Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000424761-Texto+Completo-0.pdf: 969784 bytes, checksum: 096741a9b7c46edcefe360a98fe1cf59 (MD5) Previous issue date: 2010 / Justificative: The current therapeutic decision in breast cancer is the evaluation product of several variables. Such fact corroborates the heterogeneity of the disease as well as the greater tendency of the treatment individualization. The neoadjuvant chemotherapy is a very efficient treatment modality for a great number of situations, including the locally advanced inflammatory tumors. The neoadjuvant chemotherapy, besides yielding the complete tumor resection in many cases in which very extensive procedures would be necessary, also allows the observation of the tumor sensitivity to the chemotherapeutic treatment. Thus, this therapeutic modality can be understood as an important response model and be used as a disease free interval marker and of global survival. The discovery of new biological markers which allow the response prediction to certain drugs, in the same way the expression of hormonal receptors or Her-2 nowadays, is detrimental to the treatment individualization of breast cancer. The neoadjuvant context is the most adequate to test these biomarkers, given the rapid response of this therapeutic modality. Among the innumerous candidates to response predictors, are proteins responsible for cell survival, for apoptosis and transcription factors that activate the cell cycle. In the present work we evaluate the expression of Survinine, Cyclin D1, Bcl-2, PDEF and ETS1 in patients with breast cancer submitted to neoadjuvancy with a standard chemotherapic scheme. Methods: Patients with Clinic Stages II and III received pre-operatory chemotherapy with AC-T protocol (doxorrubicina 60mg/m2D1 and Cyclophosphamide 600 mg/m2 D1 for 4 cycles of 21 days, followed by Docetaxel 75 mg/m2 D1 again, for 4 cycles of 21 days). The breast surgery was performed approximately 30 days later. Survinine, Cyclin D1, Bcl-2, PDEF and ETS1 expression levels were evaluated by the immunohistochemistry technique through direct visualization in tumor samples obtained in the diagnosis biopsy. The Fisher Exact Test, Cox Regration and Mann Witney Test were used to associate the levels of each molecular marker with full pathologic response. Results: 45 patients were studied. Two patients (4. 44%) presented irresectable disease. The average age was 47. 24 (25 – 70). The staging, according to TNM, presented the following distribution: : IIA n=13 (29%), IIB n=10 (22%), IIIA n=13 (29%), IIIB n=4 (9%) and IIIC n=4 (9%). Three patients (7. 14%) received a full pathologic response. The Survinine Expression average was 3. 99 (0 to 11). The average of the remaining markers was 7. 67 (0 to 15) for ETS1, 8. 72 (2. 33 to 15) to Bcl2, 2. 24 (0 to 15) for PDEF and 2. 35 (0 to 9) for Cyclin D1. The average level of Survinine was significantly higher (P = 0,01) in the patients with complete response (9. 33) than in those without complete response (3. 42). The remaining markers were of no significance. Conclusions: Survinine is a potential response marker of neoadjuvant therapeutics in breast cancer and consequently of global survival and disease free interval. / Introdução: A decisão terapêutica em câncer de mama atualmente é o produto da avaliação de diversas variáveis, o que corrobora a heterogeneidade da doença e a tendência cada vez maior da individualização do tratamento. A quimioterapia neoadjuvante é uma modalidade de tratamento bastante eficiente em diferentes situações, incluindo os tumores inflamatórios e localmente avançados. A quimioterapia neoadjuvante, além de permitir a ressecção completa do tumor em muitas situações em que seriam necessários procedimentos muito extensos, também possibilita observar a sensibilidade tumoral ao tratamento quimioterápico. Desta forma, esta modalidade terapêutica também pode ser compreendida como um importante modelo de resposta podendo ser utilizada como marcador de intervalo livre de doença e sobrevida global. A descoberta de novos marcadores biológicos que permitam a predição de resposta a certas drogas, da mesma forma que a expressão de receptores hormonais ou de Her-2 o fazem atualmente, é detrimental para a melhora da individualização do tratamento do câncer de mama. O contexto da neoadjuvância é o mais adequado para se testar estes biomarcadores, dada a rapidez de resposta que esta modalidade terapêutica confere. Entre os inúmeros candidatos a preditores de resposta, encontram-se proteínas responsáveis pela sobrevivência celular, pela apoptose e fatores de transcrição que ativam o ciclo celular. No presente trabalho avaliamos a expressão de Survivina, Ciclina D1, Bcl-2, PDEF e ETS1 em pacientes com câncer de mama submetidas a neoadjuvância com um esquema quimioterápico padrão.Métodos: Pacientes com câncer de mama Estágios Clínicos II e III receberam quimioterapia pré-operatória com protocolo AC-T (doxorrubicina 60mg/m2 D1 e Ciclofosfamida 600 mg/m2 D1 por 4 ciclos de 21 dias, seguidos de Docetaxel 75 mg/m2 D1 por 4 ciclos de 21 dias). A cirurgia da mama foi realizada, aproximadamente, 30 dias após. Níveis de expressão de Survivina, Ciclina D1, Bcl-2, PDEF e ETS1 foram avaliados pela técnica de imunoistoquímica por visualização direta em amostras de tumor obtidas na biópsia do diagnóstico. Foram associados 8 os níveis de cada marcador molecular com a resposta patológica completa, para tal utilizamos: Teste Exato de Fisher, Regressão de Cox e Teste de Mann Witney. Resultados: Foram estudadas 45 pacientes. Duas pacientes (4,44%) apresentaram doença irressecável. A idade média foi de 47,24 (25 à 70). O estagiamento conforme TNM apresentou a seguinte distribuição: IIA n=13 (29%), IIB n=10 (22%), IIIA n=13 (29%), IIIB n=4 (9%) e IIIC n=4 (9%). Três pacientes (7,14%) obtiveram resposta patológica completa. A média da expressão de Survivina foi de 3,99 (0 à 11). A média da expressão dos demais marcadores foi de 7,67 (0 à 15) para ETS1, de 8,72 (2,33 à 15) para Bcl2, de 2,24 (0 à 15) para PDEF e de 2,35 (0 à 9) para Ciclina D1. O nível médio de Survivina foi significativamente maior (P=0,01) naquelas pacientes com resposta completa (9,33) do que naquelas sem resposta completa (3,42). Os demais marcadores não tiveram significância. Conclusões: A Survivina é potencial marcador de resposta à terapêutica neoadjuvante em câncer de mama e consequentemente de sobrevida global e intervalo livre de doença.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:34:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 424761.pdf: 969784 bytes, checksum: 096741a9b7c46edcefe360a98fe1cf59 (MD5) Previous issue date: 2010-03-29 / Introdu??o: A decis?o terap?utica em c?ncer de mama atualmente ? o produto da avalia??o de diversas vari?veis, o que corrobora a heterogeneidade da doen?a e a tend?ncia cada vez maior da individualiza??o do tratamento. A quimioterapia neoadjuvante ? uma modalidade de tratamento bastante eficiente em diferentes situa??es, incluindo os tumores inflamat?rios e localmente avan?ados. A quimioterapia neoadjuvante, al?m de permitir a ressec??o completa do tumor em muitas situa??es em que seriam necess?rios procedimentos muito extensos, tamb?m possibilita observar a sensibilidade tumoral ao tratamento quimioter?pico. Desta forma, esta modalidade terap?utica tamb?m pode ser compreendida como um importante modelo de resposta podendo ser utilizada como marcador de intervalo livre de doen?a e sobrevida global. A descoberta de novos marcadores biol?gicos que permitam a predi??o de resposta a certas drogas, da mesma forma que a express?o de receptores hormonais ou de Her-2 o fazem atualmente, ? detrimental para a melhora da individualiza??o do tratamento do c?ncer de mama. O contexto da neoadjuv?ncia ? o mais adequado para se testar estes biomarcadores, dada a rapidez de resposta que esta modalidade terap?utica confere. Entre os in?meros candidatos a preditores de resposta, encontram-se prote?nas respons?veis pela sobreviv?ncia celular, pela apoptose e fatores de transcri??o que ativam o ciclo celular. No presente trabalho avaliamos a express?o de Survivina, Ciclina D1, Bcl-2, PDEF e ETS1 em pacientes com c?ncer de mama submetidas a neoadjuv?ncia com um esquema quimioter?pico padr?o. M?todos: Pacientes com c?ncer de mama Est?gios Cl?nicos II e III receberam quimioterapia pr?-operat?ria com protocolo AC-T (doxorrubicina 60mg/m2 D1 e Ciclofosfamida 600 mg/m2 D1 por 4 ciclos de 21 dias, seguidos de Docetaxel 75 mg/m2 D1 por 4 ciclos de 21 dias). A cirurgia da mama foi realizada, aproximadamente, 30 dias ap?s. N?veis de express?o de Survivina, Ciclina D1, Bcl-2, PDEF e ETS1 foram avaliados pela t?cnica de imunoistoqu?mica por visualiza??o direta em amostras de tumor obtidas na bi?psia do diagn?stico. Foram associados 8 os n?veis de cada marcador molecular com a resposta patol?gica completa, para tal utilizamos: Teste Exato de Fisher, Regress?o de Cox e Teste de Mann Witney. Resultados: Foram estudadas 45 pacientes. Duas pacientes (4,44%) apresentaram doen?a irressec?vel. A idade m?dia foi de 47,24 (25 ? 70). O estagiamento conforme TNM apresentou a seguinte distribui??o: IIA n=13 (29%), IIB n=10 (22%), IIIA n=13 (29%), IIIB n=4 (9%) e IIIC n=4 (9%). Tr?s pacientes (7,14%) obtiveram resposta patol?gica completa. A m?dia da express?o de Survivina foi de 3,99 (0 ? 11). A m?dia da express?o dos demais marcadores foi de 7,67 (0 ? 15) para ETS1, de 8,72 (2,33 ? 15) para Bcl2, de 2,24 (0 ? 15) para PDEF e de 2,35 (0 ? 9) para Ciclina D1. O n?vel m?dio de Survivina foi significativamente maior (P=0,01) naquelas pacientes com resposta completa (9,33) do que naquelas sem resposta completa (3,42). Os demais marcadores n?o tiveram signific?ncia. Conclus?es: A Survivina ? potencial marcador de resposta ? terap?utica neoadjuvante em c?ncer de mama e consequentemente de sobrevida global e intervalo livre de doen?a.

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010 / A probabilidade de sobrevida do câncer de mama tem aumentando de forma importante em países desenvolvidos, em conseqüência do diagnóstico precoce, eficácia do tratamento e melhor caracterização dos fatores prognósticos. Devido ao grande número de sobreviventes de câncer de mama, a preocupação com a qualidade de vida desse grupo populacional tem se tornado cada vez mais evidente. Entretanto, poucos estudos no Brasil abordaram a qualidade de vida de sobreviventes a esse câncer e seu papel como preditora da mortalidade nesta população. Este estudo tem por objetivo caracterizar os componentes do conceito de qualidade de vida e as relações dessa variável com a mortalidade em um grupo de mulheres sobreviventes, tratadas para câncer de mama no Hospital do Câncer III/INCA, no Rio de Janeiro/RJ, no período 2001-2002 e que tiveram sua qualidade de vida avaliada em 2006. A população deste estudo foi constituída por 544 mulheres que responderam aos questionários de qualidade de vida EORTC QLQ C30 e BR23. As informações sobre a condição vital das pacientes foram obtidas através dos prontuários médicos do Hospital e do Sistema de Informações Sobre Mortalidade do Rio de Janeiro. Efetuou-se a análise descritiva da população de estudo, através da determinação das medidas de tendência central, de dispersão e distribuição de freqüência. Para identificar um conjunto de fatores que resumisse o conceito de qualidade de vida para esse grupo de pacientes, foi utilizada a técnica estatística da análise fatorial e, para análise exploratória da sobrevida de dois anos, foi aplicado o método de Kaplan-Meier.As mulheres apresentaram boa qualidade de vida (escore médio 75,16 dp 20,93; mediano de 75,00) e os escores médios mais elevados foram encontrados para função social e função física. Na analise fatorial, foram identificados três fatores que compuseram o constructo de qualidade de vida desta população: condições sociais, condições psicoemocionais e condições físicas, sendo o primeiro o de maior importância após o tratamento. Observou-se baixa probabilidade de óbito nesta população de sobreviventes. Apesar disso, as variáveis estado conjugal e perspectiva de futuro se mostraram preditoras da mortalidade reforçando a relevância de aspectos relativos ao apoio social para esse grupo de mulheres. / The probability of survival of breast cancer has increased significantly in developed countries, as a result of early diagnosis, effective treatment and better characterization of prognostic factors. Due to the large number of survivors of breast cancer, concern about the quality of life of this population has become increasingly evident. However, few studies in Brazil analyzed the quality of life of survivors of this cancer and its role as a predictor of mortality in this population. This study aims to characterize the components of the concept of quality of life and the relationship of this variable with mortality in a group of female survivors, treated for breast cancer in a cancer reference hospital in Rio de Janeiro / RJ, in the period 2001-2002 and had their quality of life measured in 2006. The study population consisted of 544 women who answered the quality of life questionnaire EORTC QLQ C30 and BR23. Information on the vital condition of these patients was obtained from hospital medical records and the Mortality Information System of Rio de Janeiro. We conducted a descriptive analysis of the study population, by determining measures of central tendency, dispersion and frequencies distributions. To identify a set of factors that summarized the concept of quality of life for this group of patients, we used the statistical technique of factor analysis, and exploratory analysis of survival for two years was carried on based on the Kaplan-Meier method. The women had a good quality of life (mean score 75.16 SD 20.93, median 75.00) and higher average scores were found for social and physical function. Through factor analysis, three factors were identified that comprised the construct of quality of life in this population: social conditions, psycho-emotional conditions and physical conditions, the first being the most important after treatment. There was low probability of death in this population of survivors. Nevertheless, the variables marital status and future prospects were statistically significant predictors of mortality in this group, showing the relevance of social support for women who survived breast cancer.

INTRODUÇÃO: De acordo com a estimativa de 2012 do INCA, eram esperados 52.680 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres. Estes dados mostram a necessidade da identificação de biomarcadores efetivos para rastreamento precoce e seguimento destas mulheres durante seu tratamento. Neste trabalho, para a avaliação de potenciais biomarcadores desta doença, foi idealizado um modelo laboratorial específico que avalie tanto a capacidade de um dado biomarcador rastrear um tumor inicial de mama, bem como testar o seu potencial valor para o seguimento de mulheres já diagnosticadas durante seu tratamento. Este modelo baseia-se na avaliação de células tumorais circulantes e perfilamento gênico tumoral. MÉTODOS: Amostras biológicas (sangue periférico e tumor) de 167 pacientes diagnosticadas com carcinoma mamário estadios I, II e III com indicação de quimioterapia adjuvante para: a) avaliação da presença de células tumorais circulantes através da expressão de CK19 e HER2 na Fração Mononuclear do Sangue Periférico (FMNSP) por RT-PCR quantitativo e b) perfilamento gênico tumoral através da análise da expressão de 21 genes relacionados a importantes processos de carcinogênese mamária em amostras de tecido parafinado por ensaio multiplex de RT-PCR quantitativo utilizando o sistema Plexor®. RESULTADOS: Foi observada uma correlação significativa entre CK19 e HER2 na primeira coleta e queda da concentração de HER2 no SP durante o tratamento; porém, não foi percebida queda significativa do CK19 ao longo do estudo. A expressão de HER2 na segunda coleta de pacientes positivas para HER2 na primeira coleta tendeu a se correlacionar significativamente com um pior Intervalo Livre de Doença (ILD). Através da padronização da pontuação em quartis das análises realizadas em multiplex pelo sistema Plexor, foi percebido que o quartil superior apresentava ILD significativa pior do que a de pacientes nos demais quartis. Também foi observada uma estratificação do estadio clínico II em pior ou melhor prognóstico de acordo com o quartil de pontuação do teste de perfilamento proposto neste estudo; além disso, verificou-se que pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com pontuações inferiores tenderam a responder melhor à quimioterapia. CONCLUSÃO: Pelas características do comportamento evolutivo no presente estudo, HER2 parece ser melhor como possível biomarcador de células tumorais circulantes do que o CK-19. Até o presente momento do seguimento das pacientes incluídas neste estudo, não foi possível criar um modelo com diversas variáveis para prever o prognóstico de pacientes com câncer de mama. Isto ocorreu principalmente pelas características preditivas prognósticas superiores do perfilamento genético do tumor que desloca fatores de prognóstico tais como células circulantes e estadio clínico, expressão hormonal do tumor e idade de um modelo multivariado. Por outro lado, foi padronizada uma tecnologia genômica complexa que poderá viabilizar seu uso para a população se estudos posteriores confirmarem seu valor em outras coortes de pacientes com câncer de mama / BACKGROUND: According to the estimate of 2012 INCA, were expected 52,680 cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 52 cases per 100 000 women. These data show the need for effective identification of biomarkers for early screening and follow-up of these women during their treatment. In this work, for the evaluation of potential biomarkers of this disease, a model laboratory was designed to evaluate both the specific capacity of a given biomarker trace an initial breast tumor, as well as test its potential value for the follow-up of women already diagnosed during their treatment. This model was based on the evaluation of circulating tumor cells and tumor gene profiling. METHODS: Biological samples (peripheral blood and tumor) of 167 patients diagnosed with breast cancer stages I, II and III with an indication for adjuvant chemotherapy: a) to evaluate the presence of circulating tumor cells through the expression of HER2 and CK19 in Peripheral Blood Mononuclear fraction (PBMN) by quantitative RT-PCR and b) tumor profiling gene by analyzing the expression of 21 genes related to important processes of mammary carcinogenesis in paraffinized tissue samples by multiplex assay for quantitative RT-PCR using the Plexor ® System. RESULTS: Was observed a significant correlation between HER2 and CK19 in the first collection and decrease in concentration of HER2 in PB during the treatment, but were not perceived significant decrease of CK19 along the study. The expression of HER2 in the second collection of patients positive for HER2 in the first test tended to correlate with a significantly worse disease-free interval (DFI). Through standardization of the scores in quartiles of the analyzes performed at multiplex Plexor system was seen that the upper quartile ILD had significantly worse than patients in the other quartiles. Also stratification was observed in clinical stage II in better or worse prognosis according to quartiles of test score profiling proposed in this study, in addition, it was found that patients submitted to neoadjuvant treatment with lower scores tended to better respond to chemotherapy. CONCLUSION: HER2 seems to be better as possible biomarker of circulating tumor cells than the CK-19. So far the monitoring of patients included in this study, it was not possible to create a model with multiple variables to predict the prognosis of patients with breast cancer. This occurred primarily due to the characteristics predictive prognostic upper genetic profiling of tumor that displaces prognostic factors such as circulating cells and clinical stage, tumor hormone expression and age in a multivariate model. In the other hand, was standardized complex genomic technology that may enable their use for the population if further studies confirm its value in other cohorts of patients with breast cancer

INTRODUÇÃO: De acordo com a estimativa de 2012 do INCA, eram esperados 52.680 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres. Estes dados mostram a necessidade da identificação de biomarcadores efetivos para rastreamento precoce e seguimento destas mulheres durante seu tratamento. Neste trabalho, para a avaliação de potenciais biomarcadores desta doença, foi idealizado um modelo laboratorial específico que avalie tanto a capacidade de um dado biomarcador rastrear um tumor inicial de mama, bem como testar o seu potencial valor para o seguimento de mulheres já diagnosticadas durante seu tratamento. Este modelo baseia-se na avaliação de células tumorais circulantes e perfilamento gênico tumoral. MÉTODOS: Amostras biológicas (sangue periférico e tumor) de 167 pacientes diagnosticadas com carcinoma mamário estadios I, II e III com indicação de quimioterapia adjuvante para: a) avaliação da presença de células tumorais circulantes através da expressão de CK19 e HER2 na Fração Mononuclear do Sangue Periférico (FMNSP) por RT-PCR quantitativo e b) perfilamento gênico tumoral através da análise da expressão de 21 genes relacionados a importantes processos de carcinogênese mamária em amostras de tecido parafinado por ensaio multiplex de RT-PCR quantitativo utilizando o sistema Plexor®. RESULTADOS: Foi observada uma correlação significativa entre CK19 e HER2 na primeira coleta e queda da concentração de HER2 no SP durante o tratamento; porém, não foi percebida queda significativa do CK19 ao longo do estudo. A expressão de HER2 na segunda coleta de pacientes positivas para HER2 na primeira coleta tendeu a se correlacionar significativamente com um pior Intervalo Livre de Doença (ILD). Através da padronização da pontuação em quartis das análises realizadas em multiplex pelo sistema Plexor, foi percebido que o quartil superior apresentava ILD significativa pior do que a de pacientes nos demais quartis. Também foi observada uma estratificação do estadio clínico II em pior ou melhor prognóstico de acordo com o quartil de pontuação do teste de perfilamento proposto neste estudo; além disso, verificou-se que pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com pontuações inferiores tenderam a responder melhor à quimioterapia. CONCLUSÃO: Pelas características do comportamento evolutivo no presente estudo, HER2 parece ser melhor como possível biomarcador de células tumorais circulantes do que o CK-19. Até o presente momento do seguimento das pacientes incluídas neste estudo, não foi possível criar um modelo com diversas variáveis para prever o prognóstico de pacientes com câncer de mama. Isto ocorreu principalmente pelas características preditivas prognósticas superiores do perfilamento genético do tumor que desloca fatores de prognóstico tais como células circulantes e estadio clínico, expressão hormonal do tumor e idade de um modelo multivariado. Por outro lado, foi padronizada uma tecnologia genômica complexa que poderá viabilizar seu uso para a população se estudos posteriores confirmarem seu valor em outras coortes de pacientes com câncer de mama / BACKGROUND: According to the estimate of 2012 INCA, were expected 52,680 cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 52 cases per 100 000 women. These data show the need for effective identification of biomarkers for early screening and follow-up of these women during their treatment. In this work, for the evaluation of potential biomarkers of this disease, a model laboratory was designed to evaluate both the specific capacity of a given biomarker trace an initial breast tumor, as well as test its potential value for the follow-up of women already diagnosed during their treatment. This model was based on the evaluation of circulating tumor cells and tumor gene profiling. METHODS: Biological samples (peripheral blood and tumor) of 167 patients diagnosed with breast cancer stages I, II and III with an indication for adjuvant chemotherapy: a) to evaluate the presence of circulating tumor cells through the expression of HER2 and CK19 in Peripheral Blood Mononuclear fraction (PBMN) by quantitative RT-PCR and b) tumor profiling gene by analyzing the expression of 21 genes related to important processes of mammary carcinogenesis in paraffinized tissue samples by multiplex assay for quantitative RT-PCR using the Plexor ® System. RESULTS: Was observed a significant correlation between HER2 and CK19 in the first collection and decrease in concentration of HER2 in PB during the treatment, but were not perceived significant decrease of CK19 along the study. The expression of HER2 in the second collection of patients positive for HER2 in the first test tended to correlate with a significantly worse disease-free interval (DFI). Through standardization of the scores in quartiles of the analyzes performed at multiplex Plexor system was seen that the upper quartile ILD had significantly worse than patients in the other quartiles. Also stratification was observed in clinical stage II in better or worse prognosis according to quartiles of test score profiling proposed in this study, in addition, it was found that patients submitted to neoadjuvant treatment with lower scores tended to better respond to chemotherapy. CONCLUSION: HER2 seems to be better as possible biomarker of circulating tumor cells than the CK-19. So far the monitoring of patients included in this study, it was not possible to create a model with multiple variables to predict the prognosis of patients with breast cancer. This occurred primarily due to the characteristics predictive prognostic upper genetic profiling of tumor that displaces prognostic factors such as circulating cells and clinical stage, tumor hormone expression and age in a multivariate model. In the other hand, was standardized complex genomic technology that may enable their use for the population if further studies confirm its value in other cohorts of patients with breast cancer