afin de relever des défis importants dans l’atténuation des maladies tropicales négligées. / Neglected Tropical Diseases (NTDs) which are caused by trypasonomatid infections, such as leishmaniasis, human African trypanosomiasis (HAT) and Chagas disease are known to inflict serious morbidity and mortality with greatest impact on the poorest populations. Contemporary anti-trypanosomatid therapy is limited due to toxic side effects and the rise of resistant stains. A growing need has emerged for novel anti-protozoal agents. The research described in this thesis seeks to develop novel therapy to treat trypasonomatid infection by targeting multiple vital functions for parasite survival. A series of peptide, small molecule, and peptide-small molecule conjugates have been prepared and studied. For example, the almiramide N-methylated lipo-peptides exhibit anti-parasitic activity with high therapeutic index by targeting the glycosome, an organelle without a mammalian counterpart. A structure-activity relationship study has been performed to examine the influences of N-methylation and conformation on activity against various strains of leishmaniasis protozoan and on cytotoxicity. The synthesis and biological analysis of twenty-five analogs demonstrated that derivatives with a single methyl group on specific residue amide nitrogen exhibited greater activity than the permethylated peptides and relatively high potency against resistant strains. Replacement of amino amide residues in the peptide by turn inducing α-amino γ-lactam (Agl) and N-aminoimidazalone (Nai) counterparts reduced typically anti-parasitic activity; however, peptide amides possessing Agl residues at the second residue retained significant potency in the unmethylated and permethylated series. Systematic study of the effects of methylation and turn geometry on anti-parasitic activity indicated the relevance of an extended conformer about the central residues and conformational mobility by tertiary amide isomerization and turn geometry at the extremities of the active peptides. The natural alkaloid anisomycin was studied because of significance as a protein synthesis inhibitor with broad anti-parasitic activity. Assessment of the structure - anti-protozoan activity relationships of anisomycin was performed by modifying pyrrolidine and aromatic functional groups. Examination of cytotoxicity and antiprotozoal activity against various strains of Leishmania and comparison with the natural product revealed a strategy for preparing analogs with high potency and low host toxicity. The preliminary study of antiprotozoal activity and selectivity promoted the exploration phenolic conjugates of anisomycin. A serie of anisomycin analogs were synthesized by conjugating anisomycin onto almiramide peptides and amino acids residues which iv may respectively target the glycosome and transporter functions of the parasite. The cytotoxicity and antiprotozoal activity against various strains of Leishmania, Trypanosoma brucei and Trypanosoma cruzi demonstrated that conjugation of various amino acid and unsaturated moieties yielded promising agents that selectively targeted the different parasites with minimal cytotoxity compared to that of the natural product. The antiprotozoal activity of anisomycin and derivatives has led to a better understanding of structure-activity relationships for the development of anti-parasitic therapy. Considering the utility of anisomycin in this study, a formal synthesis of the natural product was developed. Employing (2S,4R)-4-hydroxyproline as an inexpensive chiral building block, a route was conceived featuring the Negishi coupling. Entry into deacteoxy-anisomycin analogs was also achieved by a similar protocol. The structure-activity relationship studies of almiramide peptides and anisomycin analogs described in this thesis have opened a promissing gateway for developing new anti-parasitic agents with high potency and low host toxicity. By targeting multiple points of intervention, the new agents offer promise to minimize modes of resistance. Moreover, the synthesis of deacetoxyanisomycin analogs has paved the way to key intermediates for further exploration of anisomycin derivatives and for improving the synthesis of therapeutic prototypes to tackle important challenges in mitigating Neglected Tropical Diseases.

La fonctionnalisation directe des liaisons C-H représente une avancée considérable dans la recherche, car elle constitue une alternative économe en atomes et en étapes aux méthodes de synthèse traditionnelles. L'utilisation des métaux de transition permet de pallier les difficultés liées notamment à une faible réactivité des liaisons C-H et à l'abondance naturelle de celles-ci dans les molécules organiques. L'arylation palladocatalysée en position β d'un ester, développée dans notre groupe au cours des dernières années, s'appuie sur la faiblesse de la liaison C-H en α du carbonyle pour générer un énolate de palladium. Celui-ci encourt ensuite une migration, qui conduit au produit désiré avec une sélectivité dépendant du ligand et de l'aryle utilisés. Les travaux décrits dans ce manuscrit proposent une extension de cette méthodologie aux esters aminés, qui permet d'accéder à un large spectre d'analogues de la phénylalanine, sous-structures de nombreuses molécules bioactives, en seulement deux étapes à partir d'une simple alanine benzylée. Dans la continuité de ce travail, les développements de cette réaction nous ont conduit à l'utilisation d'α-bromo carbonyles comme précurseur des énolates de palladium. Ceux-ci conduisent à la formation d'espèces α,β-insaturées et à des réactions d'addition (1,4). Par la suite, afin de mieux comprendre les différentes limitations de cette réaction de β-arylation et l'important effet de ligand, nous avons réalisé une étude mécanistique se concentrant sur l'isolement d'espèces du cycle catalytique. Enfin, dans le prolongement de la β-arylation de carbonyles, des couplages migratoires ont été explorés via une arylation de type Negishi entre des alkylzinciques, générés par insertion de zinc dans des alkyles bromés, et des aryles bromés. Cette réaction conduit à une très bonne sélectivité en faveur du produit linéaire, est applicable à de nombreux aryles mais reste à ce jour limitée au niveau de la fonctionnalisation des alkylzinciques / The direct functionalization of C-H bonds is one of the most attractive research subjects today because it constitutes an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods. In spite of the significant challenges due to the low reactivity of C-H bonds and their abundance in organic molecules, homogeneous transition metal catalysis has emerged as a powerful tool for their selective transformation. The palladium-catalyzed β-arylation of esters, recently developed in our group, takes advantage of the weakness of the C-H bond α to this group to generate a palladium enolate. The latter can be engaged into a migrative pathway, giving rise to the desired product with a selectivity depending on the aryl bromide and the ligand. The work detailed within this manuscript describes an extension of this methodology to amino esters, which gives rise in only two steps from simple benzylated alanine to a broad range of phenylalanine analogues and useful intermediates to bioactive natural molecules. Following this work, developments of this reaction have led us to consider α-bromo carbonyls as precursors of palladium enolates, leading to the formation of α,β-unsaturated species than can undergo (1,4)-addition reactions. Then, in order to better understand the limitations of our reaction, we have investigated the role of the phosphine ligand by isolating Pd complexes which model key intermediates of the catalytic cycle. Finally, running away from carbonyl compounds, migrative couplings have been explored through a Negishi-type arylation between aryl bromides and alkylzinc species, generated by zinc insertion into alkyl bromides. This reaction gives a very good selectivity in favor of the linear product and can be applied to numerous aryls, but is unfortunately limited so far to a small number of alkylzinc compounds

La régulation de l’apoptose fait partie des nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. L’apoptose est l’autodestruction programmée des cellules qui, suite à un besoin physiologique, permet de réguler le développement des cellules. Dans de nombreux cancers, ce mécanisme est inhibé par une surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 comme Bcl-xL et Mcl-1. Ce phénomène entraîne le développement des cellules tumorales et des résistances aux chimiothérapies. Dans cette optique, notre équipe à l’Institut de Chimie des Substances Naturelles a développé un criblage de plantes tropicales sur ces cibles. Des écorces d’une annonacée de Malaisie, Meiogyne Cylindrocarpa, a été isolé un sesquiterpène dimère, la meiogynine A, présentant une bonne affinité vis-à-vis de Bcl-xL (Ki = 10.7 M). Sa synthèse totale a été réalisée au laboratoire afin de déterminer sa configuration absolue et d’étudier les premières relations structure activité. Un de ses diastéréoisomères a également présenté une bonne affinité vis-à-vis de la protéine Bcl-xL.Afin d’étudier et d’approfondir les premières relations structure activité, la modulation de la meiogynine A a été réalisée. La synthèse des diénophiles acides a été optimisée afin de conduire majoritairement aux diénophiles précurseurs des composés actifs. Différents triènes ont également été synthétisés au laboratoire en vue de modifier la partie Sud de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi pu être obtenus et ont été évalués biologiquement sur des tests in vitro et ex vivo. Des études de modélisation moléculaire et de RMN structurale ont également été réalisées. / The control of the apoptosis is one of the new modern key to fight against the cancer. The apoptosis is the self destruction of cells, part of the homeostasis, which regulates the cell developement. In several cancers, the over-expression of anti-apoptotic proteins, as Bcl-xL and Mcl-1 parts of the Bcl-2 proteins family, inhibate this naturel process. This phenomenum induce the tumoral cells developement and the chemotherapy’s resistance. In order to find new compounds which can regulate the apoptosis, our group in the Institut de Chimie des Substances Naturelles has screened different tropical plants on these targets. A Malaysian plant, Meiogynine Cylindrocarpa, was selected and the phyotchemist work on this plant gave us a new sesquiterpen , the meiogynin A (Ki = 10.7 M on Bcl-xL). Its total synthesis was realised in our laboratory in order to determine its absolute configuration and find the first structure activity relation. One of the synthetised diastereoisomers has presented a better affinity toward the protein. In order to precise these first structure activity relations, the modulation of the meiogynin A was initiated. The synthesis of the acid dienophiles was optimised, the main compounds are the precursors of the active decalins. New triene was also obtained in order to modulate the South Part of the meiogynin A. Thanks to a Diels-Alder reaction, these precursors were combined in order to form new analogues of the meiogynin A. All these compounds were biologically tested (in vitro et ex vivo). Experiments of molecular docking and 2D NMR were also realised.

This thesis describes synthetic studies directed towards the total synthesis of the nakafuran and florlide marine natural products. Chapter One provides an overview of the importance of natural products to current medicinal chemistry and describes how the "supply issue" associated with these biologically derived compounds can be resolved through the process of total synthesis. Two families of marine natural products, the nakafurans and the florlides, are introduced as synthetic targets and strategies utilising a type II intramolecular Diels-Alder (IMDA) reaction to achieve their total synthesis are delineated. The efficient preparation of regio- and stereodefined vinyl coupling fragments via hydrostannylation and hydrohalogenation methodology is described in Chapter Two. The palladium-catalysed cross-coupling of these fragments, via Stille or Negishi coupling methodology, yielded dienes which were successfully advanced to IMDA triene precursors. Chapter Three describes investigation of the type II IMDA reaction to give bicyclo[4.3.1]decene carbocyclic skeletons. A facile acid-catalysed 6,7-alkene to 7,8-alkene olefinic isomerisation, via a proposed oxonium intermediate, and the inability to appropriately functionalise the desired adducts impeded progress along the synthetic route. Molecular modelling was conducted to investigate the causes of this unexpected reactivity. Investigations in Chapter Four describe the successful synthesis and cyclisation of homomethyl triene analogues prepared via application of enyne metathesis chemistry. The use of an exo-cyclopropylcarbinyl fragmentation was found to be unsuccessful as a means of installing the desired 6-methyl-bicyclo[4.3.1]decan-2-one core with a competing endo-ring expansion giving rise to a bicyclo[4.4.1]undecane ring system. Chapter 5 summarises the above results and gives a brief discussion of the future potential of this research to provide for a total synthesis of the nakafuran and florlide natural products.

The molecular structure of the title compound, [Fe(C 5 H 5 )(C 15 H 12 N)], consists of a ferrocene moiety with an N-phenylpyrrole heterocycle bound to one cyclopentadienyl ring. The 1,3-disubstitution of the pyrrole results in an L- shaped arrangement of the molecule with plane intersections of 2.78 (17)° between the pyrrole and the N-bonded phenyl ring and of 8.17 (18)° between the pyrrole and the cyclopentadienyl ring. In the crystal, no remarkable intermolecular interactions are observed.