Submitted by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-06-30T17:22:52Z No. of bitstreams: 1 DIS_ANIBAL_SOLON_HEINSFELD_COMPLETO.pdf: 12807619 bytes, checksum: d11b60094a8bde0d839a6f7a23bbb56c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-30T17:22:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIS_ANIBAL_SOLON_HEINSFELD_COMPLETO.pdf: 12807619 bytes, checksum: d11b60094a8bde0d839a6f7a23bbb56c (MD5) Previous issue date: 2016-03-28 / O Espectro Autista (EA) compreende uma s?rie de desordens no desenvolvimento neurol?gico, caracterizado por defici?ncias sociais e dificuldades de comunica??o, comportamentos repetitivos e atrasos cognitivos. Atualmente, o diagn?stico do EA ? amplamente baseado em medi??es comportamentais, que pode ser demorado, e depende da coopera??o do paciente e da experi?ncia do examinador. Para mitigar esta limita??o, investigamos padr?es neurais que ajudem no diagn?stico de desordens do EA. Nesta disserta??o, usamos t?cnicas de deep learning, a fim de extrair caracter?sticas robustas de neuroimagens de pacientes com autismo. Neuroimagens cont?m cerca de 300.000 pontos espaciais, com aproximadamente 200 medi??es cada. As t?cnicas de deep learning s?o ?teis para extrair caracter?sticas relevantes que diferenciam autistas de n?o-autistas. Ao utilizar denoising autoencoders, uma t?cnica de deep learning espec?fica que visa reduzir a dimensionalidade dos dados, n?s superamos o estado da arte, atingindo 69% de acur?cia, comparado com o melhor resultado encontrado na literatura, com 60% de acur?cia. / Autism Spectrum Disorders (ASD) comprise a range of neurodevelopmental disorders, characterized by social deficits and communication difficulties, repetitive behaviors, and cognitive delays. The diagnosis of ASD is largely based on behavioral measurements, which can be timeconsuming and relies on the patient cooperation and examiner expertise. In order to address this limitation, we aim to investigate neural patterns to help in the diagnosis of ASD. In this dissertation, we use deep learning techniques to extract robust characteristics from neuroimages of autistic subject brain function. Since neuroimage contains about 300,000 spatial points, with approximately 200 temporal measurements each, deep learning techniques are useful in order to extract important features to discriminate ASD subjects from non-ASD. By using denoising autoencoders, a specific deep learning technique that aims to reduce data dimensionality, we surpass the state-of-the-art by achieving 69% of accuracy, compared to 60% using the same dataset.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:35:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 450585.PDF: 3679647 bytes, checksum: 449520a022e29d4951604d60809e331f (MD5) Previous issue date: 2013-08-09 / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent neuropsychiatric disorders among children. Although the clinical presentation and treatment of ADHD are well established, its etiology is not yet known. Recent functional neuroimaging techniques may help increase knowledge about the pathophysiology of the disorder, allowing for the empirical testing of theoretical hypotheses on brain networks in ADHD. In this study, we analyzed a group of 23 treatment na?ve boys with ADHD, aged between 8 and 10 years old, who underwent a protocol of resting-state functional magnetic imaging before and after six months of treatment with methylphenidate. Analyses of functional connectivity were performed between regions of interest (seeds) placed within the default mode network (DMN). Subsequently, changes in the DMN connectivity before and after treatment were investigated with an independent component analysis (ICA). Results of the seeds analysis showed no significant changes in connectivity between regions of the DMN following treatment, with a relatively small increase in the anterior-posterior connectivity of the network. The ICA revealed a significant increase in the connectivity between the left putamen and the DMN (p <0.01, corrected). There was also a positive correlation between the decrease of symptoms and the connectivity between the putamen and the DMN after treatment (rho = 0.65, p = 0.17). These findings indicate that treatment with methylphenidate modifies the connectivity between the DMN and subcortical nuclei. Dysfunctions in corticalsubcortical circuits have often been associated with the pathophysiology of ADHD. The effect of treatment with methylphenidate may in part be associated with elevated dopamine levels in subcortical nuclei, modulating its connectivity with the DMN. / O transtorno de d?ficit de aten??o/hiperatividade (TDAH) ? um dos transtornos neuropsiqui?tricos mais prevalentes entre crian?as. Embora a apresenta??o cl?nica e o tratamento do TDAH estejam bem estabelecidos, suas causas ainda n?o s?o conhecidas. T?cnicas recentes de neuroimagem funcional podem ampliar o conhecimento acerca da fisiopatologia do transtorno, permitindo a testagem emp?rica de hip?teses conceituais sobre o funcionamento de redes cerebrais no TDAH. Neste trabalho, analisamos um grupo de 23 meninos com diagn?stico de TDAH, com idades entre 8 e 10 anos, virgens de tratamento, que foram submetidos a um protocolo de resson?ncia funcional de repouso antes e ap?s seis meses de tratamento com metilfenidato. Foram realizadas an?lises de conectividade funcional entre regi?es de interesse (seeds) demarcadas sobre ?reas da rede default mode network (DMN). Posteriormente, a conectividade da DMN antes e ap?s o tratamento foi mapeada atrav?s de uma an?lise de componentes independentes (ICA, independent component analysis). Os resultados da an?lise de seeds n?o demonstraram modifica??es significativas na conectividade entre regi?es da DMN com o tratamento, havendo apenas um pequeno aumento da conectividade ?ntero-posterior da rede. A an?lise por ICA revelou um aumento significativo de conectividade da DMN com o put?men esquerdo (p<0,01 corrigido). Observou-se ainda uma correla??o positiva entre a redu??o dos sintomas e a conectividade entre o put?men e a DMN ap?s o tratamento (rho=0,65, p=0,17). Esses achados indicam que o tratamento com metilfenidato modifica a conectividade entre a DMN e n?cleos subcorticais. Disfun??es em circuitos corticosubcorticais foram frequentemente associados ? fisiopatologia do TDAH. O efeito do tratamento com metilfenidato pode, em parte, estar associado ? eleva??o dos n?veis dopamin?rgicos em n?cleos subcorticais, modulando a sua conectividade com a DMN.

INTRODUÇÃO: O Doppler Transcraniano funcional pode avaliar mudanças na velocidade do fluxo sanguíneo encefálico associadas a tarefas cognitivas e/ou sensitivo-motoras. Mede de maneira indireta a atividade metabólica de regiões cerebrais, segundo o princípio do acoplamento neurovascular. Os objetivos deste estudo foram: desenvolver um novo método de análise de Doppler transcraniano funcional para análise da lateralização hemisférica e verificar a capacidade deste novo método em diferenciar a lateralização hemisférica durante a execução de uma tarefa motora unimanual por indivíduos saudáveis. Adicionalmente, a lateralização hemisférica foi correlacionada com a preferência manual nestes indivíduos. MÉTODOS: Treze indivíduos saudáveis foram submetidos a um exame de Doppler transcraniano funcional durante uma prova de ativação motora manual (oposição de dedos). As sessões de Doppler transcraniano funcional foram realizadas com aparelho Doppler-Box Transcranial Doppler Unit. A prova manual compreendeu uma sequência de movimentos de oposição do primeiro e segundo dedos (thumb-tofinger opposition movement) realizado por uma mão e depois pela outra, em uma frequência de 1 movimento por segundo (1Hz) fornecida por um metrônomo digital. Durante a execução dos movimentos, foram insonadas simultaneamente as artérias cerebrais médias direita e esquerda. Para interpretação dos dados de Doppler transcraniano funcional desenvolvemos um novo programa de análise denominado FDAT, que tem vantagens de sofrer mínima influência de artefatos de ruído no sinal e de não assumir um formato pré-determinado da resposta hemodinâmica cerebral. Foi calculado um índice de lateralização (IL) como a diferença entre a velocidade relativa média da época de ativação e a velocidade relativa média da época de repouso para cada prova motora. Foi calculada a diferença dos valores de IL (ILe - ILd) provenientes da análise com cada método, obtendo-se um índice de ativação, próprio de cada sujeito. A comparação do índice de ativação durante a movimentação da mão direita, e durante a movimentação da mão esquerda, foi feita com o teste de Wilcoxon. A correlação entre o índice de ativação e a preferência manual avaliada pelo Inventário de Edimburgo foi avaliada pelo coeficiente rho de Spearman. RESULTADOS: Houve uma diferença estatisticamente significante entre o IA obtido durante a movimentação da mão direita ou da mão esquerda (p=0,02). Houve correlação estatisticamente significante entre a preferência manual e a assimetria na lateralização hemisférica identificada pelo Doppler Transcraniano funcional (rho = 0.85, p < 0.001). CONCLUSÕES: A análise do Doppler Transcraniano funcional mostrou-se viável pelo método proposto, capaz de avaliar o grau de lateralização hemisférica em uma prova de ativação motora, com boa correlação com a preferência manual. Trata-se de uma ferramenta prática, não invasiva e de baixo custo para a avaliação da lateralização hemisférica em determinadas provas funcionais / INTRODUCTION: Functional transcranial Doppler is a method for the assessment of changes in blood flow velocity of the middle cerebral artery. An asymmetric increase in blood flow velocity is a marker of hemispheric lateralization during unimanual motor task performance. The aims of this study were to propose a novel and efficient method for functional transcranial Doppler analysis based on cubic smoothing splines, and to verify the ability of this method to identify hemispheric lateralization during unimanual motor task performance in healthy subjects. In addition, hemispheric lateralization was correlated with handedness in these subjects. METHODS: Thirteen healthy subjects participated in the study. Blood flow velocities in the right and left middle cerebral arteries were recorded using functional transcranial Doppler during a finger-tapping task with either the right or left hand. Data were analyzed with a multi-step new method that included: baseline determination, raw data normalization, smoothing, lateralization Index calculation, definition of rest and motor task epochs and activation Index calculation. A positive activation Index reflects right-hemisphere lateralization and a negative activation index, left hemisphere lateralization. RESULTS: There was a statistically significant difference between the activation index obtained during right or left hand movements (p=0.02). Hand dominance was significantly correlated with asymmetry in hemispheric lateralization assessed with functional transcranial Doppler (rho = 0.85, p<0.001). CONCLUSIONS: This novel method for functional transcranial Doppler analysis was capable to assess the hemispheric lateralization during motor task performance, and correlated well with handedness. It is a practical, non-invasive and unexpensive tool for the assessment of hemispheric lateralization.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-08-02T16:06:03Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao_PadroesNeuropatologicosSubstancias.pdf: 978123 bytes, checksum: 3b8f245769c6187bccbca85336bfd941 (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-08-14T15:12:39Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertacao_PadroesNeuropatologicosSubstancias.pdf: 978123 bytes, checksum: 3b8f245769c6187bccbca85336bfd941 (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-14T15:12:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_PadroesNeuropatologicosSubstancias.pdf: 978123 bytes, checksum: 3b8f245769c6187bccbca85336bfd941 (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Previous issue date: 2012 / A Encefalopatia Crônica Não Progressiva da Infância (ECNP) é a sequela neurológica com maior comprometimento motor para a criança, e continua sendo na atualidade a hipóxicoisquemia perinatal a maior causa de lesão cerebral. É conhecida como Paralisia Cerebral, sendo definida por uma sequela de agressão encefálica, caracterizada, principalmente, por um transtorno persistente, mas não invariável do tônus, da postura e do movimento, que aparece na primeira infância. A caracterização da ECNP se faz considerando as condições anatômicas, etiológicas, semiológicas e não evolutiva. Neste estudo adotou-se a classificação baseada em aspectos anatômicos e clínicos, que enfatizam o sintoma motor, enquanto elemento principal do quadro clínico. A neuroimagem tem fundamental importância para o diagnóstico e prognóstico de lesões cerebrais, exercendo a importante função de descartar ou confirmar a presença de lesões em recém-nascidos e nas crianças com alterações no desenvolvimento. A Tomografia Cerebral (TAC) e a Ressonância Magnética do Crânio (RM) vêm desempenhando enorme papel para o estudo dos vários tecidos que constituem o sistema nervoso. Assim este estudo teve o objetivo geral de avaliar os padrões neuropatológicos nas substâncias branca e cinzenta, obtidos por TAC ou RM de Crânio, de pacientes com história clínica de ECNP hipóxico-isquêmica perinatal, correlacionando os dados obtidos por neuroimagem com os padrões motores obtidos por exame clínico-neurológico. Foram obedecidas as normas vigentes para estudo em seres humanos impostas pela Resolução CNS 196/96, submetida ao Comitê de Ética e Pesquisa da Plataforma Brasil sob o Nº 112168. A população foi constituída por pacientes com idade de zero a sete anos, de ambos os sexos, atendidos no Ambulatório de Paralisia Cerebral do Projeto Caminhar do Hospital Universitário Bettina Ferro de Souza (HUBFS), com diagnóstico de ECNP. A amostra do estudo foi composta por 15 crianças com diagnóstico de ECNP por Hipóxia neonatal. Para o diagnóstico radiológico em neuroimagem foram utilizados os dados dos laudos da TAC e da RM de Crânio. A avaliação clínico-neurológica utilizou para a avaliação do movimento o modelo da escala Gross Motor Function Classification System (GMFCS E&R), elaborada por Palisano, que gradua a criança em cinco níveis no qual o Nível I corresponde à normalidade e o Nível V a maior gravidade de limitação. Das 15 crianças avaliadas quanto ao movimento e a relação do Nível de Motricidade pela GMFCS E&R 05 crianças apresentavam nível V, 04 crianças nível IV, 05 crianças nível III e 01 criança nível II. Quanto ao imageamento cerebral 46% realizaram TAC e 54% RM do Crânio. A RM de Crânio apresentou-se neste estudo como a imagem de eleição, pois das 8 crianças que realizaram o exame, 6 apresentavam alterações. Ficou evidente que o exame por imagem de eleição para a criança que apresenta Encefalopatia Crônica não Progressiva é a RM de Crânio, podendo se adotar como protocolo para a conclusão diagnóstica, evitando expor a criança a uma carga elevada de RX como ocorre na TAC, e ainda, evitando gastos desnecessários para a saúde pública. / The Chronic non-progressive encephalopathy of the childhood (CNEC) the sequel is more neurological motor impairment for the child, and remains today a perinatal hypoxic-ischemia a major cause of brain injury. It is popularly known as Cerebral Palsy, being defined by a sequel of aggression brain, mainly characterized by a persistent disorder, but not invariable tone, posture and movement, which appears in early childhood. The characterization of this syndrome is done considering the anatomical, etiological, semiological and not evolutionary. In this study we adopted the classification based on anatomical and clinical aspects, emphasizing the symptom engine as the main component of the clinical picture. Neuroimaging has fundamental importance for the diagnosis and prognosis of brain lesions, performing the important function to discard or confirm the presence of lesions in newborns and children with developmental disabilities. Cerebral tomography (CT) and Magnetic Resonance Imaging (MRI), has played a huge role in the study of various tissues that make up the nervous system. Thus this study aimed to assess the neuropathological patterns in white and gray matter, obtained by CT or MRI Skull, in patients with a history of perinatal hypoxicischemic CNEC, correlating the data obtained by neuroimaging with motor patterns obtained by clinical-neurological examination. Current regulations were obeyed to study in humans imposed by Resolution 196/96, submitted to the Ethics Committee and Research of Brazil Platform under Nº 112168. The study population consisted of patients aged zero to seven years, of both sexes, in the Cerebral Palsy ambulatory of Projeto Caminhar of Hospital Universitário Bettina Ferro de Souza (HUBFS), diagnosed with CNEC. The study sample consisted of 15 children diagnosed with CNEC by neonatal hypoxia. For the radiological diagnosis were used in neuroimaging data from reports of CT and MRI of skull. The clinical and neurological evaluation used to assess the movement's model range Gross Motor Function Classification System (GMFCS E & R), developed by Palisano, which grades the child on five levels in which the Level I represents normality and Level V the largest severity of limitation. Of the 15 children assessed for movement and the relationship of the level by motricity GMFCS E & R, 05 children had level V, 04 children level IV, 05 children level III and 01 child level II. As for brain imaging performed 46% TAC and 54% RM Skull. MRI of skull presented in this study as the image of choice because of the 8 children who were examined, 6 had abnormal. It was evident that the imaging study of choice for the child who has Chronic non-progressive encephalopathy of the childhood is the RM of Skull and may be adopted as the protocol for the diagnostic conclusion, avoiding exposing the child to a high load of RX as in TAC, and also avoiding unnecessary spending on public health.

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2016-12-01T15:49:46Z No. of bitstreams: 1 DIS_LUCAS_DIOVANI_LOPES_NARCISO_COMPLETO.pdf: 3232892 bytes, checksum: bde72a06ddadae90febae5d048b0471c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-01T15:49:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIS_LUCAS_DIOVANI_LOPES_NARCISO_COMPLETO.pdf: 3232892 bytes, checksum: bde72a06ddadae90febae5d048b0471c (MD5) Previous issue date: 2016-08-31 / The activation of microglia is an important response to inflammatory processes in the central nervous system (CNS). There has been an increase in the number of researches in positron emission tomography (PET) using the radiotracer [11C]-(R)-PK11195, a selective ligand for TSPO, present at low levels in the healthy CNS. Although the literature brings many quantitative methods to analyze [11C]-(R)-PK11195 PET brain images, there is no standardized method of analysis applicable in clinical practice. Limitations involve the need for arterial blood sampling for the input function acquisition, aiming absolute quantification of kinetic parameters, such as the binding potential. When the arterial input function is not acquired, the use of models based on a reference region has quantification errors, since there is no brain region free of [11C]-(R)-PK11195 specific binding. The aim of this study is to investigate methods of quantitative and semiquantitative analysis of [11C]-(R)-PK11195 PET brain images, identifying limitations and capabilities. This work is inserted into a clinical study of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) in treatment with fingolimod. There will be used [11C]-(R)-PK11195 PET brain images and structural T1-weighted magnetic resonance images. Methods of quantitative and semiquantitative analyzes will be compared, taking into consideration the specific aspects of MS. In the cross-sectional analysis, the use of SUVRWM in juxtacortical and periventricular regions presented the best results in differentiate between groups of patients with MS and the healthy control group. In the longitudinal analysis, the use of SUVRWM and SUVRCB may indicate the [11C]-(R)-PK11195 uptake behavior over time, and such measurements may be potential indicators of MS evolution when applied in the juxtacortical and periventricular regions. In conclusion, among the methods analyzed, SUVRWM method shows promising and satisfactory results, especially when applied to juxtacortical and periventricular regions. / A ativa??o da micr?glia ? uma resposta importante a processos inflamat?rios no sistema nervoso central (SNC). Estudos v?m utilizando a aquisi??o de imagens de tomografia por emiss?o de p?sitrons (PET) com o radiotra?ador [11C]-(R)-PK11195, ligante seletivo para TSPO, presente em n?veis baixos no SNC saud?vel. Embora a literatura traga diversos m?todos quantitativos de an?lise das imagens de PET cerebrais adquiridas com [11C]-(R)-PK11195, n?o existe m?todo padronizado de an?lise aplic?vel na pr?tica cl?nica. Limita??es envolvem a necessidade de amostragem de sangue arterial para aquisi??o da fun??o de entrada para quantifica??o verdadeira de par?metros cin?ticos, tais como o potencial de liga??o. Quando a fun??o de entrada arterial n?o ? adquirida, a utiliza??o de modelos baseados em regi?o de refer?ncia apresenta erros de quantifica??o, pois n?o existe uma regi?o no c?rebro que seja livre de liga??o espec?fica de [11C]-(R)-PK11195. O objetivo desse trabalho ? investigar m?todos de an?lise quantitativa e semiquantitativa de imagens de PET cerebrais adquiridas com [11C]-(R)-PK11195, identificando suas limita??es e potencialidades. Esse trabalho est? inserido dentro de um estudo cl?nico com pacientes com esclerose m?ltipla (EM) do tipo remitente-recorrente em tratamento com fingolimode. Ser?o utilizadas imagens cerebrais de PET adquiridas com [11C]-(R)-PK11195 e imagens estruturais de resson?ncia magn?tica ponderadas em T1. M?todos de an?lise quantitativa e semiquantitativa ser?o comparadas, levando em considera??o aspectos espec?ficos da EM. Na an?lise transversal, o uso do SUVRWM na regi?o justacortical e periventricular apresenta os melhores resultados de diferencia??o entre grupos de pacientes com EM e o grupo controle. Na an?lise longitudinal, o uso do SUVRWM e do SUVRCB podem indicar o comportamento da capta??o de [11C]-(R)-PK11195 ao longo do tempo, sendo tais medidas potenciais indicadores de evolu??o da EM quando aplicados nas regi?es justacortical e periventricular. Conclui-se que, dentre os m?todos analisados, o m?todo SUVRWM apresenta resultados promissores e satisfat?rios, em especial quando aplicado ?s regi?es justacortical e periventricular.

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

Made available in DSpace on 2015-06-20T02:07:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000470809-Texto+Completo-0.pdf: 6861498 bytes, checksum: 8ff1a79ef3ddb913c671a8d1f821428d (MD5) Previous issue date: 2015 / With the use of resting state functional magnetic resonance imaging (rs-FMRI) we can analyze the functional connectivity between different brain areas. However, recent studies show that this connectivity undergoes fluctuations over time (also known as dynamic Resting State). In this study, the analysis of Graph Theoretical (GT) metrics will be used to assess the variability of the correlation between these areas, through a windowing technique. For this study, we used images of 15 patients with ADHD that underwent a clinical treatment with the medication (Ritalin®). Images were taken before treatment (Visit 1 - PRE) and after 6 months of treatment (Visit 2 - POST). We determined the GT metrics for windows between 75 and 150s generated from the correlation between the various groups after applying a mask that divided the brain into 190 regions. The results showed statistically significant differences between visits for the metric of the characteristic path length. Were also generated graphs that show the fluctuations of each of the metrics. GT analysis identified an increase in the average value of the characteristic path length after drug treatment for most patients. However, some patients behaved differently and therefore results are not conclusive. Furthermore, it was observed that there is a dependence of GT metrics based on the size of the window. Conclusion show that based on the analysis of the dynamics of the brain network by the GT metrics show to be an auxiliary tool in the diagnosis of ADHD, but still requires further studies to test the viability of this tool as a diagnostic test in neuroimaging. / Através da Ressonância Magnética Funcional no estado de repouso (RMf-er) podemos analisar a conectividade funcional entre as diversas áreas do cérebro. Entretanto, estudos recentes mostram que a correlação desta conectividade sofre flutuações ao longo do tempo (Dynamic Resting State). No presente trabalho, foi feita uma análise por intermédio de métricas da Teoria dos Grafos da variabilidade da correlação entre as áreas cerebrais através de técnicas de janelamento. Para este estudo, foram utilizadas imagens de 15 pacientes com transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) e que passaram por um tratamento clínico com o uso do medicamento (Ritalina®). As imagens de ressonância foram adquiridas antes do pré-tratamento (Visita 1 - PRÉ) e após 6 meses de tratamento (Visita 2 – PÓS). Foram desenvolvidas métricas de Teoria dos Grafos (TG) para janelas entre 75 e 150s geradas a partir da correlação entre as diversas regiões, após aplicar uma máscara que dividiu o cérebro em 190 áreas. Os resultados encontrados apresentaram dados estatisticamente relevantes para a métrica do comprimento do caminho característico. Foram gerados também gráficos que apresentam as flutuações de cada uma das métricas. Na análise dos gráficos foi possível identificar um aumento do valor médio do comprimento do caminho característico após o tratamento com o fármaco para a maioria dos pacientes. Entretanto, alguns pacientes tiveram comportamento oposto, não sendo portanto conclusivo. Além disso, observou-se que existe uma dependência das métricas de TG para a janela adotada. Concluiu-se, baseado nos dados encontrados, que a análise da dinâmica da rede cerebral pela métrica dos grafos é uma ferramenta auxiliar para o entendimento do comportamento funcional do cérebro e dos distúrbios, mas que ainda requer mais estudos para que venha a ser adotada como apoio ao diagnóstico em neuroimagem.