Contexte : De la conception à l'âge adulte, de nombreux déterminants environnementaux influencent le neurodéveloppement. Des études montrent que durant la fin de la grossesse et les premiers mois de vie, une grande quantité d'acides gras polyinsaturés (AGPI), notamment à longue chaîne (AGPI-LC), se fixe dans le tissu cérébral. Un apport optimal durant ces périodes critiques pourrait soutenir précocement le bon développement du cerveau et de ses fonctions.Objectifs : Étudier les relations entre les expositions pré- et postnatales précoces aux AGPI, et le neurodéveloppement d'enfants de 2 et 3 ans.Population : Les données utilisées étaient celles de l'étude EDEN, une cohorte mère enfant ayant recruté 2002 femmes enceintes dans les maternités de Nancy et Poitiers entre 2003 et 2006. L'alimentation maternelle pendant la grossesse a été évaluée par un questionnaire de fréquence alimentaire et une table de composition nutritionnelle. Quatre questionnaires postnatals ont permis d'évaluer la durée d'allaitement maternel, et la composition lipidique du colostrum des mères allaitantes a été analysée par chromatographie en phase gazeuse. Des questionnaires parentaux (2 et 3 ans) et un examen neuropsychologique (3 ans) ont permis d'évaluer plusieurs aspects du neurodéveloppement. Les analyses statistiques ont été réalisées par régressions linéaires multivariées, après ajustement sur de nombreux facteurs de confusion potentiels.Résultats : Les scores de neurodéveloppement à 2 et 3 ans des enfants allaités étaient plus élevés que ceux des enfants non allaités. Chez les enfants allaités, la durée d'allaitement maternel était associée positivement au neurodéveloppement. Le rapport n 6/n 3 dans l'alimentation maternelle en acides gras en fin de grossesse était négativement associé à plusieurs mesures du neurodéveloppement, et cette association était renforcée chez les enfants non allaités. La composition du colostrum en AGPI et en AGPI-LC reflétait amplement les apports nutritionnels en AGPI et en AGPI-LC en fin de grossesse. L'utilisation de matières grasses alimentaires était aussi associée à la composition du colostrum. Les différences de neurodéveloppement des enfants allaités ne semblait pas être expliquées par la composition du colostrum en AGPI ni en AGPI-LC, à l'exception de la teneur en acide linoléique qui était négativement associée à certaines mesures du neurodéveloppement. Dans l'ensemble, les associations avec le neurodéveloppement étaient plus fréquemment retrouvées avec les questionnaires parentaux, mais certaines évaluations par les psychologues venaient parfois conforter ces résultats.Conclusion : Associés à ceux de la littérature, ces résultats soulignent le rôle notable des AGPI durant les périodes pré- et postnatale précoce pour le neurodéveloppement de l'enfant. Le suivi des enfants de l'étude EDEN jusqu'à leur 5 ans permettra d'étudier la persistance de ces résultats. Dans une perspective de santé publique, ces travaux rappellent la nécessité de promouvoir l'allaitement maternel dans la durée et de surveiller l'équilibre des apports nutritionnels en AGPI pendant la grossesse et la période de lactation.

Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) est défini par l’atteinte de deux domaines: une diminution de la réciprocité sociale et une inflexibilité comportementale. Il n'existe pas de test diagnostique ni de mesure des mécanismes impliqués. En population adulte TSA, l’utilisation d’un jeu d’interaction dynamique, dyadique et intégratif présentant alternativement un contexte social ou non social, a permis d’obtenir un phénotype computationnel de la réciprocité sociale révélant une insensibilité au type de contexte, une utilisation de stratégie spécifique à ce groupe et une variation de performance dépendante de la sophistication de l’adversaire. Cette étude vise à étendre cette compréhension de la réciprocité sociale en population TSA pédiatrique et de la distinguer d'éléments psychopathologiques comme l'anxiété ou les symptômes de TDAH, parfois associés ou confondus avec des symptômes autistiques. L’analyse des données de performance des participants au jeu a permis de valider son utilisation en population pédiatrique, en répliquant l’impact du type d’algorithme sur la performance des participants. Une approche dimensionnelle utilisant des outils standardisés et permettant la quantification de la sévérité des symptômes autistiques, TDAH et troubles anxieux, a permis de spécifier l’impact des symptômes autistiques et anxieux sur la performance des participants contre un algorithme de type ToM d’ordre 0. Cette étude est une étape dans la compréhension des mécanismes impliqués dans l'interaction sociale au cours du développement, et dans la capacité à les mesurer. Des analyses computationnelles complémentaires permettront d’affiner ce phénotype computationnel en apportant des précisions quant aux stratégies utilisées pendant le jeu et à la flexibilité des participants à varier dans leur utilisation. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is defined by two main domains of impairment: decreased social reciprocity and behavioural inflexibility. There is no diagnostic test or measurement of the mechanisms involved. A study with ASD adults used a dynamic, dyadic and integrative interaction game which alternately presents a social or non-social context, it resulted in a computational phenotype of social reciprocity revealing insensitivity to the type of context, a use of strategy specific to this group and a variation in performance depending on the opponent’s sophistication. This study aims to extend this understanding of social reciprocity in the pediatric ASD population and to distinguish psychopathological symptoms such as anxiety or ADHD symptoms, which are sometimes associated or confused with autistic symptoms. Analysis of the participants’ performance data validated its use in the pediatric population by replicating the impact of the algorithm on the participants’ performance. A dimensional approach using standardized tools and allowing the quantification of the autistic, ADHD and anxiety disorders symptoms’ severity, permits the emphasis of the impact of autistic and anxious symptoms on participants’ performance against a ToM-0 agent. This study is a step in the understanding of the mechanisms developed in social interaction during development and in the ability to measure them. Complementary computational analyzes will help refine this computational phenotype by giving more details about the strategies used during the game and the participants' flexibility to vary in their use.

Les fonctions exécutives (FE), et en particulier le Contrôle Inhibiteur (CI), jouent un rôle très important dans la réussite académique et professionnelle ainsi que dans la physiopathologie de nombreux troubles psychiatriques. L'adolescence est une période critique du développement du CI, ce dernier étant sous-tendu en particulier par la maturation tardive du cortex préfrontal jusqu’au début de l'âge adulte. Le premier objectif de cette thèse a été de cartographier les bases neurales du CI durant le développement et d'en évaluer leurs spécificités en les comparant avec celles de la mémoire de travail (MdT), une autre composante clef des FE. À partir d'une méta-analyse des études en IRMf du CI et de la MdT incluant 845 enfants, 1377 adolescents et 10235 adultes, nous avons identifié des modifications de l'activité fonctionnelle, à savoir le passage d'un réseau diffus à un réseau focal plus spécialisé avec l'âge, en accord avec un modèle dynamique du développement cérébral. Un large recouvrement de régions fronto-pariétales pour le CI et la MdT a également été détecté, ce qui soulève la question de la spécificité des processus et des tâches de ces deux FE. Par la suite, nous avons analysé l'effet à long terme du neuro-développement précoce sur le CI à partir de l'étude de la morphologie sulcale, un paramètre anatomique du cerveau déterminé lors de la vie fœtale. Dans un premier temps, nous avons montré, d'après une analyse longitudinale de 243 IRM, la stabilité du motif des sillons durant le développement. Nous avons par la suite établi que les polymorphismes sulcaux du cortex cingulaire antérieur et du sillon frontal inférieur contribuaient, de manière complémentaire, à l'efficience du CI chez l'enfant et également chez l'adulte. Enfin, nous nous sommes intéressés à l’entraînement cognitif au CI à l'adolescence, une période de très grande plasticité cérébrale et de sensibilité à l'environnement. Nous avons étudié chez 49 adolescents de 16-17 ans l'effet d'un entraînement intensif sur tablette tactile (25 sessions de 15 minutes par jour) au CI versus Contrôle Actif aux niveaux cognitif et cérébral (IRMf : tâches de stop-signal, de matrice de points, du réseau attentionnel et de gratification retardée). Nous avons en particulier évalué l'effet des facteurs neurodéveloppementaux précoces sur la réceptivité à l’entraînement au CI. Ces travaux s'inscrivent dans un nouveau champ de recherche interdisciplinaire à l'interface entre les neurosciences et la psychologie. Dans une perspective translationnelle éducative et thérapeutique, il vise à évaluer le plus finement possible, grâce à l'imagerie cérébrale anatomique et fonctionnelle, quelles interventions pédagogiques et thérapeutiques sont susceptibles d'aider au mieux le cerveau à surmonter des difficultés d'ordre cognitif. / Executive functions (EF), including Inhibitory Control (IC), play a major role in academic and professional achievement, as well as in the pathophysiology of many psychiatric disorders. Adolescence is a critical period in IC development as it is underlain by the protracted maturation of prefrontal cortex until early adulthood. The first objective of this thesis was to examine the neural bases of IC during development and to evaluate their specificities by comparing them with the working memory (WM), another key component of EF. Based on a meta-analysis of IC and WM fMRI studies including 845 children, 1377 adolescents and 10235 adults, we identified changes in functional activity with a shift from a diffuse to a more focal and specialized network with age. These results support the model of dynamic neurofunctional development. Moreover, a large overlap of fronto-parietal regions was found for IC and WM, which raises issues regarding the specificities of IC and WM processes and tasks. Second, we analyzed the long-term effect of early neurodevelopment on IC based on the sulcus morphology, an anatomical brain feature determined during fetal life. We showed, using a longitudinal analysis of 243 MRIs, that folding patterns are fixed from childhood to adulthood. Subsequently, we established that the sulcal polymorphisms of the anterior cingulate cortex and the inferior frontal sulcus complementary contributed to IC efficiency in both children and adults. Finally, we studied IC training in adolescence, a period of high brain plasticity and environmental sensitivity. We examined the effects of an intensive IC training (25 sessions of 15 minutes per day) versus active control training group on touchscreens in 49 adolescents (16-17 years-old) on cognitive and brain levels (fMRI: stop-signal, dot matrix, attentional network and delayed gratification tasks). We also assessed the effect of early neurodevelopmental factors on IC training receptivity. This thesis is part of a new field of interdisciplinary research, at the interface between neurosciences and psychology. It includes translational educational and therapeutic perspectives, with aims at evaluating as finely as possible, using anatomical and functional brain imaging, what pedagogical and therapeutic interventions are likely to help the brain to overcome cognitive difficulties.

Les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des séquelles neurodéveloppementales pouvant se manifester de la petite enfance jusqu’à l’âge adulte. La relation mère-enfant précoce figure parmi les facteurs pouvant améliorer leur neurodéveloppement. La principale composante de cette relation est la sensibilité maternelle, soit la capacité de détecter, d’interpréter et de répondre rapidement aux besoins du nouveau-né. Cependant, en raison de l’immaturité des nouveau-nés prématurés ainsi que du stress et de l’anxiété vécus par les mères pendant l’hospitalisation, celles-ci sont à risque de développer une sensibilité maternelle sous-optimale. De par leurs compétences, leurs valeurs et leurs activités réservées, les infirmières à l’unité de soins intensifs néonatals (USIN) jouent un rôle de premier plan pour favoriser la sensibilité maternelle dès l’hospitalisation des nouveau-nés prématurés. Les données scientifiques actuelles ne sont suffisantes ni en quantité ni en qualité afin d’orienter les interventions que pourraient concrètement réaliser les infirmières auprès de la dyade mère-nouveau-né prématuré afin de favoriser de façon très précoce, soit dès l’hospitalisation, la sensibilité maternelle. Le but de la thèse comportait deux volets : 1- développer une intervention infirmière très précoce selon une approche combinant la théorie et les données empiriques pour favoriser la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement des nouveau-nés prématurés à l’USIN; et 2- mettre à l’essai et évaluer la faisabilité, l’acceptabilité et estimer les effets préliminaires de l’intervention infirmière sur la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement des nouveau-nés prématurés à l’USIN. Une intervention infirmière novatrice multifactorielle nommée GP_Posit a été développée. GP_Posit est une intervention individuelle hebdomadaire durant laquelle l’infirmière crée une relation de participation guidée avec la mère, dans un contexte de participation aux soins et au positionnement du nouveau-né prématuré. Basée sur la Théorie de l’Attachement, la Théorie de la Participation Guidée et la Théorie Synactive du Développement, GP_Posit est principalement conçue afin de favoriser la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement du nouveau-né prématuré. Ensuite, une étude pilote randomisée à deux groupes a été menée dans une USIN de niveau III d’un centre hospitalier universitaire mère-enfant. Au total, 20 dyades composées de mères et de leur nouveau-né prématuré ont été recrutées et randomisées au groupe expérimental (GP_Posit; n=10) ou au groupe contrôle (soins standards; n=10). Les résultats montrent que GP_Posit est faisable et acceptable pour les mères de nouveau-nés prématurés ainsi que pour l’équipe de recherche. Toutefois, au niveau de la faisabilité et l’acceptabilité du devis relatif à l’essai clinique randomisé, des difficultés ont été rencontrées au niveau du recrutement et la collecte de données au post-test. Les effets préliminaires estimés montrent une tendance vers un effet large indiquant une augmentation de la sensibilité maternelle chez les mères du groupe expérimental. Quant à l’effet préliminaire sur le neurodéveloppement, les nouveau-nés prématurés du groupe contrôle étaient légèrement favorisés. Une seconde étude pilote permettrait de mettre à l’essai des procédures modifiées de recrutement et collecte de données au post-test. Éventuellement, un essai contrôlé randomisé multicentrique à grande échelle permettra d’apprécier davantage les effets de GP_Posit sur la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement des nouveau-nés prématurés. / Preterm infants are at risk of neurodevelopmental impairments which can manifest from infancy through adulthood. The early mother-infant relationship is one of the factors that can improve their neurodevelopment. The main component of this relationship is maternal sensitivity, that is the mother’s ability detect, interpret and respond in an appropriate and timely manner to her infant’s needs. However, due to the immaturity of preterm infants as well as the stress and anxiety experienced by mothers during hospitalization, they are at risk of developing suboptimal maternal sensitivity. Neonatal nurses play a key role and have the necessary skills to promote maternal sensitivity in the neonatal intensive care unit (NICU). However, the current evidence is neither sufficient nor of sufficiently good quality to guide the interventions that could be implemented by neonatal nurses to promote maternal sensitivity in the NICU. The aim of the thesis was twofold: 1- develop an innovative very early nursing intervention using an approach combining theory and empirical data to promote maternal sensitivity and neurodevelopment of preterm infants in the NICU; and 2- to implement and assess the feasibility, acceptability and estimate of the preliminary effects of this nursing intervention on maternal sensitivity and neurodevelopment of preterm infants in the NICU. A very early multifaceted nursing intervention named GP_Posit was developed. GP_Posit is a weekly individual intervention where nurses create a guided participation relationship with mothers, in a context of participation in care and positioning of the preterm infant. Based on Attachment Theory, Guided Participation Theory and Synactive Theory of Development, GP_Posit is primarily designed to promote maternal sensitivity and neurodevelopment of the preterm infant. A two-group randomized pilot study was conducted in a level III NICU of a mother-infant teaching hospital. A total of 20 dyads composed of mothers and preterm infants were recruited and randomized to the experimental group (GP_Posit; n = 10) or control group (standard care; n = 10). Results show that GP_Posit is feasible and acceptable for mothers of preterm infants as well as for the research team. Regarding the feasibility and acceptability of the randomized controlled trial study design, challenges were encountered in the recruitment and post-test data collection procedures. The preliminary effects showed a trend towards a large effect in increasing maternal sensitivity in experimental group mothers. As for the preliminary effect on neurodevelopment, preterm infants in the control group had an advantage. A second pilot study would be the opportunity to test modified recruitment and post-test data collection procedures. Eventually, a large-scale, multicenter randomized controlled trial would allow a better understanding of the effectiveness of GP_Posit on maternal sensitivity and preterm infant neurodevelopment.

Les cardiopathies congénitales (CC) représentent l’une des anomalies congénitales les plus communes. Près de la moitié des nouveau-nés atteints nécessitent une chirurgie cardiaque au cours de leur premier mois de vie, ce qui les expose à un risque accru d’atteintes cérébrales et a été associé à un développement neurologique altéré. Il est donc nécessaire de trouver des stratégies neuroprotectrices efficaces pour améliorer leur évolution neurologique. Ce mémoire décrit l’influence des doses d’agents pharmacologiques administrées en période périopératoire sur la récupération de l’EEG en postopératoire, ainsi que sur les résultats neurodéveloppementaux évalués à 12 et 24 mois. Nous avons émis l'hypothèse que l’administration de certains agents pharmacologiques de sédation, d’anesthésie et d’analgésie en période intra- et postopératoire pourrait avoir un effet bénéfique au niveau de la récupération cérébrale à court- et long-terme, soit en réduisant la discontinuité observée sur l’EEG postopératoire et/ou en améliorant la performance obtenue lors de divers tests neurodéveloppementaux standardisés. Nos résultats semblent préconiser l’administration de plus fortes doses d’opioïdes en période périopératoire pour réduire la douleur et le stress induit par la chirurgie cardiaque, ce qui serait associé avec une amélioration du pronostic neurodéveloppemental. L’administration de plus fortes doses de dexmédétomidine et de midazolam était marquée par une récupération retardée de l’activité cérébrale après la chirurgie cardiaque sans aucun impact remarquable sur les résultats neurodéveloppementaux dans notre cohorte. Similairement, les doses de kétamine n’ont eu aucun impact sur la récupération cérébrale post-opératoire ou les bilans neurodéveloppementaux. / Congenital heart disease (CHD) is one of the most common congenital defects. Almost half of neonates affected require heart surgery during their first month of life, which exposes them to an increased risk of brain damage and has been associated with impaired neurodevelopment. It is therefore important to identify effective neuroprotective strategies to improve their neurological outcomes. This thesis describes the influence of the administration of pharmacological agents during the perioperative period on postoperative EEG recovery and neurodevelopmental outcomes at 12 and 24 months. We hypothesized that the administration of certain pharmacological agents for sedation, anesthesia and analgesia given during the intra- and post-operative period could have a beneficial effect on cerebral recovery, by decreasing the postoperative EEG discontinuity and/or improving neurodevelopmental outcomes. Our results suggest that the administration of higher doses of opioids during the perioperative period could reduce the pain and stress induced by cardiac surgery and are thus associated with improved neurodevelopmental outcomes. The administration of higher doses of dexmedetomidine and midazolam was marked by a delayed recovery of brain activity after cardiac surgery without any noticeable impact on neurodevelopmental outcomes in our cohort. Similarly, the doses of ketamine had no impact on postoperative brain recovery and on their long-term development.

Les variants du nombre de copies (CNV) offre un cadre riche pour étudier les mécanismes neurobiologiques qui sous tendent la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques. Notamment, les délétions du 16p11.2 et 22q11.2 sont parmi les facteurs génétiques les plus fréquents associés au trouble du spectre de l’autisme (TSA) et à la schizophrénie (SCZ). À l’heure actuelle, les perturbations fonctionnelles cérébrales qui sous-tendent cette vulnérabilité cognitive restent mécomprises. Récemment, l’analyse par gradient du connectome humain a révélé une réorganisation le long de l’axe dominant sensorimoteur à transmodal dans le TSA et la SCZ. Dans cette étude, nous avons cherché à étendre cette approche analytique aux porteurs d’une délétion du 16p11.2 et du 22q11.2 conférant un risque élevé pour de mêmes conditions. À cette fin, nous avons utilisé les données d’imagerie par résonance magnétique au repos combinant les données de deux cohortes génétiques, pour un total de 180 sujets incluant 61 porteurs. Par le biais d’un paradigme cas-contrôle, nous rapportons la première évidence d’une compression du gradient fonctionnel sensorimoteur à transmodal chez les porteurs de telles délétions. En dernier lieu, nous présentons une étude exploratoire d’association endophénotype-phénome dans la population générale du UK Biobank. Nous démontrons que la ressemblance aux profils de compression corticale des délétions est reliée à plusieurs traits humains complexes, en concordance avec les dimensions cliniques impactées par ces mêmes CNV. / Copy number variants (CNVs) present a unique opportunity to study the neural mechanisms underlying vulnerability to neuropsychiatric disorders. Notably, deletions of the 16p11.2 and 22q11.2 region are among the most common genetic variations associated with autism spectrum disorder (ASD) and schizophrenia (SCZ). However, brain functional disruptions underlying this cognitive vulnerability remains unclear. Recent gradient analysis framework developed to study parsimonious connectome dimensions at the system-level have reported disruptions along the overarching sensorimotor-to-transmodal gradient in ASD and SCZ. In this study, we sought to extend this gradient approach to carriers of a deletion at the 16p11.2 and 22q11.2 region. To achieve this, we pooled resting-state functional magnetic resonance imaging data from a total of 180 subjects, including 61 carriers, distributed among two genetic cohorts. By the means of a case-control study design, we provide the first evidence of a compressed cortical functional gradient in CNV carriers compared to healthy controls. Finally, we provide an exploratory endophenotype-phenome association study in the general UK Biobank population. We demonstrate that resemblance to 16p11.2 and 22q11.2 deletion profiles of cortical compression is related to several complex human traits, in concordance with clinical dimensions known to be impacted by the same CNV.

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D). / Les cardiopathies congénitales, c’est-à-dire les anomalies de la structure du cœur ou des vaisseaux sanguins, constituent les malformations les plus fréquentes à la naissance. Considérant la prévalence des altérations cérébrales, des retards de développement et des déficits cognitifs qui leur sont associés, les cardiopathies congénitales sont reconnues comme une problématique de santé publique. Plusieurs questions méritent d’être étudiées pour mieux comprendre les conséquences neurodéveloppementales de ces malformations et identifier les mécanismes d’action qui en sont à l’origine. Dans ce contexte, la présente thèse vise à documenter le fonctionnement cérébral et le développement moteur et langagier des enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe, ainsi qu’à identifier des facteurs de prévention et des pistes d’intervention pour améliorer leur pronostic neurodéveloppemental. Cette thèse est composée d’une revue de littérature et de quatre études empiriques. Le premier article avait pour objectif de recenser les principales données scientifiques disponibles dans la littérature, afin d’obtenir une vision intégrée des fonctions cognitives potentiellement affectées dans cette population et des facteurs qui en augmentent le risque. Le deuxième article visait à documenter les patrons de connectivité fonctionnelle des nourrissons de quatre mois ayant subi une chirurgie cardiaque correctrice, à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge. Nos données de neuroimagerie révèlent une connectivité inférieure chez les participants avec malformation cardiaque comparativement aux contrôles, ce qui suggère la présence d’altérations du fonctionnement cérébral après la chirurgie cardiaque. Par ailleurs, nos résultats nous amènent à supposer que les régions frontales présenteraient un risque accru de dysfonctionnement, tandis que la connectivité fonctionnelle entre les régions temporales pourrait être préservée. L’objectif du troisième article était de décrire le développement de la motricité globale entre 4 et 24 mois dans cette population. Nos données révèlent une augmentation significative des performances motrices avec l’âge, et ce, particulièrement pour le groupe d’enfants ayant bénéficié d’interventions régulières en physiothérapie. Ceci suggère que l’intervention motrice pourrait améliorer le développement de la motricité globale chez les enfants à risque de retard moteur. Le quatrième article visait à décrire le développement du langage, entre 12 et 24 mois, chez les enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe et à explorer les associations entre les habiletés de communication précoces et les capacités langagières futures. Les résultats de cette étude suggèrent une vulnérabilité spécifique des habiletés langagières expressives, comparativement aux compétences réceptives, et indiquent que les habiletés de communication gestuelle à 12 mois constituent un fort prédicteur du développement langagier futur. Enfin, le cinquième article avait pour objectif d’évaluer l’impact d’un programme développemental sur le fonctionnement moteur, cognitif et comportemental des enfants avec malformation cardiaque âgés de trois ans. Les résultats de cette étude suggèrent, pour la première fois, les potentiels bénéfices d’un tel programme sur le développement du vocabulaire réceptif et des compétences visuoconstructives. Ensemble, les résultats de cette thèse contribuent aux connaissances scientifiques sur le neurodéveloppement des enfants présentant une cardiopathie congénitale. Nos travaux permettent, en effet, de mieux comprendre le développement cognitif, moteur et langagier de ces enfants et fournissent des pistes concrètes pour une meilleure prévention des difficultés langagières et motrices dans cette population. Par ailleurs, ils soulignent la pertinence des études de neuroimagerie fonctionnelle pour comprendre les mécanismes d’action à l’origine de ces conséquences neurodéveloppementales, et ainsi, favoriser le développement de ces enfants. / Congenital heart disease, defined as a problem that affects the structure of the heart, constitutes the world’s most common birth defect. Given the prevalence of brain abnormalities, developmental delays and cognitive impairments associated with these defects, congenital heart diseases are recognized as a public health issue. Several questions remain to be investigated for a better understanding of the resulting neurodevelopmental complications, and to identify its specific mechanisms of action. This thesis aims to document the brain function and the development of motor and language skills of young children with complex congenital heart disease, and to identify preventive factors and avenues of intervention to improve their neurodevelopmental issue. This thesis includes a literature review and four empirical studies. The first article aimed to review the current knowledge, to get an overall view of cognitive disabilities that result from a congenital heart disease and the clinical factors that increase this risk. The goal of the second article was to investigate brain functional connectivity in 4-month-old infants with repaired congenital heart disease, using near-infrared spectroscopy. This neuroimaging study reveals reduced connectivity strength in infants with congenital heart disease compared to healthy controls, which suggests that alterations of brain functional connectivity persist after corrective cardiac surgery. Furthermore, our data lead us to hypothesize that functional connectivity in homologous temporal regions might be preserved in patients with congenital heart defect, while connectivity involving frontal regions might be at increased risk for dysfunction. The third study aimed to document the gross motor development in children with complex congenital heart disease aged 4 to 24 months. Our data revealed an increase in gross motor scores with age, and this, particularly for children who received regular motor intervention sessions. These results suggest that physical therapy may help to improve gross motor skills in children at risk of motor delay. The aim of the fourth article was to describe the language development, from 12 to 24 months of age, in children born with a heart disease, and to explore the relationship between early language performances and future language skills. The results of this study suggest that language impairments prominently affect expressive skills, rather than receptive skills, and indicate that early communicative gestures constitute a strong predictor of later language skills. Finally, the goal of the fifth article was to assess the impacts of a neurocardiac developmental follow-up program on motor, cognitive and behavioral functioning of 3-year-old children with congenital heart defect. This study suggests, for the first time, the potential benefits of such program on language receptive and visuospatial skills. This thesis significantly contributes to the scientific knowledge on neurodevelopment of children born with a congenital heart disease. The results of our studies allow a better description of the cognitive, motor and language development in this population, and provide interesting avenues for a better prevention of language and motor impairments. Furthermore, these results underline the relevance of functional neuroimaging studies for the understanding of mechanisms that result in neurodevelopmental disabilities and, therefore, the improvement of these children’s development.

Bien que la majeure partie du génome humain soit présente en deux copies (une copie héritée de chaque parent), certains segments peuvent être délétés (une copie) ou dupliqués (trois copies). La recherche a montré que plusieurs variations du nombre de copies (CNVs) augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux (e.g. autisme, TDAH, schizophrénie). Or, on connait peu les effets des CNVs sur le développement et le fonctionnement cérébral. L’électroencéphalographie (EEG) au repos s’avère être une méthode adaptée pour étudier les perturbations de l’activité neuronale chez les porteurs de CNVs. L’objectif de ce projet était de déterminer s’il existe des signatures EEG à l’état de repos qui sont caractéristiques des enfants porteurs de CNVs pathogéniques. L’activité cérébrale au repos de 109 porteurs de CNVs (66 délétions, 43 duplications) âgés de 3 à 17 ans a été enregistrée en EEG durant 4 minutes. Pour mieux prendre en compte les variations développementales, les indices EEG (puissance spectrale et connectivité fonctionnelle) ont été corrigés avec un modèle normatif estimé à partir de 256 contrôles du Heatlhy Brain Network. Les résultats ont montré une puissance bêta et gamma accrue dans les régions postérieures ainsi qu’une sous-connectivité globale à des échelles temporelles distinctes chez les porteurs de CNVs. Les porteurs d’une délétion et d’une duplication pouvaient être différenciés par leur connectivité dans les fréquences bas-alpha: la connectivité des porteurs d’une duplication était plus perturbée que celle des porteurs d’une délétion. Les perturbations distinctives en connectivité se sont avérées plus proéminentes à l’adolescence. Les résultats suggèrent que les porteurs de CNVs présentent des altérations électrophysiologiques par rapport aux témoins neurotypiques, indépendamment de la région génomique affectée. / Although most of the human genome is present in two copies (one copy inherited from each parent), some segments can be deleted (one copy) or duplicated (three copies). Research has shown that many copy number variations (CNVs) increase the risk of neurodevelopmental disorders (e.g. autism, ADHD, schizophrenia). However, little is known about the effects of CNVs on brain development and function. Resting-state electroencephalography (EEG) is a suitable method to study the disturbances of neuronal functioning in CNVs. We aimed to determine whether there are resting-state EEG signatures that are characteristic of children with pathogenic CNVs. Resting-state brain activity of 109 CNVs carriers (66 deletions, 43 duplications) aged 3 to 17 years was recorded in EEG for 4 minutes. To better account for developmental variations, EEG indices (power spectral density and functional connectivity) were corrected with a normative model estimated from 256 Heatlhy Brain Network controls. Results showed increased beta and gamma power in posterior regions as well as a global under-connectivity at distinct frequency bands in CNVs carriers. Deletion and duplication carriers can be differentiated by their connectivity in low alpha frequencies: the connectivity of the duplication carriers was more disrupted than that of the deletion carriers. The distinctive connectivity perturbations were found to be most prominent during adolescence. The results suggest that CNVs carriers show electrophysiological alterations compared to neurotypical controls, regardless of the gene dosage effect and of their affected genomic region. Moreover, a specific signature of the molecular alterations associated with deletions was found.

Les substances perfluoroalkylées (PFAS) sont des composés synthétiques utilisés dans une multitude de domaines pour leurs propriétés hydrofuges, antiadhésives et antitaches exceptionnelles. Cependant, ces contaminants, dont la neurotoxicité a été démontrée dans les études in vitro et in vivo, sont capables de traverser la barrière placentaire et d’atteindre le fœtus en développement. Bien qu’une multitude d’études épidémiologiques aient été conduites pour examiner l’association entre l’exposition prénatale aux PFAS et le neurodéveloppement des enfants, il n’y a pas de consensus dans la littérature : certaines rapportent des associations délétères, et d’autres protectrices ou nulles. Le but de cette étude est d’évaluer l’association entre l’exposition aux PFAS chez les femmes enceintes et le développement neurocomportemental et social des enfants pendant la petite enfance. Nous avons également examiné si le lien différait entre les filles et les garçons. Les données de l’étude Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC), une cohorte de grossesse pancanadienne, ont été utilisées. L’exposition prénatale à trois PFAS (acides perfluorooctanoïque (PFOA), perfluorooctanesulfonique (PFOS) et perfluorohexane sulfonique (PFHxS)) ainsi que leur somme (ΣPFAS) a été mesurée dans le plasma maternel prélevé durant le premier trimestre de grossesse. Lorsque les enfants étaient âgés de trois-quatre ans, les mères ont été invitées à remplir deux questionnaires sur leurs enfants : le Behaviour Assessment System for Children–2 (BASC-2), pour évaluer les difficultés émotionnelles et comportementales, et le Social Responsiveness Scale–2 (SRS-2), afin d’évaluer le développement social. À partir des données de 794 paires mère-enfant, des analyses de régressions linéaires multiples, avec ajustement pour des facteurs de confusion, ont été réalisées, et les coefficients d’association ont été calculés pour un doublement des concentrations de PFAS. La modification des associations selon le genre a été examinée au moyen de termes d'interaction et d'analyses stratifiées. Bien que la majorité des associations obtenues soient nulles, pour l’ensemble du groupe étudié, un doublement de l’exposition prénatale aux PFOS était lié à moins de déficits de motivation sociale (β = -1.03; IC : -1.88, -0.17) et le PFHxS à plus de comportements atypiques (β = 0.57; 0.04, 1.11). Cependant, les analyses selon le genre ont révélé que chez les garçons seulement, un doublement de l’exposition prénatale aux PFOA était significativement associée à des scores plus faibles pour les sous-échelles suivantes : indice des symptômes comportementaux, problèmes d'externalisation, agressivité et hyperactivité (β allant de -1.87 à -1.32). Le PFOS et la ΣPFAS étaient aussi liés à moins d’agressivité chez les garçons (β = 1.20; -2.27, -0.13 et β = -1.35; -2.55, -0.15 respectivement). À l’inverse, chez les filles, le PFOA était significativement lié à plus de symptômes d’anxiété, et le PFHxS et la ΣPFAS étaient liés à plus de problèmes de cognition sociale (β allant de 0.90 à 1.81). Dans l’ensemble, les données suggèrent que l’association entre l’exposition prénatale aux PFAS et le développement neurocomportemental et social des enfants semble différer selon le genre : un effet protecteur est observé chez les garçons, tandis qu’il ressort délétère chez les filles. Les résultats obtenus dans cette cohorte canadienne de grande taille corroborent ceux notés dans certaines études épidémiologiques rapportant un lien délétère, lequel est surtout observable chez les filles. / Perfluoroalkyl substances (PFAS) are synthetic compounds used in a wide range of fields for their exceptional water-repellent, non-stick, and stain-resistant properties. However, these contaminants, whose neurotoxicity has been demonstrated in in vitro and in vivo studies, can crossthe placental barrier, and reach the developing fetus. Although numerous epidemiological studies have been conducted to examine the association between prenatal exposure to PFAS and the neurodevelopment in children, there is no consensus in the literature: some report deleterious associations, while others report protective or null associations. The aim of this study is to investigate the association between PFAS exposure in pregnant women and the neurobehavioral and social development of children during early childhood. We also examined whether the association differed between girls and boys. We used data from the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) study, a pan-Canadian pregnancy cohort. Prenatal concentrations of three PFAS (perfluorooctanoic (PFOA), perfluorooctanesulfonic (PFOS) and perfluorohexanesulfonic acids (PFHxS)), as well as their sum (åPFAS), were measured in maternal plasma collected during the first trimester of pregnancy. When the children were three to four years old, mothers were asked to complete two questionnaires about their children: the Behaviour Assessment System for Children-2 (BASC-2) to assess emotional and behavioural difficulties, and the Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2) to assess social development. Using data from 794 mother-child dyads, multiple linear regression analyses, with adjustment for confounding factors, were performed and regression coefficients were estimated to assess whether there was an association between each doubling of PFAS concentrations and test scores. Effect modification by child gender was examined using interaction terms and stratified analyses. For the entire study group, although most of the associations found were null, a doubling of prenatal PFOS exposure was linked to fewer social motivation deficits (β = -1.03; CI: -1.88, -0.17), and increased PFHxS was linked to more atypical behaviors (β = 0.57; 0.04, 1.11). However, gender-stratified analyses revealed that in boys only, each doubling of prenatal PFOA exposure was significantly associated with lower scores on the following BASC-2 subscales: Behavioral Symptoms Index, Externalizing Problems, Aggressivity and Hyperactivity (β ranging from -1.87 to -1.32). PFOS and åPFAS were also associated with less aggression in boys (β = 1.20; -2.27, -0.13 and β = -1.35; -2.55, -0.15 respectively). Conversely, in girls only, PFOAwas significantly associated with more symptoms of anxiety, and PFHxS and ∑PFAS were associated with more social cognition problems (β ranging from 0.90 to 1.81). Overall, the data suggest that the association between prenatal PFAS exposure and the neurobehavioral and social development of children appears to differ by gender: a protective effect is observed in boys, while a detrimental effect is seen in girls. The results obtained in this large Canadian cohort are consistent with findings from some epidemiological studies reporting a harmful link predominantly in girls.

Le syndrome de West (SW), communément appelé spasmes infantiles (SI), est un trouble épileptique généralement caractérisé par la triade de spasmes infantiles, un modèle d'électroencéphalogramme (EEG) pathognomonique appelé hypsarythmie, et la régression du développement. Alors que des études précédentes ont été en mesure d'obtenir une réponse relativement adéquate par rapport au contrôle des spasmes et la résolution d’hypsarythmie, elles n’ont pas réussi à fournir des options thérapeutiques décisives à l’égard des séquelles neurodéveloppementales souvent associées aux SI. Notre étude, sur laquelle est basée cette thèse, est la première à utiliser un traitement complémentaire aux médicaments antiépileptiques conventionnels, avec l'intention d'améliorer les résultats neurodéveloppementaux de cette population. Les patients recrutés dans notre essai clinique randomisé (ECR) original ont suivi un protocole de traitement standardisé composé de vigabatrin (VGB) comme traitement de première intention pendant deux semaines, suivi de l'hormone corticotrope (ACTH) chez les non-répondeurs pour une période de deux autres semaines, et le topiramate dans les cas réfractaires. En plus, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le traitement expérimental, flunarizine, soit un placebo, pendant six mois. Notre ECR multicentrique consistait à recruter et évaluer 68 patients, la plupart suivis à 8 différentes visites sur une période de cinq ans afin de précisément évaluer leurs progrès neurodéveloppementaux. Notre essai clinique a généré trois études principales qui forment le coeur de cette thèse. Dans une première étude, les données cliniques et cognitives des deux premières années d’évaluation ont été analysées. Les résultats cliniques à court terme indiquent un taux élevé de cessation de spasmes et de l’hypsarythmie. De plus, cette étude rapporte les premiers résultats cognitifs mesurés par le Bayley Scales of Infant Development (BSID) et le Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS). Notre deuxième étude a essentiellement fourni des données cognitives à plus long terme, 5 ans après le début de son initiation. Les réponses cognitives ont été mesurées par le BSID, le VABS, et aussi par le Stanford-Binet Intelligence Scale (SB5) chez les patients ayant un fonctionnement cognitif plus élevé. Une amélioration significative et progressive des fonctions cognitives a été observée, indépendamment de la thérapie adjuvante. Des facteurs de risque cognitifs à long terme ont également été révélés dans cette étude. Notre dernière étude a essayé d’élucider la relation entre les SI et les troubles du spectre autistique (TSA). Un test de dépistage avec le Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) a été effectué à 24 mois, et un diagnostic a été obtenu par moyen du Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) à 30 et 60 mois. L’ADOS a évalué 44 patients, dont 10 ont été diagnostiqués avec TSA. Une description des facteurs de risque associés aux TSA ont été présentés dans cet article. Enfin, basé sur nos résultats et les informations à ce sujet dans la littérature, nous avons tenté d'élucider les caractéristiques physiopathologiques de la maladie. Une description des mécanismes biologiques sous-jacents impliqués dans le syndrome de West et des traitements cibles associés ont été présentés. Bien que le traitement complémentaire, le flunarizine ne se soit pas avéré être avantageux pour notre cohorte, notre protocole de traitement a tout de même été en mesure de démontrer des résultats cliniques et cognitifs supérieurs dans le sous-groupe de patients avec SI dont l’étiologie est inconnue. Ces résultats, ainsi que l’identification de nouveaux facteurs de risque neurodéveloppementaux potentiels, pourraient être utilisés cliniquement afin d’améliorer le diagnostic et le suivi médical des patients atteints du syndrome de West. / West syndrome (WS), commonly referred to as infantile spasms (IS), is an epileptic disorder usually characterized by the triad of infantile spasms, a pathognomonic electroencephalogram (EEG) pattern called hypsarrhythmia, and developmental regression. While previous treatment studies were able to achieve relatively adequate spasm control and hypsarrhythmia resolution in this population of patients, they have failed to provide conclusive and definite therapeutic options aimed at improving the poor cognitive outcome often associated to IS. Our study, on which this thesis is based, was the first to use an add-on treatment to conventional antiepileptic drugs, with the intent to improve long-term cognitive outcome in this population. Patients recruited in our original randomized clinical trial (RCT) followed a standardized treatment protocol consisting of vigabatrin (VGB) as first-line treatment for two weeks, followed by adrenocorticotropic hormone (ACTH) in non-responders for another two-week period, and topiramate in refractory cases. In addition, patients were randomized to either receive placebo or flunarizine adjunct therapy for six months. Our multi-centric RCT recruited and evaluated 68 patients, most of which were followed at 8 different time points over a five-year period, to precisely evaluate their neurodevelopmental progress. Our clinical trial generated three main studies which comprise the core of this thesis. In a first study, clinical and cognitive data from the first two years were analyzed. Spasm arrest and hypsarrhythmia resolution were the short-term clinical endpoint measures, while the Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) and Bayley Scales of Infant Development (BSID) were used as cognitive outcome measures at 2 years. This first study most importantly reports on the superior short-term clinical response rate achieved in our study population. Preliminary cognitive results were also presented in this work. Our second study essentially presented long-term cognitive data 5 years after the start of the study. Cognitive outcome measures were similar to those used at two years with the addition of the Stanford-Binet Intelligence Scale, Fifth Edition (SB5) for higher functioning patients. Most IS patients, particularly those with no known etiology, displayed a significant and progressive improvement of cognitive functions, irrespective of adjunctive therapy. Risk factors of long term poor cognitive outcome were also revealed in this study. Our last study tried to understand the relationship between IS and autism spectrum disorders (ASD). Autism was initially screened by means of the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at 24 months, and formally assessed at the 30-and 60-month follow-up visits using the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). ADOS was performed in 44 patients, 10 of which were diagnosed with ASD. A description of risk factors associated with an ASD outcome in the IS population were presented in this article. Finally, based on our study results and in conjunction with literature information on the topic, we attempted to elucidate the pathophysiological characteristics of the disorder. A conceivable description of the underlying biological mechanisms implicated in West syndrome and associated target treatments were presented. Although our complementary treatment, flunarizine, did not prove to be beneficial in our cohort, our treatment protocol was nonetheless able to demonstrate superior clinical and cognitive outcomes in patients with unknown etiologies. These findings, as well as the identification of new potential neurodevelopmental risk factors, could be used clinically to improve the diagnosis and medical follow-up of patients with West syndrome.